Chương 1 TỔNG QUAN 1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HIRSCHSPRUNG 1. Lịch sử điều trị bệnh Hirschsprung Bệnh Hirschsprung còn có tên gọi khác như bệnh vô hạch bẩm sinh, phình đại tràng bẩm sinh, phình đại tràng do vô hạch, vô hạch đường tiêu hóa bẩm sinh (dị dạng vô hạch bẩm sinh của đường tiêu hóa).23 Báo cáo đầu tiên về bệnh Hirschsprung vào năm 1691 bởi Fredericus Ruysche, một nhà giải phẫu học người Hà Lan. Ông đã mô tả mô tả một trẻ gái 5 tuổi đau bụng và táo bón, cuối cùng đã chết và đã được ghi nhận qua khám nghiệm tử thi có phình giãn đại tràng.24 Đến năm 1886, Harald Hirschsprung, một bác sĩ nhi khoa ở bệnh viện nhi Queen Louise tại Copenhagen (Đan Mạch) mô tả chi tiết hai ca bệnh và sau này bệnh được mang tên ông.24,25 Báo cáo năm 1949 của Orvar Swenson cho thấy đoạn sigma-trực tràng hẹp là vị trí tắc ruột ở các bệnh nhân (BN) Hirschsprung được chụp X-quang đại tràng có thụt Barit và phẫu thuật cắt đoạn sigma-trực tràng bảo tồn cơ thắt hậu môn là phương pháp điều trị triệt để.4 Phẫu thuật này ban đầu được thực hiện mà không có hậu môn nhân tạo (HMNT).
Tuy nhiên, do khó khăn khi thực hiện kỹ thuật ở các trẻ nhỏ và suy dinh dưỡng, các phẫu thuật viên (PTV) sau này đã lựa chọn làm HMNT thì đầu cho hầu hết các BN, cách làm này đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc trong nhiều thập kỷ. Duhamel,6 Soave,26 và những tác giả khác đã mô tả các kỹ thuật khác với Swenson nhưng áp dụng những nhận định mà ông nêu ra cho điều trị bệnh Hirschsprung.8,9,27 Mặc dù sự thành công tương đối của tất cả các kỹ thuật này, nguyên nhân chính xác và rất nhiều các vấn đề phức tạp của bệnh vẫn chưa được biết. Đóng góp quan trọng về nguyên nhân, sinh lý bệnh, di truyền học, dịch tễ học, và điều trị bệnh Hirschsprung đã được thực hiện trong hơn 50 năm qua. Nguyên nhân và sinh lý bệnh 1.
Nguyên nhân Bài báo năm 1948 của Whitehouse và Kernohan28 đã tóm tắt y văn và trình bày loạt ca bệnh của họ, trong đó khẳng định không có hạch thần kinh ở phần cuối của đại trực tràng là nguyên nhân tắc ruột trong bệnh Hirschsprung. Hệ thống thần kinh ruột là một mạng lưới phong phú các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm bao gồm hệ thống thần kinh nội tại của đường tiêu hóa, chịu 4 trách nhiệm kiểm soát nhiều chức năng phức tạp bao gồm tiêu hóa và hấp thu, vận chuyển thức ăn và chất thải, bài tiết nhiều chất tích hợp bao gồm cả nước, chất điện giải, chất nhầy, chất chống vi trùng và các phân tử tín hiệu, duy trì khả năng miễn dịch và chức năng hàng rào biểu mô, đồng thời duy trì hệ vi sinh vật khỏe mạnh. Hệ thống thần kinh ruột là phân khu lớn nhất của hệ thống thần kinh tự chủ và có khả năng hoạt động tự động mà không cần tín hiệu đầu vào từ não hoặc tủy sống.29 Hệ thống thần kinh ruột của con người có số lượng tế bào thần kinh tương đương với tủy sống (khoảng 200-600 triệu tế bào) và gấp bảy lần số lượng tế bào thần kinh đệm. Các tế bào này được phân bố khắp ruột trong các hạch nhỏ từ thực quản đến hậu môn, với phần lớn các tế bào thần kinh ruột và tế bào thần kinh đệm được sắp xếp thành hai mạng lưới liên kết với nhau, đó là đám rối cơ ruột (đám rối Auerbach, nằm giữa các lớp cơ dọc và cơ vòng) và đám rối dưới niêm mạc (đám rối Meissner, nằm giữa biểu mô và lớp cơ vòng).30 Trong phẫu thuật bệnh Hirschsprung, sinh thiết tức thì cần lấy được mảnh sinh thiết lớp cơ ngoài niêm mạc.
