CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về kháng sinh và kháng kháng sinh 1. Kháng sinh Khái niệm Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được chế tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác [11]. Ngày nay, kháng sinh không chỉ được tạo ra bởi các vi sinh vật mà còn được tạo ra bằng quá trình tổng hợp hoặc bán tổng hợp hóa học.
Do đó, kháng sinh ngày nay được định nghĩa là những chất có nguồn gốc vi sinh vật được tổng hợp hoặc bán tổng hợp hóa học. Với liều thấp chúng có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh [13]. Phân loại kháng sinh Kháng sinh có thể được phân loại dựa theo các đặc tính khác nhau của chúng, dưới đây là một số cách phân loại kháng sinh [13]: - Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh kháng sinh được chia làm hai loại: kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh kìm khuẩn. - Dựa vào cơ chế tác dụng của kháng sinh kháng sinh có các loại sau: kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn; kháng sinh ức chế hoặc thay đổi tổng hợp protein của vi khuẩn; kháng sinh ức chế tổng hợp acid nhân; kháng sinh ức chế chuyển hóa và kháng sinh làm thay đổi tính thấm của màng tế bào.
- Dựa vào cấu trúc hóa học kháng sinh được chia thành các nhóm: nhóm betalactam; nhóm aminoglycosid; nhóm macrolid; nhóm lincosamid; nhóm phenicol; nhóm tetracyclin; nhóm peptid. Bên cạnh đó, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cũng đưa ra công cụ hướng dẫn phân loại kháng sinh AWaRe với mục đích giúp người kê đơn đưa ra lựa chọn kháng sinh đầu tay, kháng sinh thay thế trong các bệnh nhiễm khuẩn thông thường phù hợp với các khuyến nghị trong danh mục thuốc thiết yếu. 3 nhóm kháng sinh được phân loại theo công cụ AWaRe gồm: - Nhóm Access (Nhóm tiếp cận): kháng sinh thuộc nhóm này có phổ hẹp, chi phí thấp hơn, có độ an toàn và khả năng kháng thuốc nói chung ở mức thấp. Chúng được khuyến nghị là lựa chọn đầu tay hoặc lựa chọn thay thế trong điều trị kinh nghiệm với các bệnh nhiễm trùng thông thường.
Mục tiêu trong năm 2023 của WHO là ít nhất 60% thuốc kháng sinh kê đơn cấp quốc gia phải thuộc nhóm Access. - Nhóm Watch (Nhóm theo dõi): kháng sinh thuộc nhóm này có phổ rộng hơn, chi phí điều trị cao hơn và chỉ được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay cho những bệnh 3 nhân có biểu hiện lâm sàng nặng hoặc đối với các bệnh nhiễm trùng mà vi khuẩn có nhiều khả năng kháng kháng sinh ở nhóm Access hơn, ví dụ như nhiễm trùng đường tiết niệu trên. - Nhóm Reserve (Nhóm dự trữ): kháng sinh ở nhóm này vẫn có mức độ hoạt động phù hợp để chống lại được một số vi khuẩn đa kháng thuốc được WHO liệt kê trong danh sách các vi khuẩn ưu tiên cần được phát triển kháng sinh mới, bao gồm các vi khuẩn kháng hầu hết hoặc tất cả các loại kháng sinh thiết yếu của nhóm Access và Watch. Kháng sinh nhóm Reserve này cần được giám sát, kiểm soát và cập nhật 2 năm một lần để xem xét sự sẵn có, tính hiệu quả an toàn và các mầm bệnh mới hoặc dịch tễ học đang thay đổi.
Danh sách thuốc kháng sinh dự trữ trong danh mục thuốc thiết yếu của các nước cần được liên kết chặt chẽ với danh sách thuốc kháng sinh quan trọng của WHO và có sự phân tích của WHO về dữ liệu kháng khuẩn trên lâm sàng [75]. Cơ chế tác dụng của kháng sinh Sau khi vào tế bào, kháng sinh kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn hoặc tiêu diệt vi khuẩn theo các cách sau: - Ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Vách tế bào vi khuẩn chủ yếu được cấu tạo từ peptidoglycan, là thành phần đảm bảo tính vững chắc của thế bào, chúng cần cho sự tồn tại, phát triển của vi khuẩn. Các kháng sinh diệt khuẩn ức chết quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, vi khuẩn không có vách che trở sẽ bị tiêu diệt. - Tác động lên quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn: Phân tử thuốc gắn vào các tiểu đơn vị 30S hoặc 50S làm gián đoạn hoặc sai lệch quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn nên có tác dụng kìm khuẩn, tiêu diệt vi khuẩn.
- Ức chế tổng hợp acid nucleic: Phân tử thuốc gắn với enzym của vi khuẩn làm mất hoạt tính enzym, do đó không có khả năng thực hiện sao chép mã di truyền nên vi khuẩn bị tiêu diệt. - Thay đổi tính thấm màng: Các kháng sinh tác dụng lên màng tế bào vi khuẩn gây rối loạn quá trình trao đổi chất giữa tế bào vi khuẩn với môi trường bên ngoài làm vi khuẩn bị tiêu diệt [11], [13]. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế, kháng sinh được sử dụng theo các nguyên tắc dưới đây: - Kháng sinh chỉ được sử dụng khi có nhiễm khuẩn. - Lựa chọn kháng sinh dựa theo các yếu tố: vi khuẩn (độ nhạy cảm với kháng sinh, tần suất đề kháng); thuốc kháng sinh (đích tác dụng, dược động học/ dược lực học của thuốc; độc tính, tương tác thuốc, giá thành); người bệnh (các đối tượng đặc biệt, bệnh lý mắc kèm của người bệnh, tình trạng nhiễm khuẩn).
