Chương 1 (Phân tích sống sót): Trong chương này, tác giả sẽ đưa ra những vấn đề trong phân tích sống sót, cách ước lượng cho mô hình tham số, phi tham số của phân tích sống sót. Chương 2 (Mô hình Cox): Đối với chương này, tác giả trình bày mô hình Cox, tìm hệ số của mô hình bằng phương pháp hợp lý từng phần và kiểm định lại mô hình. Chương 3 (Thực nghiệm phân tích dữ liệu sinh viên trường Đại học Thủy Lợi Hà Nội bằng phương pháp phân tích sống sót): Chương này, tác giả ứng dụng các mô hình tham số, phi tham số của phân tích sống sót dựa trên phần mềm thống kê R vào số liệu sinh viên Đại học Thủy Lợi để đưa ra kết quả của bản luận văn. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com NộI DUNG CHƢƠNG 1.
PHÂN TÍCH SốNG SÓT 1.1 Giới thiệu chung Trong nghiên cứu khoa học, và đặc biệt là y học và kĩ thuật, các nhà nghiên cứu muốn tìm hiểu ảnh hưởng đến các biến phụ thuộc mang tính thời gian. Ởđây việc theo dõi hay mô tả các biến thứ bậc như sống hay chết, hay đánh giá ảnh hưởng của một thuật điều trị hay một yếu tố nguy cơ tuy quan trọng và có ý nghĩa lâm sàn nhất định nhưng cái quan trọng hơn là thời gian dẫn đến việc sự kiện xảy ra. Và thời gian này giữa các bệnh nhân là khác nhau. Mô hình chính để thể hiện mối liên hệ giữa thời gian dẫn đến sự kiện xảy ra và các yếu tố nguy cơ là mô hình có tên là “survival analysis” dịch là phân tích sống sót (PTSS) hay phân tích sự kiện hay phân tích biến cố.
Ví dụ khi so sánh hai phương pháp điều trị của các bệnh có tần số tử vong cao như bệnh AIDS, các bệnh ung thư. Nếu mô hình phân tích như phân tích hồi qui logistic, chỉ để ý đến biến kết cục (sống/chết hoặc khỏi bệnh/không khỏi bệnh) mà không quan tâm đến yếu tố thời gian thì đôi khi không tìm thấy sự khác biệt giữa hai phương pháp điều trị vì tỉ lệ tử vong gần như nhau, nhưng thời gian dẫn đến tử vong ở hai nhóm có thể khác nhau. Một ví dụ khác, khi so sánh hai loại kháng sinh điều trị bệnh thương hàn, tỉ lệ khỏi bệnh của hai loại kháng sinh có thể như nhau nhưng thời gian cắt sốt của hai nhóm có thể khác nhau, vì vậy chúng ta phải sử dụng mô hình PTSS thì mới thấy sự khác biệt này. Như vậy mô hình nghiên cứu mô tả kết cục là biến nhị phân (sống/chết-hết sốt/còn sốt) tuy quan trọng nhưng không chính xác.
Một ưu điểm của PTSS là xử lý được các trường hợp đối tượng nghiên cứu bỏ cuộc giữa chừng (như mất dấu theo dõi, ngưng điều trị do tác dụng phụ của thuốc hoặc tử vong do bệnh lý khác. Trong mô hình phân tích này các đối tượng còn sống kể cả đối tượng bỏ cuộc được gọi là censored hoặc sự kiện chưa xảy ra. Các đối tượng tử vong hoặc hết sốt (ví dụ trong nghiên cứu bệnh thương hàn) được gọi 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com là events hoặc sự kiện đã kết thúc. Và sự phân bố thời gian sống sót được gọi là thời gian thất bại hay thời gian sự kiện.
Phép ước tính thường được dùng để PTSS được gọi là ước lượng Kaplan- Meier (1958). Phép ước tính này giúp ta tính được xác suất sống sót tích lũy tại các mốc thời gian khác nhau. Nếu muốn so sánh sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị, dùng kiểm định Log-rank, bằng cách so sánh hai hàm xác suất tích lũy của hai nhóm. Và người ta sử dụng kiểm định Log-rank trong phân tích đơn biến, còn phân tích đa biến thì ta tiến hành bởi mô hình Cox (1972) để hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu hoặc các hiệp biến.