Bệnh Hirschsprung là bệnh thần kinh bẩm sinh, một bệnh của mào thần kinh. Bệnh xảy ra do sự thất bại trong quá trình tăng sinh, di cư, biệt hóa và/hoặc sống sót của tế bào có nguồn gốc từ mào thần kinh, dẫn đến tình trạng vô hạch ở đoạn xa của ruột với chiều dài khác nhau (Hình 1. Trong bào thai của người, nguyên bào thần kinh có nguồn gốc từ mào thần kinh, xuất hiện ban đầu ở thực quản ở tuần thứ năm, và sau đó di chuyển xuống ống hậu môn theo một hướng từ trên xuống dưới trong khoảng tuần thứ 5- 12 của thai kỳ. Các dạng khác nhau trong bệnh Hirschsprung do một loạt các bất thường có thể xảy ra trong sự phát triển của hệ thần kinh ruột vào các thời điểm khác nhau mà tại đó đang có sự di chuyển của các tế bào có nguồn gốc từ tế bào mào thần kinh.
Tùy theo sự dừng lại của tế bào mào thần kinh, chiều dài đoạn vô hạch sẽ khác nhau. Một số ít trẻ sơ sinh không có tế bào hạch ở toàn bộ đường tiêu hóa cũng đã được báo cáo.29 Bênh Hirschsprung có yếu tố di truyền phức tạp với mức độ rất khác nhau liên quan đến nguyên nhân của bệnh. Có sự khác biệt rõ rệt về giới tính, bệnh chủ yếu ở nam với tỉ lệ nam/nữ là 4/1, các anh chị em ruột mắc bệnh Hirschsprung sẽ tăng nguy cơ trẻ sinh ra mắc bệnh khoảng 3,6-7,8%.31 Tỉ lệ mắc 15-21% trong trong trường hợp vô hạch toàn bộ đại tràng và 50% trong vô hạch toàn bộ ruột non có yếu tố gia đình, nguy cơ mắc bệnh trong các anh chị em của phả hệ đầu tiên là 4%. Hệ thần kinh ruột và bệnh Hirschsprung.
a, Ruột bình thường. Nguồn: Heuckeroth RO – 2018.29 Nên đánh giá bệnh Hirschsprung đối với trẻ có các dị tật liên quan. Bệnh Hirschsprung không kèm dị tật chiếm 70%, nhưng khoảng 30% BN có liên quan đến nhiễm sắc thể (12%) và/hoặc dị tật bẩm sinh (18%).32 Các gen phổ biến nhất liên quan đến bệnh Hirschsprung bao gồm: RET, trisomy 21 (hội chứng Down), ZFHX1B (hội chứng Mowat-Wilson), EDNRB (hội chứng Waardenburg-Shah) và SOX10 (hội chứng Waardenburg loại 4C).29,32,33 Gen được quan tâm nhiều hơn cả là RET (7-35% các trường hợp), gen sẽ tham gia vào việc phát triển hạch của ruột bắt nguồn từ tế bào mào thần kinh phế vị (dây thần kinh số X).34 Hơn 20 đột biến đã được mô tả trong tiền gen gây ung thư RET, các đột biến của gen RET gặp 50% ở gia đình và 15-20% các trường hợp không có yếu tố gia đình.35 Các bất thường về nhiễm sắc thể có trong khoảng 12-20% các trường hợp mắc bệnh Hirschsprung, điển hình là ba nhiễm sắc thể số 21 trong hội chứng Down (4,5-16%). Sinh lý bệnh Nhu động ruột bình thường của đại tràng dưới sự điều khiển của hệ thống thần kinh ruột bao gồm các sợi kích thích tiết acetylcholin và các sợi ức chế tiết adrenalin.
Trong bệnh Hirschsprung, do không có hệ thống thần kinh ruột nên đoạn ruột không có hạch thần kinh (đoạn vô hạch) bị co thắt thường xuyên và không có nhu động.1 Tại vùng vô hạch, bên cạnh việc giảm các sợi tiết cholinergic còn có hiện tượng tăng sinh các sợi thần kinh tiết adrenergic. Do không có nhu động ở đoạn ruột vô hạch nên phân bị ứ đọng ở phía trên và lâu ngày làm cho đoạn ruột 6 phía trên bị giãn dần. Thành ruột phía trên tăng cường co bóp để cố gắng đẩy phân qua đoạn ruột bị co thắt phía dưới vì vậy lớp cơ thành ruột trở nên phì đại và lớp niêm mạc, dưới niêm mạc bị xâm nhập các tế bào viêm. Lớp cơ phì đại cũng chèn ép các đám rối hạch thần kinh gây thoái hóa các hạch này.