4 - Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng cách, đủ thời gian: dùng sớm; không dùng liều tăng liều từ từ, giảm liều từ từ, cách quãng; số lần dùng trong ngày phụ thuộc vào đặc tính dược động học/dược lực học của kháng sinh; liều dùng, thời gian của liệu trình điều trị phụ thuộc vào: tình trạng nhiễm khuẩn nặng hay nhẹ, tác nhân gây bệnh, vị trí nhiễm trùng, tình trạng miễn dịch của người bệnh. - Độ dài đợt điều trị của nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7 – 10 ngày. Trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở tổ chức kháng sinh khó thâm nhập (xương – khớp, màng tim,…) thì đợt điều trị kéo dài nhiều hơn. Một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như tiết niệu – sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí 1 liều duy nhất).
- Phối hợp kháng sinh hợp lý; dự phòng kháng sinh hợp lý [11], [13]. Nguyên tắc MINDME trong hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế là: Bảng 1. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh [11] M Microbiology guides wherever possible Theo chỉ dẫn vi khuẩn học bất kỳ khi nào có thể I Indication should be evidence-based Chỉ định phải căn cứ trên bằng chứng N Narrowest spectrum required Lựa chọn phổ hẹp nhất cần thiết D Dosage appropriate to the site and Liều lượng phù hợp với loại nhiễm type of infection khuẩn và vị trí nhiễm khuẩn M Minimum duration of therapy Thời gian điều trị tối thiểu cho hiệu quả E Ensure monotherapy in most situation Bảo đảm đơn trị liệu trong hầu hết các trường hợp Tác dụng không mong muốn – độc tính của kháng sinh Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn, do đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trước khi quyết định kê đơn. Mặc dù đa số trường hợp tác dụng không mong muốn của thuốc sẽ tự biến mất khi ngừng thuốc nhưng nhiều trường hợp hậu quả rất nghiêm trọng.
Dưới đây là một số tác dụng không mong muốn khi dùng kháng sinh: - Phản ứng dị ứng: Sốc phản vệ, hội chứng Steven – Johnson và Lyell, nổi ban mề đay, viêm mạch hoại tử, viêm đa khớp, giảm bạch cầu… - Bội nhiễm: Là hiện tượng nhiễm khuẩn trong hoặc sau khi dùng kháng sinh, đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng hoặc khi phối hợp nhiều loại kháng sinh mà các kháng sinh này thải nhiều qua phân. Các kháng sinh này tiêu diệt hệ vi sinh vật có ích tạo điều kiện thuận lợi cho các chủng vi khuẩn gây bệnh phát triển. 5 - Các tác dụng không mong muốn khác: rối loạn tiêu hóa (erythromycin), độc tính với thận – thính giác (aminoglycosid, cephalosporin), độc với hệ tạo máu (cloramphenicol), ảnh hưởng tới phát triển răng – xương (tetracyclin), viêm loét thực quản, viêm gan hoại tử, da tăng nhạy cảm với ánh sáng,… [11] 1. Kháng kháng sinh Khái niệm Vi khuẩn được coi là kháng một kháng sinh nào đó nếu sự phát triển của nó không ngừng lại khi kháng sinh đó đã được dùng ở nồng độ tối đa mà bệnh nhân còn dung nạp thuốc [13].
Phân loại kháng kháng sinh Kháng thuốc kháng sinh có thể chia làm hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được do biến cố di truyền. Đề kháng tự nhiên là đề kháng do một số loại vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nhất định. Ví dụ: Pseudomonas aeruginosa không chịu tác dụng của penicilin G, Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin, hoặc vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của các kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách. Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành có khả năng đề kháng kháng sinh [11].
Cơ chế đề kháng kháng sinh Để không phải chịu tác động của kháng sinh, gen đề kháng của vi khuẩn đã tạo ra một số các cơ chế sau để tránh sự tác động của kháng sinh: - Làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và bào tương nên kháng sinh không thấm được vào tế bào vi khuẩn. - Thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắn được vào đích để phát huy tác dụng. - Thay đổi con đường trao đổi chất do tạo ra isoenzym, không còn ái lực với kháng sinh. - Tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh hoặc phá hủy phân tử kháng sinh.
Một số vi khuẩn đề kháng kháng sinh thường do phối hợp nhiều cơ chế riêng rẽ nói trên. Để lựa chọn được hoặc phối hợp được kháng sinh thích hợp cho từng người bệnh, cần có hiểu biết về cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng của vi khuẩn gây bệnh [11]. 6 Nguyên nhân gây kháng thuốc kháng sinh Kháng kháng sinh được gây ra bởi nhiều yếu tố khác nhau, dưới đây là một số nguyên nhân chính gây ra kháng kháng sinh: - Việc thiếu sự kiểm soát và quản lý sử dụng kháng sinh trong cộng đồng là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh. Ở nhiều quốc gia, kháng sinh dễ dàng mua mà không cần đơn từ đó việc sử dụng kháng sinh không đúng cách, lạm dụng kháng sinh tăng cao.
