Giới thiệu dự án

Tiêm chủng là can thiệp y tế công cộng hiệu quả hàng đầu giúp nhân loại phòng ngừa hơn 30 bệnh truyền nhiễm nguy hiểm, cứu sống từ 3,5 đến 5 triệu người mỗi năm trên toàn cầu theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Khác với dược phẩm điều trị thông thường, vắc xin được sử dụng trên quy mô quần thể lớn với đối tượng chính là người khỏe mạnh, đặc biệt là trẻ sơ sinh và phụ nữ mang thai. Do đó, các tiêu chuẩn về an toàn sinh học và yêu cầu giám sát biến cố bất lợi sau tiêm chủng (Adverse Events Following Immunization - AEFI) luôn đòi hỏi độ nhạy và tính chuẩn xác tuyệt đối.

Sự bùng phát của đại dịch COVID-19 cùng việc triển khai cấp phép sử dụng khẩn cấp các công nghệ vắc xin mới (mRNA, véc tơ vi rút) đặt ra thách thức chưa từng có cho hệ thống Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance) tại Việt Nam. Tâm lý do dự tiêm chủng (vaccine hesitancy) gia tăng do các quan ngại về biến cố tim mạch (viêm cơ tim), rối loạn đông máu (VIPIT, DIC), phản vệ đe dọa tính mạng và nguy cơ thất bại tiêm chủng (vaccine failure). Tại Việt Nam, dữ liệu AEFI thu thập từ mạng lưới điều trị của Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia) chưa từng được khai phá toàn diện bằng các thuật toán thống kê tín hiệu an toàn chuyên sâu.

Đề tài khóa luận tập trung giải quyết các mục tiêu cụ thể:

  1. Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và phân tích xu hướng biến thiên chuỗi thời gian của 3.404 báo cáo AEFI từ 162.778 báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2015-2024.
  2. Mục tiêu 2: Phân tích sự hình thành tín hiệu an toàn (Safety Signal Detection) đối với các biến cố bất lợi đáng chú ý (thất bại tiêm chủng, phản vệ, viêm cơ tim, huyết khối giảm tiểu cầu) bằng phương pháp tỷ suất chênh báo cáo (Reporting Odds Ratio - ROR).

Nghiên cứu được giới hạn trong phạm vi cơ sở dữ liệu (CSDL) báo cáo tự nguyện quốc gia giai đoạn 2015-2024, ghi nhận báo cáo từ các cơ sở khám chữa bệnh (CSKCB) và cơ sở kinh doanh dược (CSKDD), chuẩn hóa theo hệ thống MedDRA v26.0 và mã phân loại giải phẫu - điều trị - hóa học (ATC code J07).

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Hệ thống giám sát an toàn vắc xin tại Việt Nam vận hành song song qua hai kênh: Cục Phòng bệnh (giám sát tiêm chủng mở rộng hành chính) và Trung tâm DI & ADR Quốc gia (thu thập báo cáo biến cố bất lợi từ hệ thống điều trị). Việc xử lý dữ liệu trước đây chủ yếu dừng lại ở thống kê mô tả tần suất thô, thiếu các công cụ khai phá dữ liệu dịch tễ dược học tự động để phát hiện sớm các tín hiệu mất cân đối (disproportionality).

Tiêu chí phân tích Phương pháp Thống kê Tần suất (ROR, PRR) Phương pháp Xác suất Bayes (BCPNN, MGPS) Phương pháp Chuỗi ca hồi cứu thủ công
Độ nhạy (Sensitivity) Cao ($100%$ khi $a \ge 2$) Trung bình - Cao Thấp
Độ phức tạp tính toán Thấp, dễ tự động hóa quy mô lớn Cao, yêu cầu cấu hình tham số Rất cao, phụ thuộc chuyên gia
Khả năng diễn giải Rõ ràng qua bảng phân phối chéo $2 \times 2$ Khó diễn giải lâm sàng trực tiếp Trực quan nhưng thiếu quy chuẩn
Yêu cầu dữ liệu tối thiểu $a \ge 1$, cận dưới $95%\text{CI} > 1$ Cần cỡ mẫu nền rất lớn Phân tích đơn ca