Do không có nhu động đẩy phân của đoạn ruột vô hạch và do ruột vô hạch co nhỏ, làm cho phân và khí đi qua khó khăn. Từ đó gây nôn ra dịch mật, chướng bụng, táo bón mãn tính, nhiễm độc, suy dinh dưỡng và chậm phát triển.36 Các biến chứng như viêm ruột, tắc ruột, vỡ đại tràng gây viêm phúc mạc có thể ảnh hưởng đến tính mạng BN.1 Khi một đứa trẻ được sinh ra mà không có tế bào thần kinh ở phần cuối của ruột thì đứa trẻ đó mắc bệnh Hirschsprung. Trực tràng luôn là vùng vô hạch trong bệnh Hirschsprung thể điển hình (vô hạch đoạn ngắn, chiếm 80%).37 Mặc dù vô hạch đoạn dài (vô hạch toàn bộ đại tràng, chiếm 3-10%) sẽ có hậu quả xấu hơn, nhưng một số trường hợp vô hạch đoạn ngắn cũng có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh và các biểu hiện bệnh đôi khi không tương xứng với mức độ vô hạch. Chẩn đoán bệnh Hirschsprung Tỉ lệ mắc bệnh Hirschsprung dao động từ 1/5.000 trẻ sơ sinh và khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau.11,32,39 Trẻ nam thường gặp hơn với tỉ lệ nam/nữ là 3/1 đến 4/1 chủ yếu với vô hạch đoạn ngắn.11,39 Xu hướng giới tính giảm dần trong vô hạch đoạn dài với tỉ lệ nam/nữ là 1/2 đến 2/1.38 Bệnh Hirschsprung có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi và với các biểu hiện lâm sàng khác nhau, phổ biến nhất là giai đoạn sơ sinh.
Các xét nghiệm chẩn đoán phổ biến bao gồm chụp X-quang đại tràng và đo áp lực hậu môn trực tràng, nhưng tiêu chuẩn vàng phải dựa trên đánh giá mô bệnh học của bệnh phẩm sinh thiết trực tràng. Đối với nhà giải phẫu bệnh (GPB) có kinh nghiệm, các bệnh phẩm nhuộm Hematoxylin và Eosin (H&E) thường đủ để chẩn đoán. Tuy nhiên, hóa mô acetylcholinesterase hoặc hóa mô miễn dịch calretinin là rất hữu ích trong một số trường hợp khó. Bệnh Hirschsprung hiếm khi được chẩn đoán ở tuổi trưởng thành,40 mặc dù tuổi cao nhất trong y văn là 74 tuổi.
Đặc điểm lâm sàng Mọi trẻ mắc bệnh Hirschsprung đều vô hạch ở trực tràng nhưng các triệu chứng xuất hiện sau khi sinh và các biểu hiện bệnh không giống nhau giữa các BN, tùy theo tuổi xuất hiện triệu chứng và chiều dài đoạn vô hạch. Trẻ sơ sinh thường có biểu hiện chậm đại tiện phân su (sau 24 giờ), không dung nạp thức ăn, chướng bụng, nôn ra dịch mật, và tắc ruột.1,29,42 Thủng manh tràng hoặc đại tràng lên có thể gặp trong 5% các trường hợp. Các trường hợp vô hạch đoạn dài (vô hạch toàn bộ 7 đại tràng) thường biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh với các triệu chứng tắc ruột.1 Trẻ bệnh Hirschsprung cũng có thể gặp khó khăn khi bú, thỉnh thoảng nôn ra dịch mật, táo bón nặng, chậm lớn và chướng bụng, hoặc có máu trong phân, sốt và tiêu chảy trong bệnh cảnh của viêm ruột.43 Biểu hiện thông thường của bệnh Hirschsprung trong thời kỳ sơ sinh là chậm phân su, chướng bụng và nôn trớ (Bảng 1. Biểu hiện lâm sàng của bệnh Hirschsprung trong 6 tháng đầu.
