ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển nhanh chóng của các tiến bộ khoa học công nghệ, ngành công nghiệp dược phẩm đã và đang không ngừng cho ra đời rất nhiều thuốc mới nhằm nâng cao chất lượng khám chữa bệnh. Theo nghiên cứu của J. Morgan trong hai thập kỷ vừa qua, trung bình Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt 20 loại thuốc mới mỗi năm [54]. Bên cạnh những hiệu quả điều trị của thuốc mới, phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một vấn đề cần thời gian dài để phân tích, đánh giá.
Khoảng 5% tổng số ca nhập viện là hậu quả của ADR và khoảng 10% - 20% bệnh nhân nội trú được ghi nhận gặp ít nhất một ADR trong thời gian nằm viện. Mặc dù đa số ADR ở mức độ nhẹ, không cần can thiệp y khoa, nhưng có một tỷ lệ nhất định (0,1% - 0,3% bệnh nhân nhập viện) xảy ra ở mức độ nghiêm trọng thậm chí có thể gây tử vong cho người bệnh [14]. Trong lĩnh vực Cảnh giác Dược, có nhiều phương pháp khác nhau để thu thập thông tin về an toàn thuốc, hướng tới quản lý và phòng tránh các ADR, trong đó, báo cáo ADR là cách tiếp cận cơ bản nhất, góp phần phát hiện, phân tích và đánh giá kịp thời các tín hiệu an toàn thuốc, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý [53], [56]. Trong các thử nghiệm lâm sàng thuốc trước khi đưa ra thị trường, số lượng bệnh nhân được tuyển chọn thường rất nhỏ so với lượng bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc sau khi thuốc được phép lưu hành.
Mặt khác các thử nghiệm lâm sàng với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ thường không đánh giá trên các đối tượng bệnh nhân đặc biệt như người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan, suy thận [21]. Điều đó cho thấy những thông tin về độ an toàn của một thuốc thu được từ các thử nghiệm lâm sàng là rất hạn chế, đặc biệt là thông tin về các phản ứng hiếm gặp. Do vậy, thông tin giám sát an toàn sau khi thuốc được cấp phép lưu hành về các phản ứng có hại của thuốc sẽ vô cùng hữu ích để tiếp tục đánh giá một cách toàn diện hơn về các nguy cơ tiềm ẩn, từ đó cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Trong hệ thống Cảnh giác Dược, các đối tác chính tham gia báo cáo ADR gồm có các cơ sở khám, chữa bệnh, doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm và người bệnh [57].
Tại Việt Nam, do chưa có cơ sở pháp lý để người bệnh báo cáo các ADR, đối tượng báo cáo chính vẫn là nhân viên y tế tại các cơ sở khám, chữa bệnh và các doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm. Mặc dù vậy, số lượng báo cáo ADR giữa cơ sở khám chữa bệnh và doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm vẫn có sự chênh lệch đáng kể. Thống kê của Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của 1 thuốc tháng 1/2020, cho thấy số lượng báo cáo ADR gửi từ các đơn vị kinh doanh thuốc thấp hơn rất nhiều so với từ cơ sở khám, chữa bệnh. Trong giai đoạn 2012 – 2015, số lượng báo cáo từ các DNKDDP là 1777 báo cáo, chỉ chiếm 6,57% trong đó tổng số lượng báo cáo được gửi đến Trung tâm [4].
Kể từ khi Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia) được thành lập vào năm 2009, một số nghiên cứu về hoạt động báo cáo ADR của cơ sở khám, chữa bệnh đã được thực hiện [6, 7]. Trong khi đó, các nghiên cứu phân tích hoạt động báo cáo ADR của các doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm (DNKDDP) còn rất hạn chế. Ngày 01/6/2015, Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác dược được Bộ Y tế được ban hành kèm Quyết định số 2111/QĐ-BYT là dấu mốc quan trọng đối với thực hành Cảnh giác Dược tại Việt Nam. Đặc biệt, trong hướng dẫn này, vị trí, vai trò và chức năng của doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong hệ thống đã được mô tả rõ ràng [9].
Trong bối cảnh đó, đề tài “Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của báo cáo ADR từ doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 - 2019” được thực hiện với mục tiêu: Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. Mục tiêu 2: Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. Khái quát về Cảnh giác Dược: 1. Một số thuật ngữ về Cảnh giác Dược: 1.
Cảnh giác Dược: Theo định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance) là: “Môn khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc” [30, 37]. Nhìn chung, hoạt động Cảnh giác Dược tập trung vào các mục tiêu chính sau đây [45]: ➢ Cải thiện sự an toàn của bệnh nhân và tăng cường sự chăm sóc trong việc sử dụng thuốc, bao gồm các can thiệp y tế. ➢ Cải thiện sức khỏe cộng đồng và an toàn liên quan đến việc sử dụng thuốc. ➢ Hỗ trợ các chương trình y tế công cộng thông qua cung cấp thông tin đáng tin cậy để đánh giá hiệu quả hồ sơ lợi ích rủi ro của thuốc.