Theo ma trận MoSCoW, yêu cầu nghiên cứu được ưu tiên:

  • Must have: Chuẩn hóa mã hóa MedDRA (PT, SOC); thuật toán tính ROR và 95% CI; mô hình hồi quy chuỗi thời gian gián đoạn (Interrupted Time Series - ITS).
  • Should have: Phân tầng vắc xin theo 3 nhóm (TCMR, Ngoài TCMR, Vắc xin đại dịch COVID-19); phân loại độ nặng phản vệ theo Thông tư 51/2017/TT-BYT; phân loại biến cố tim mạch theo CTCAE v5.0.
  • Could have: So sánh đa biến các giai đoạn can thiệp dịch tễ 2021 và 2022.
  • Won't have: Đánh giá quan hệ nhân quả tuyệt đối cho từng ca bệnh cá thể mà không có dữ liệu lâm sàng bổ sung.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
|                    KIẾN TRÚC HỆ THỐNG XỬ LÝ & PHÁT HIỆN TÍN HIỆU                   |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
|  [Nguồn dữ liệu thô: 162.778 báo cáo ADR Quốc gia (2015-2024)]                    |
|  [Bộ lọc ETL & Chuẩn hóa: Lọc mã ATC J07, MedDRA PT/SOC, Loại trùng lặp]          |
|  [CSDL Nghiên cứu AEFI: 3.404 báo cáo sạch]                                       |
|  [Phân tích Xu hướng (ITS)]                [Phát hiện Tín hiệu (ROR)]             |
|  - Giai đoạn trước can thiệp               - Bảng phân phối chéo 2x2 (Case/Noncase)  |
|  - Can thiệp 1 (T3/2021: COVID-19 người lớn)  - Thuật toán Tỷ suất chênh báo cáo    |
|  - Can thiệp 2 (T3/2022: COVID-19 trẻ em)   - Ước lượng 95% Confidence Interval   |
|  [Báo cáo Khoa học & Danh mục Tín hiệu An toàn (Phản vệ, Thất bại, Viêm cơ tim)]   |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Thiết kế hệ thống và công nghệ

  • Hệ thống phân loại: MedDRA Version 26.0 (chuẩn hóa Preferred Terms - PT và System Organ Class - SOC); WHO ATC Index 2024 (nhóm J07A: Vi khuẩn, J07B: Vi rút, J07C: Phối hợp vi khuẩn - vi rút).
  • Nền tảng phân tích: R v4.3.2 kết hợp RStudio IDE Build 494; Python v3.11 (thư viện pandas, scipy, statsmodels); Microsoft Excel Professional Plus 2021.
  • Môi trường cơ sở dữ liệu: PostgreSQL 16 kết hợp bảng cấu trúc quan hệ phục vụ phân loại nhị phân Case - Noncase.

Methodology

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang hồi cứu kết hợp nghiên cứu dịch tễ dược học phát hiện tín hiệu (Case/Non-case Disproportionality Analysis).

Mô hình hồi quy chuỗi thời gian gián đoạn (ITS) phân đoạn được thiết lập như sau: $$Y_t = \beta_0 + \beta_1 T + \beta_2 X_{t1} + \beta_3 TX_{t1} + \beta_4 X_{t2} + \beta_5 TX_{t2} + \varepsilon_t$$ Trong đó:

  • $Y_t$: Số lượng báo cáo AEFI ghi nhận trung bình tại tháng $t$.
  • $T$: Thời gian liên tục từ khi bắt đầu nghiên cứu (tháng 1/2015 đến 12/2024, tổng 120 tháng).
  • $X_{t1}, X_{t2}$: Biến giả đại diện cho mốc can thiệp tiêm vắc xin COVID-19 toàn quốc (Tháng 3/2021) và tiêm cho trẻ em 5-12 tuổi (Tháng 3/2022).
  • $\beta_2, \beta_4$: Hệ số thay đổi tức thời về mức độ báo cáo sau can thiệp 1 và can thiệp 2.
  • $\beta_3, \beta_5$: Hệ số thay đổi độ dốc (xu hướng) sau can thiệp.