Tóm lại, phân tích sống sót (Survival analysis) dựa vào sự khác biệt thời gian sống sót giữa hai nhóm hoặc thời gian dẫn đến sự kiện xảy ra (chết, ung thư tái phát, hết sốt. Phân tích này xử lý được khi đối tượng bỏ cuộc hoặc mất dấu theo dõi. Dùng kiểm định Log rank trong phân tích đơn biến và mô hình Cox trong phân tích đa biến (hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu hoặc các hiệp biến).2 Kiểm duyệt và các loại kiểm duyệt Để hiểu về phân tích sống sót, trước hết ta cần hiểu về “kiểm duyệt”. Kiểm duyệt xảy ra khi có một quan sát không đầy đủ do một số nguyên nhân ngẫu nhiên.
Nguyên nhân của việc dẫn đến kiểm duyệt phải độc lập với sự kiện quan tâm. Có ba tình huống kiểm duyệt: là kiểm duyệt phải, kiểm duyệt trái và kiểm duyệt trong khoảng. Trong đó kiểm duyệt phải là loại phổ biến nhất. Kiểm duyệt phải xuất hiện khi chúng ta không hề biết khi nào đối tượng sẽ chết mà chỉ biết họ còn sống tại thời điểm chúng ta kết thúc nghiên cứu và thời gian sống của họ được kéo dài hơn thời gian trong nghiên cứu.
Thời gian như vậy được gọi là thời gian kiểm duyệt. Thời gian kiểm duyệt chỉ ra cho ta thấy rằng thời gian quan sát đã được cất trước khi sự kiện quan tâm xảy ra. Diều này có thể bị ảnh hưởng bởi các đối tượng nghiên cứu là không hợp tác, từ chối để được ở lại hoc tập, chết vì nguyên nhân khác độc lập với nguyên nhân quan tâm, hoặc mất liên lạc với họ ở giữa đường khi đang quan sát. Hầu hết các phần trong luận văn áp dụng kiểm duyệt phải.
4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Kiểm duyệt trái ít xuất hiện hơn. Điều này xảy ra khi các sự kiện quan tâm đã xảy ra vào thời điểm quan sát, nhưng người ta chưa biết chính xác khi nào. Ví dụ về kiểm duyệt trái bao gồm: - Nhiễm một căn bệnh lây truyền qua đường tình dục như HIV / AIDS; - Khởi đầu của một căn bệnh trước khi có triệu chứng như ung thư, và - Thời gian mà thanh thiếu niên bắt đầu uống rượu, sau đó lãng quên. Kiểm duyệt trong khoảng là loại kiểm duyệt xuất hiện khi thời gian chính xác sự kiện xảy ra là không biết chính xác, nhưng một khoảng thời gian ranh giới xảy ra sự kiện thì được biết đến.
Nếu khoảng thời gian rất ngắn, người ta thường bỏ qua hình thức kiểm duyệt. Ví dụ về khoảng thời gian kiểm duyệt là nhiễm một căn bệnh lây truyền qua đường tình dục như HIV / AIDS với kiểm tra thường xuyên (ví dụ như hàng năm). Phần này được trích dẫn trong [1], [7].3 Hàm sống sót và hàm nguy cơ Hầu hết trong phân tích thống kê, ta thường quan tâm tới hàm mật độ xác suất và hàm phân phối tích lũy của biến ngẫu nhiên. Mặc dù chúng là quan trọng, nhưng trong phân tích sự tồn tại ngoài hai hàm đó ra có hai hàm được nhấn mạnh hơn đó là hàm sống sót và hàm nguy cơ.1 Hàm sống sót Định nghĩa Nếu 𝑇 là thời điểm thất bại, thì hàm sống sót 𝑆(𝑡) = 𝑝(𝑇 > 𝑡) là xác suất mà đối tượng còn sống sót đến thời điểm 𝑡.
Nó được định nghĩa trên miền 𝑡 ∈ [0, ∞), và 𝑆(𝑡) ∈ [0,1]. Tính chất 𝑆 0 = 1 lim𝑡→∞ 𝑆 𝑡 = 0 𝑆(𝑡𝑎 ) ≥ 𝑆(𝑡𝑏 ) ⇔ 𝑡𝑎 ≤ 𝑡𝑏 ∞ 𝑆 𝑡 = 1 − 𝐹 𝑡 = 𝑡 𝑓(𝜏)𝑑𝜏 Trong đó 𝑓(𝑡) là hàm mật độ xác suất, 𝐹(𝑡) là hàm phân phối tích lũy. 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Ước lượng hàm sống sót Chúng ta có thể ước lượng hàm sống sót qua dữ liệu quan sát. Và có hai phương pháp chính có thể thực hiện điều đó.
