CHƯƠNG 1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật 1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp Câu chuyện về thuốc gây mê đường hô hấp bắt đầu khi ether được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1540, sau đó là nitơ oxit (N2O – khí cười) được ghi nhận có khả năng gây mê [37, 40]. Mặc dù vậy, cả N2O và ether đều không được sử dụng trong gây mê phẫu thuật cho đến giữa thế kỷ 19, nhờ William Morton chứng minh tính chất gây mê của diethyl ether vào năm 1846 [32, 37].
Lần lượt các thuốc gây mê bao gồm ether, N2O, chloroform, ethylene, cyclopropane, trichloroethylene và divinyl ether được đưa vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một số thuốc này đã bị ngừng sử dụng do có mùi khó chịu, dễ cháy nổ, biên độ an toàn hẹp và gây ra nhiều tác dụng phụ [3, 40]. Vào những năm 1950, fluroxene – tác nhân flo hóa đầu tiên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Fluroxene có khả năng gây mê tốt trên động vật thí nghiệm nhưng đã bị thu hồi vào năm 1974 do nguy cơ gây cháy nổ của thuốc.
Theo sau đó, các thuốc gây mê gồm halothane, methoxyflurane, enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane lần lượt được tổng hợp, mở ra cuộc cách mạng của các thuốc gây mê halogen hóa [32, 37]. Hiện nay, vai trò của nitơ oxit trong gây mê cân bằng hiện đại vẫn gây tranh cãi [32]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane, sevoflurane, desflurane. Ngoài ra, xenon – một loại khí gây mê lý tưởng đã được nghiên cứu thử nghiệm vào năm 1951.
Tuy nhiên, do chi phí sản xuất lớn nên việc sử dụng thuốc còn hạn chế [3, 43]. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Thuốc gây mê đường hô hấp có hai loại: thể khí (N2O, xenon) và thể lỏng hóa hơi (halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane). Lợi ích rõ ràng của thuốc gây mê là làm cho bệnh nhân mất cảm giác hoặc nhận thức về cơn đau, giãn cơ mà vẫn 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com duy trì được các chức năng sống (tuần hoàn, hô hấp, chuyển hóa, bài tiết…).
Trước và trong quá trình phẫu thuật, bác sĩ gây mê sẽ kiểm soát liên tục chức năng hô hấp và đường thở của bệnh nhân. Điều này cho phép bác sĩ thực hiện phẫu thuật mà không gây đau đớn hoặc chấn thương tinh thần ở bệnh nhân. Nhiều ca phẫu thuật không thể thực hiện được nếu bệnh nhân không được gây mê như phẫu thuật tim, ghép tạng và thay khớp [68]. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp 1.
Cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý Mỗi thuốc gây mê đường hô hấp đều có đặc tính hóa học như cấu trúc hóa học, trọng lượng phân tử và một số tính chất vật lý đặc trưng riêng cho từng loại như điểm sôi, tỷ trọng chất lỏng, áp suất hơi.1 tổng hợp đặc tính hóa học và vật lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp như halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane và nitơ oxit. Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp [1, 32]. Tên thuốc Cấu trúc hóa Trọng Điểm sôi Tỷ trọng Áp suất hơi học lượng °C ( ở 760 chất (mmHg) phân mmHg) lỏng (g/ ở 24/ ở tử mL) 25°C 20°C (25°C/ 4°C) Halothane 197,5 49 – 51 1,86 288 243 Enflurane 184,5 56,5 1,52 218 175 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Isoflurane 184,5 48,5 1,50 295 238 Desflurane 168,04 22,8 1,50 798 669 Sevoflurane 200,05 58,6 1,53 197 157 Nitơ oxit N2O 44,02 -88,5 44,8 39,8 Thuốc gây mê dễ bay hơi (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane) có áp suất hơi thấp, điểm sôi cao, dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phòng (20°C). Thuốc gây mê dạng khí (N2O, xenon) có áp suất hơi cao, nhiệt độ sôi thấp và tồn tại ở dạng khí khi ở nhiệt độ phòng [68].
Áp suất riêng phần của isoflurane và sevoflurane ở nhiệt độ môi trường đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử dụng lâm sàng với bình xịt thông thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao (Bảng 1.1), đòi hỏi sử dụng máy hóa hơi riêng mà trong máy hóa hơi này, desflurane được làm nóng để đạt được áp suất hơi 1400 mmHg và áp suất hơi được điều chỉnh bởi hai điện trở biến thiên. N2O tồn tại ở thể khí ở áp suất và nhiệt độ môi trường, có thể phân phối qua đồng hồ lưu lượng [32]. Bên cạnh áp suất hơi và nhiệt độ sôi, độ hòa tan là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc gây mê đường hô hấp.