Implementation và kết quả

Development process & Core Algorithms

Quá trình khai phá dữ liệu được thực thi qua script phân tích tự động trên RStudio để phân loại bảng $2 \times 2$ và ước lượng ROR cùng khoảng tin cậy 95%:

# Thuật toán tính Reporting Odds Ratio (ROR) và 95% CI
calculate_ror <- function(a, b, c, d) {
  # Kiểm tra điều kiện tối thiểu để phát tín hiệu an toàn
  if (a < 1 || b == 0 || c == 0 || d == 0) {
    return(data.frame(ROR = NA, Lower_95CI = NA, Upper_95CI = NA, Signal = FALSE))
  }
  
  # Ước lượng điểm ROR
  ror_point <- (a * d) / (b * c)
  
  # Ước lượng sai số chuẩn của ln(ROR)
  se_ln_ror <- sqrt((1 / a) + (1 / b) + (1 / c) + (1 / d))
  
  # Tính khoảng tin cậy 95%
  lower_ci <- exp(log(ror_point) - 1.96 * se_ln_ror)
  upper_ci <- exp(log(ror_point) + 1.96 * se_ln_ror)
  
  # Điều kiện hình thành tín hiệu: a >= 1 và Lower 95% CI > 1.0
  is_signal <- (a >= 1) && (lower_ci > 1.0)
  
  return(data.frame(
    ROR = round(ror_point, 2),
    Lower_95CI = round(lower_ci, 2),
    Upper_95CI = round(upper_ci, 2),
    Signal = is_signal
  ))
}

# Triển khai mô hình hồi quy chuỗi thời gian gián đoạn (ITS)
fit_its_model <- function(data_ts) {
  model <- lm(Yt ~ T + Xt1 + TXt1 + Xt2 + TXt2, data = data_ts)
  summary_model <- summary(model)
  return(summary_model)
}

Testing và validation dữ liệu

Dữ liệu gồm 162.778 báo cáo ADR toàn quốc (142.313 từ CSKCB chiếm 87,4%; 20.465 từ CSKDD chiếm 12,6%). Sau quá trình Data Cleansing loại bỏ các báo cáo không chứa mã J07, báo cáo thiếu biểu hiện lâm sàng hoặc trùng lặp định danh bệnh nhân/thời điểm, bộ dữ liệu chuẩn gồm 3.404 báo cáo AEFI được đưa vào mô hình (chiếm 2,1% tổng số báo cáo ADR quốc gia).

Dữ liệu ADR Tổng thể (2015-2024): 162.778 báo cáo
  Loại trừ: Không thuộc mã ATC J07, thiếu mô tả AEFI, trùng lặp hồ sơ
Mẫu Nghiên cứu AEFI Chuẩn hóa: 3.404 báo cáo (2,1%)
      (4 báo cáo ghi nhận đa nhóm/chưa rõ phân loại)

Kết quả đạt được

1. Động học chuỗi thời gian và dịch tễ học AEFI

  • Đột biến giai đoạn đại dịch: Tỷ lệ báo cáo AEFI trung bình hàng năm dao động từ $0,7%$ đến $2,4%$, nhưng tăng vọt lên $7,2%$ vào năm 2021 (1.167 báo cáo) do chiến dịch tiêm phòng COVID-19 toàn quốc.
  • Mô hình ITS: Can thiệp lần 1 (Tháng 3/2021) làm tăng ngay lập tức $\beta_2 = 76,65$ báo cáo/tháng ($95%\text{CI}: [47,98; 105,31], p < 0,001$). Can thiệp lần 2 (Tháng 3/2022) ghi nhận mức giảm $\beta_4 = -74,30$ báo cáo/tháng ($95%\text{CI}: [-103,97; -44,63], p < 0,001$).
  • Đặc điểm nhân khẩu học: Nữ giới chiếm ưu thế với $53,7%$ (1.829 ca). Nhóm tuổi ghi nhận AEFI nhiều nhất ở vắc xin TCMR là trẻ $< 5$ tuổi ($75,0%$), trong khi vắc xin COVID-19 tập trung chủ yếu ở người trưởng thành 18-60 tuổi ($73,7%$).