➢ Góp phần đánh giá lợi ích, công dụng, tác dụng không mong muốn, hiệu quả và nguy cơ của thuốc. ➢ Khuyến khích sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả (bao gồm cả chi phí hiệu quả). ➢ Thúc đẩy giáo dục, hiểu biết và đào tạo lâm sàng về Cảnh giác Dược. Biến cố bất lợi (AE) và phản ứng có hại của thuốc (ADR): Biến cố bất lợi là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến người tham gia thử thuốc trên lâm sàng, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng [3].
Theo Luật Dược (2016), phản ứng có hại của thuốc (ADR) là những phản ứng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở liều dùng bình thường. Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), “ADR là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc chữa bệnh, hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”. Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều 3 cao, có chủ định hoặc vô tình [16]. Phân loại: Có thể phân loại ADR theo nhiều cách nhưng 2 cách sau đây hay được sử dụng nhất: ➢ Theo tần suất gặp: Theo cách phân loại này, một phản ứng có hại có thể xếp vào một trong các mục sau: Rất thường gặp: ADR >1/10; Thường gặp: ADR > 1/100; Ít gặp: 1/1 000 < ADR < 1/100; Hiếm gặp: ADR < 1/1 000; Rất hiếm gặp: ADR < 1/10 000.
➢ Theo typ: Có 2 typ chính là A và B Typ A: Typ A có đặc tính phụ thuộc liều dùng, thường gặp đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp và các biểu hiện của ADR có liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc nhưng cường độ vượt quá mức cần thiết. Typ B: Typ B có đặc tính không phụ thuộc liều, không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc mà liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, có tính chất đặc ứng và thường không tiên đoán được. Tầm quan trọng của hoạt động theo dõi và giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR): ADR đã và đang được nhìn nhận là một vấn đề nghiêm trọng, gây ảnh hưởng tới chất lượng chăm sóc sức khỏe của người bệnh. Ước tính cho thấy ADR là nguyên nhân gây tử vong thứ tư ở Hoa Kỳ và Canada sau các bệnh lý tim mạch, ung thư và đột quỵ.
Phân tích tổng hợp gần đây ước tính rằng hơn 180.000 người Mỹ có khả năng tử vong do ADR và hơn một triệu người có khả năng tổn thương liên quan đến ADR [35], tác động đến khoảng 2,4-30% người bệnh trong thời gian điều trị nội trú [48]. Trung bình, ADR gây kéo dài thời gian nằm viện thêm 1,74 ngày và làm tăng chi phí điều trị thêm khoảng 2013 US$ [13]. Mặc dù gây ra các gánh nặng nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế cho người bệnh cũng như hệ thống y tế, thống kê cho thấy có tới 70% các ADR có thể phòng tránh được [15]. Trong thực hành, để phát hiện các ADR mới và hiếm gặp, báo cáo ADR là cách tiếp cận cơ bản nhất.
Hệ thống báo cáo ADR được xem là nền tảng của thực hành Cảnh giác dược của mỗi quốc gia. Trung tâm Uppsala Monitoring Centre được thành lập và đặt tại Uppsala, Thụy Điển vào năm 1978 với tư cách là Trung tâm Hợp tác của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về Giám sát Thuốc toàn cầu. UMC có nhiệm vụ triển khai các khía cạnh kỹ thuật và khoa học của mạng lưới Cảnh giác Dược trên toàn thế giới của WHO. 4 Việc báo cáo đầy đủ tất cả các ADR xuất hiện trong quá trình điều trị là rất quan trọng.
Tuy nhiên, trong các trường hợp sau, báo cáo ADR được xem là tối cần thiết: ➢ ADR không định trước (unexpected): Bất kỳ một ADR nào, kể cả có thể dự đoán được bằng kinh nghiệm y khoa hoặc đã được quan sát trước đó trong một thuốc thuộc cùng nhóm tác dụng dược lý hoặc có cấu trúc hóa học tương tự, nhưng chưa được chỉ ra trên tờ tóm tắt thông tin sản phẩm, đều được phân loại là không định trước [36]. ➢ ADR nghiêm trọng (serious adverse drug reaction): Theo Hội nghị đồng thuận quốc tế chuẩn hoá các yêu cầu đánh giá thuốc trên người ICH, một ADR sẽ được phân loại là nghiêm trọng nếu thỏa mãn ít nhất một trong những trường hợp sau đây [36]: • Gây tử vong. • Đe dọa tính mạng. • Đòi hỏi người bệnh phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện.
• Gây tàn phế hoặc mất khả năng vĩnh viễn, hoặc những trường hợp tạm thời nhưng ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống người bệnh. • Gây dị tật hoặc khuyết tật bẩm sinh.