Desflurane có cấu trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon - ethyl gắn với flo thay cho clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay thế này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn isoflurane, gần bằng độ hòa tan của N2O [10]. Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê dạng hít quyết định hiệu quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com điều trị tại mô trong CNS.
Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất riêng phần của các tác nhân gây mê trong CNS, được biểu thị ở trạng thái cân bằng bởi nồng độ tại phế nang. Ngoài ra còn liên quan đến khả năng hấp thu thuốc từ phổi với độ hòa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc gây mê đường hô hấp [32, 66]. Đặc điểm dược động học Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và giải phóng thuốc gây mê đường hô hấp Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí trong phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối vào các vị trí cảm ứng trong CNS là những yếu tố quan trọng quyết định dược động học của các thuốc này.
Về bản chất, sự hấp thu và giải phóng thuốc gây mê dạng hít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần hoàn phổi. Hai yếu tố này được trình bày trong Bảng 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu [43]. Nồng độ thuốc trong Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu phế nang (1) Nồng độ hít vào của (1) Độ hòa tan (hệ số phân bố máu/ khí): Hệ số phân bố máu/ thuốc: Nồng độ khí () phản ánh độ hòa tan của thuốc mê dễ bay hơi thuốc gây mê trong trong máu.
là tỉ lệ nồng độ thuốc trong máu và khí khi phế nang (FA) thay áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái cân bằng. đổi phụ thuộc vào càng lớn, độ hòa tan của thuốc trong máu càng cao, dẫn nồng độ thuốc hít đến sự tăng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần vào (FI). FI càng lớn, hoàn phổi. Nồng độ thuốc trong máu tăng mà áp suất FA càng tăng nhanh riêng phần của thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, dẫn đến kéo dài thời gian gây mê và hồi phục sau gây mê.
6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com và khởi mê càng phụ thuộc vào nồng độ của các thành phần trong huyết nhanh. thanh như: albumin, globulin, triglyceride và cholesterol. (2) Thông khí phế nang: Các phân tử này liên kết với các phân tử thuốc gây mê, Tăng thông khí phế làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu. nang làm tăng áp (2) Lưu lượng máu qua phổi (cung lượng tim): Nếu không suất riêng phần của có shunt, lưu lượng máu qua phổi bằng cung lượng tim.
thuốc trong phế Cung lượng tim cao dẫn đến khả năng hấp thu thuốc gây nang, dẫn đến gia mê từ phế nang vào máu lớn hơn và phân phối nhanh hơn tăng FA, tỉ lệ FA/ FI đến các mô bao gồm cả hệ TKTW. tăng nhanh (~ 1) và (3) Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong tốc độ khởi mê phế nang và tĩnh mạch: Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô nhanh. gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc trong (3) Dung tích cặn chức phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng lớn, thời năng (FRC): Một gian khởi mê càng chậm.
phần FRC làm loãng (4) Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây nồng độ thuốc hít mê đường hô hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế nang vào, áp suất riêng vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần của phần của thuốc thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/ FI tăng làm tốc độ khởi giảm, dẫn đến tốc độ mê tăng. khởi mê chậm. Phân bố Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: Lưu lượng máu ở mô, khả năng hòa tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong máu động mạch và mô.
Ở mô não, sự chênh lệch áp suất này cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mô mỡ có mức độ tưới máu thấp nên cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất. Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng chậm các phân tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm ở những bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hòa tan của thuốc gây mê trong mô khác với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc.
Tất cả các thuốc gây mê đường hô hấp hòa tan tốt trong mô mỡ và ít hòa tan trong các mô khác [32]. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Desflurane hòa tan trong máu và mô kém hơn so với halothane, isoflurane, sevoflurane (hệ số phân bố mô/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ desflurane trong máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi đào thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và máu diễn ra nhanh hơn giúp kiểm soát nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong quá trình duy trì gây mê [10].
Chuyển hóa Thuốc gây mê đường hô hấp được loại bỏ chủ yếu bằng thông khí, chỉ chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này không đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan tới độc tính thuốc gây ra.