2. Phân bố vắc xin và biến cố lâm sàng

  • Nhóm vắc xin nghi ngờ nhiều nhất: Vắc xin phòng COVID-19 đứng đầu với 1.323 báo cáo ($38,9%$), tiếp theo là vắc xin 5 trong 1 ($13,7%$), vắc xin 6 trong 1 ($8,1%$), phế cầu ($7,3%$), HPV ($4,4%$), cúm ($4,4%$).
  • Đường dùng: Tiêm bắp chiếm đa số với $86,6%$ (2.948 báo cáo); đường uống chiếm $4,9%$ (167 báo cáo, gồm bại liệt OPV và rotavirus).
  • Thời gian tiềm tàng: $38,7%$ xuất hiện trong vòng 5-60 phút sau tiêm; $21,9%$ xuất hiện từ 1-24 giờ.
  • Mức độ nghiêm trọng: $44,7%$ không nghiêm trọng; $31,6%$ cần nhập viện/kéo dài nằm viện; $8,3%$ đe dọa tính mạng và $1,5%$ ghi nhận tử vong (51 ca).
  • Cơ quan tổn thương phổ biến: Rối loạn toàn thân và tại vị trí tiêm ($57,8%$), rối loạn hệ thần kinh ($21,2%$), da và mô dưới da ($18,3%$), hệ miễn dịch ($14,0%$).

3. Tín hiệu an toàn phát hiện qua phân tích mất cân đối (ROR)

Loại biến cố Hoạt chất Vắc xin nghi ngờ Số ca (Case) Không ca (Noncase) ROR ($95%\text{CI}$) Tín hiệu xác lập
Thất bại tiêm chủng Hib 1 2 33,51 [2,99; 375,60] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Bạch hầu - Ho gà - Uốn ván (DTP) 6 22 20,19 [7,81; 52,17] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Sốt xuất huyết 3 19 10,97 [3,14; 38,30] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Viêm gan A - Viêm gan B 2 20 6,80 [1,55; 29,90] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Thủy đậu 4 64 4,37 [1,53; 12,50] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Cúm mùa 7 142 3,60 [1,59; 8,13] Đã hình thành
Thất bại tiêm chủng Ung thư cổ tử cung (HPV) 7 143 3,57 [1,58; 8,07] Đã hình thành
Phản vệ / Sốc phản vệ Viêm não mô cầu nhóm B 2 - 13,42 [1,21; 148,36] Tín hiệu mới
Phản vệ / Sốc phản vệ Vắc xin phòng COVID-19 237 1.086 1,99 [1,62; 2,43] Tín hiệu mới
  • Phân độ nặng của phản vệ ($N=499$ ca): Độ I: $0,9%$, Độ II: $5,8%$, Độ III: $5,1%$, Độ IV (Ngừng tuần hoàn): $0,4%$.
  • Biến cố hiếm gặp liên quan đến vắc xin COVID-19: Ghi nhận 7 ca viêm cơ tim (Spikevax, Comirnaty), 3 ca huyết khối tĩnh mạch sâu, 1 ca huyết khối tĩnh mạch não (CVT), 1 ca đông máu rải rác lòng mạch (DIC).

Đổi mới và đóng góp

  • Khung phân tích dịch tễ dược học đầu tiên tại Việt Nam: Đây là công trình đầu tiên ứng dụng kỹ thuật khai phá dữ liệu mất cân đối đa biến (Disproportionality Analysis) kết hợp phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (ITS) trên toàn bộ CSDL báo cáo ADR quốc gia trong suốt 1 thập kỷ (2015-2024).
  • Mở rộng danh mục tín hiệu ngoài phản vệ: Khác với các nghiên cứu trước đây (Đỗ Hồng Ngọc 2023, Nguyễn Thế Chung 2023) chỉ khảo sát đơn lẻ phản vệ, nghiên cứu này lượng hóa thành công tín hiệu thất bại tiêm chủng trên 7 loại vắc xin chủ lực và phát hiện tín hiệu phản vệ mới trên vắc xin Viêm não mô cầu B ($ROR = 13,42$).
  • Bằng chứng thực chứng về cơ chế sinh học: Cung cấp cơ sở dịch tễ học chứng minh hiện tượng phản vệ liên quan đến giả dị ứng hoạt hóa bổ thể (CAPRA) do tá dược Polyethylene Glycol (PEG) và Polysorbate 80 trong vắc xin đại dịch, đồng thời nhận diện các ca bệnh viêm cơ tim và huyết khối giảm tiểu cầu (VIPIT/CVT).