Tham số Nếu bạn có một mô hình tham số xác định đầy đủ cho 𝑇 với các tham số 𝜃, thì ước lượng 𝑆 (𝑡) theo ước lượng 𝜃. Tham số có thể được ước lượng bằng phương pháp tiêu chuẩn, chẳng hạn như ước lượng hợp lý cực đại. Phi tham số Nếu ta không thể giải thích cho một mô hình tham số thì ta có thể sử dụng phương pháp phi tham số, chẳng hạn như sử dụng ước lượng Kaplan-Meier để ước lượng cho 𝑆(𝑡). Ví dụ: Nếu 𝑇~𝑊𝑒 𝑘, 𝜆 (phân phối Weibull) với 𝑓 𝑡 = 𝜆𝑘𝑡 𝑘−1 exp −𝜆𝑡 𝑘 khi đó ∞ 𝑆 𝑡 = 𝜆𝑘𝜏 𝑘−1 exp(−𝜆𝜏 𝑘 )𝑑𝜏 𝑡 Đặt 𝑢 = 𝜆𝜏 𝑘 → 𝑑𝑢/𝑑𝜏 = 𝜆𝑘𝜏 𝑘−1 thì ∞ ∞ −𝜆𝑡 𝑘 𝑆 𝑡 = 𝑒 −𝑢 𝑑𝑢 = −𝑒 −𝑢 = 𝑒 𝜆𝑡 𝑘 𝜆𝑡𝑘 1.2 Hàm nguy cơ Định nghĩa Hàm nguy cơ (𝑡) là xác suất mà đối tượng xảy ra sự kiện ngay tại thời điểm 𝑡 𝑡 𝑆 𝑡 = exp −(𝜏)𝑑𝜏 0 Thật vậy p 𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡 /𝑇 ≥ 𝑡 𝑡 = lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 1 p 𝑇 ∈ [𝑡, 𝑡 + ∆𝑡 /𝑇 ≥ 𝑡 = lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑝(𝑇 ≥ 𝑡) 1 p 𝑇 ∈ [𝑡, 𝑡 + ∆𝑡 /𝑇 ≥ 𝑡 = lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑝(𝑇 ≥ 𝑡) 1 p 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡 − 𝑝(𝑇 < 𝑡) = lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑝(𝑇 ≥ 𝑡) 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1 (1 − S 𝑡 + ∆𝑡 ) − (1 − 𝑆 𝑡 ) = − lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑆(𝑡) 1 S 𝑡 + ∆𝑡 − S(t) = − lim ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑆(𝑡) 𝑑𝑆(𝑡)/𝑑𝑡 =− 𝑆(𝑡) Do đó 𝑑𝑆 𝑡 𝑑𝑡 1 𝑑𝑆 𝑡 𝑡 =− ⇒ − 𝑡 = 𝑆 𝑡 𝑆 𝑡 𝑑𝑡 1 1 ⇒ − 𝑡 𝑑𝑡 = 𝑑𝑆(𝑡) ⇒ − 𝜏 𝑑𝜏 = 𝑑𝑆(𝜏) 𝑆 𝑡 𝑆 𝜏 𝑡 𝑡 1 − 𝜏 𝑑𝜏 = 𝑑𝑆 𝜏 = log 𝑆 𝑡 − log 𝑆 0 = log 𝑆(𝑡) 0 0 𝑆 𝜏 𝑡 ⇒ 𝑆 𝑡 = exp −(𝜏)𝑑𝜏 0 Vậy ta có: 𝑡 𝑆 𝑡 = exp −(𝜏)𝑑𝜏 0 Lưu ý rằng nếu 𝑡 = = 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡, ∀ 𝑡 ≥ 0 thì 𝑆 𝑡 = exp{−𝑡}.
Nếu 𝑋 ~ exp(𝜆)thì 𝑝 𝑋 ≤ 𝑥 = 1 − exp −𝜆𝑥 → 𝑆 𝑡 = exp −𝜆𝑡 → 𝑡 = 𝜆. Tính chất (𝑡) ≥ 0∀𝑡 ≥ 0 ∞ 0 𝑡 𝑑𝑡 = ∞ ∞ Trong tính chất hai, 0 𝑡 𝑑𝑡 = 𝐻 < ∞ → 𝑆 ∞ = 𝑒 −𝐻 > 0, do (𝑡) không là xác suất nên (𝑡) > 1 Hình ảnh của hàm nguy cơ (𝑡)là hằng số 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.