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tình huống ứng dụng thực tế

+-------------------------------------------------------------------------------+
|                    QUY TRÌNH ỨNG DỤNG TÍN HIỆU TRONG LÂM SÀNG                 |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Sàng lọc tiền sử tiêm chủng & cơ địa dị ứng (Đặc biệt phụ nữ trẻ & trẻ nhỏ)|
| 2. Chuẩn bị hộp chống sốc phản vệ theo Thông tư 51/2017/TT-BYT                |
| 3. Theo dõi tối thiểu 30-60 phút tại điểm tiêm (Bắt trọn 38,7% ca khởi phát)  |
| 4. Báo cáo biến cố khẩn qua hệ thống trực tuyến của Trung tâm DI & ADR QG     |
+-------------------------------------------------------------------------------+

Chiến lược nhân rộng và chi phí - hiệu quả (ROI)

  • Khả năng mở rộng: Module tính toán ROR và ITS có khả năng tích hợp trực tiếp vào Hệ thống Quản lý Thông tin Tiêm chủng Quốc gia và cổng tiếp nhận báo cáo ADR điện tử VigiFlow.
  • Hiệu quả kinh tế y tế: Việc phát hiện sớm tín hiệu thất bại tiêm chủng giúp các nhà hoạch định chính sách điều chỉnh kịp thời lịch tiêm nhắc lại (booster doses) cho các vắc xin như DTP, sởi, ho gà; ngăn chặn nguy cơ bùng phát dịch thứ phát, tiết kiệm hàng triệu USD chi phí điều trị dịch bệnh truyền nhiễm.

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

  • Bản chất báo cáo tự nguyện (Spontaneous Reporting): Tồn tại độ nhiễu do báo cáo thiếu (under-reporting), thiếu thông tin chi tiết về số lô, tiền sử bệnh nền ($34,3%$ thiếu dữ liệu tiền sử dị ứng; $28,7%$ thiếu thời gian tiềm tàng).
  • Hiệu ứng Weber & Báo cáo kích thích: Số lượng báo cáo vắc xin COVID-19 tăng vọt trong năm 2021 có thể làm lu mờ hoặc tạo tín hiệu giả (notoriety bias) đối với các vắc xin truyền thống.

Hướng phát triển

  • Tích hợp học máy (Machine Learning): Triển khai thuật toán xử lý ngôn ngữ tự nhiên (NLP) để tự động trích xuất thực thể y khoa (Named Entity Recognition - NER) từ phần mô tả tự do của bệnh án sang mã MedDRA PT.
  • Mở rộng sang mạng lưới giám sát chủ động (Active Surveillance): Kết nối dữ liệu báo cáo AEFI với Hệ thống Hồ sơ Bệnh án Điện tử (EMR) tại các bệnh viện tuyến trung ương để tính toán tỷ lệ mới mắc thực (Incidence Rate).

Đối tượng hưởng lợi

  • Sinh viên & Học viên Y Dược: Nắm vững phương pháp luận nghiên cứu Dịch tễ Dược học (Pharmacoepidemiology), kỹ thuật khai phá dữ liệu an toàn thuốc và phân tích biến cố bất lợi.
  • Cán bộ Y tế & Bác sĩ lâm sàng: Hiểu rõ các dấu hiệu cảnh báo sớm nguy cơ sốc phản vệ, viêm cơ tim và huyết khối; nâng cao kỹ năng xử trí cấp cứu theo phác đồ chuẩn của Bộ Y tế.
  • Cơ quan Quản lý Dược (DAV, Cục Phòng bệnh): Có cơ sở dữ liệu thực chứng để rà soát tờ hướng dẫn sử dụng, đưa ra các khuyến cáo an toàn hoặc cập nhật lộ trình trong Chương trình Tiêm chủng Mở rộng giai đoạn 2025-2030.
  • Chuyên gia Dữ liệu Y tế: Ứng dụng mã nguồn mở phân tích ROR và mô hình ITS để tự động hóa quy trình cảnh giác dược tại các bệnh viện và viện nghiên cứu.

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật và cơ sở hạ tầng để triển khai thuật toán phát hiện tín hiệu an toàn?

Hệ thống yêu cầu máy chủ cơ sở dữ liệu hỗ trợ PostgreSQL 14+ hoặc MySQL 8.0, môi trường tính toán R v4.2+ hoặc Python 3.10+ tích hợp các gói thư viện thống kê chuyên dụng. Cấu trúc bảng dữ liệu tối thiểu cần các trường: Mã báo cáo, Mã bệnh nhân, Hoạt chất vắc xin (Mã ATC), Biểu hiện bất lợi (Mã MedDRA PT), Ngày tiêm, Ngày khởi phát biến cố, Mức độ nghiêm trọng.

2. Thuật toán ROR có giới hạn nào về mặt thống kê và cách khắc phục?

ROR có thể ước lượng quá mức nguy cơ tương đối khi số lượng báo cáo nhỏ ($a < 3$). Để khắc phục, nghiên cứu thiết lập ngưỡng lọc nghiêm ngặt: chỉ công nhận tín hiệu an toàn khi $a \ge 1$, cận dưới của $95%\text{CI} > 1,0$ và đối chiếu chéo với phương pháp Bayes (BCPNN/MGPS) khi xử lý các tập dữ liệu có độ lệch lớn.

3. Tích hợp dữ liệu giữa Trung tâm DI & ADR và Cục Phòng bệnh được thực hiện như thế nào?

Dữ liệu được chuẩn hóa thông qua trường khóa định danh chung (National Patient ID mã hóa/Số CCCD và Ngày sinh) kết hợp mã hóa chuẩn lâm sàng (MedDRA và ICD-10), cho phép đồng bộ hóa hai chiều giữa báo cáo hành chính tại trạm y tế xã phường và báo cáo điều trị chuyên sâu tại các bệnh viện.

4. Quy trình xử trí khi phát hiện một tín hiệu an toàn mới (ví dụ: ROR > 1)?

Sau khi thuật toán phát hiện tín hiệu thống kê ($ROR > 1$ có ý nghĩa), hội đồng chuyên gia Cảnh giác Dược sẽ tiến hành:

  1. Đánh giá chuỗi ca lâm sàng (Case series evaluation);
  2. Rà soát tài liệu y văn quốc tế và cơ sở dữ liệu WHO VigiBase;
  3. Đánh giá mối quan hệ nhân quả theo thang điểm WHO/Naranjo;
  4. Đề xuất can thiệp quản lý nguy cơ (thay đổi nhãn thuốc, ra thông báo cảnh báo hoặc thu hồi lô).

5. Chi phí triển khai và thời gian hoàn vốn đầu tư (ROI) của hệ thống Cảnh giác Dược tự động?

Chi phí triển khai phần mềm khai phá dữ liệu tự động dựa trên mã nguồn mở (R/Python/PostgreSQL) rất thấp, chủ yếu tập trung vào chi phí nhân lực chuẩn hóa dữ liệu. Hiệu quả mang lại đạt được ngay trong năm đầu tiên thông qua việc cắt giảm $80%$ thời gian sàng lọc thủ công, phát hiện sớm biến cố nguy cơ cao và giảm thiểu chi phí điều trị tai biến nặng.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của Dược sĩ Trịnh Việt Hà đã xây dựng thành công bức tranh toàn cảnh 10 năm (2015-2024) về an toàn vắc xin tại Việt Nam thông qua khai phá 3.404 báo cáo AEFI trong CSDL Cảnh giác Dược quốc gia. Nghiên cứu đã chứng minh sự biến động mạnh mẽ của xu hướng báo cáo trong giai đoạn đại dịch bằng mô hình chuỗi thời gian gián đoạn, đồng thời định lượng chính xác các tín hiệu mất cân đối an toàn quan trọng gồm phản vệ, thất bại tiêm chủng và các biến cố tim mạch - huyết khối hiếm gặp.

Kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng dịch tễ dược học vững chắc, đóng góp trực tiếp vào công tác kiểm soát rủi ro của hệ thống y tế, nâng cao chất lượng thực hành tiêm chủng an toàn và củng cố niềm tin của cộng đồng vào các chương trình vắc xin quốc gia.