Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Phạm hữu đức nghiên cứu bào chế pellet

Khóa luận nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng của Phạm Hữu Đức, chuyên ngành Dược sĩ, ứng dụng trong điều trị bệnh lý.

• Tác giả: Phạm Hữu Đức
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Cảnh Hưng
• Trường học: Trường đại học dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Phạm hữu đức nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Bào Chế Pellet Mesalamin

Phạm Hữu Đức thực hiện nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng như một khóa luận tốt nghiệp dược sĩ tại Trường Đại học Dược Hà Nộidưới sự hướng dẫn của ThS. Nguyễn Cảnh Hưng và NCS. Nguyễn Cao Thắng. Đề tài này được tiến hành tại Bộ môn Bào chế và Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia vào năm 2018. Mesalamin là một dược chất quan trọng trong điều trị viêm ruột, và việc phát triển hệ giải phóng tại đích giúp tăng hiệu quả điều trị. Nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng công thức màng bao pellet có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng, sử dụng các tá dược như zein và ethylcellulose. Công trình này đặt nền tảng quan trọng cho sự phát triển của công nghệ dập viên giải phóng có kiểm soát trong ngành dược phẩm Việt Nam.

1.1. Đặc Điểm Của Mesalamin

Mesalamin (5-aminosalicylic acid) là hoạt chất chính trong điều trị các bệnh viêm ruột mãn tính như viêm loét trực tràng. Dược chất này có công thức hóa học độc đáo, được hấp thụ chủ yếu ở đại tràng. Tác dụng chữa bệnh của mesalamin liên quan đến khả năng chống viêm mạnh mẽ tại vị trí bệnh lý. Việc phát triển dạng thuốc giải phóng tại đại tràng là cần thiết để đạt được nồng độ dược chất cao tại chỗ, giảm tác dụng không mong muốn toàn thân.

1.2. Ý Nghĩa Của Công Nghệ Pellet

Pellet là hạt nhỏ có đường kính từ 0,5-2mm, chứa dược chất và được bao phủ bởi lớp màng có khả năng kiểm soát giải phóng. Công nghệ bao tầng sôi cho phép tạo lớp màng đều đặn, bền vững quanh hạt nhân pellet. Sử dụng zein và các chất hóa dẻo giúp tạo ra màng bao chọn lọc, chỉ giải phóng dược chất trong môi trường axit của đại tràng.

II. Phương Pháp Bào Chế Và Các Tá Dược Sử Dụng

Nghiên cứu của Phạm Hữu Đức áp dụng phương pháp bao tầng sôi (fluid bed coating) để bào chế pellet mesalamin. Quy trình bao chế được thực hiện trong máy tầng sôi có khả năng kiểm soát nhiệt độ, độ ẩm và áp suất, đảm bảo tính nhất quán của sản phẩm. Công thức màng bao chủ yếu sử dụng zein – một protein thiên nhiên từ bắp, có tính chất tốt cho kiểm soát giải phóng. Ngoài ra, nghiên cứu cũng khảo sát kết hợp zein với eudragit S100 và ethylcellulose để tối ưu hóa hiệu suất giải phóng. Các chất hóa dẻo như dibutyl phthalat (DBP) và triethyl citrat (TEC) được thêm vào công thức nhằm cải thiện tính mềm dẻo và độ dính kết của lớp màng bao.

2.1. Máy Tầng Sôi Và Cơ Chế Bao

Máy tầng sôi hoạt động bằng cách tạo dòng khí nóng thổi từ dưới lên, làm cho các hạt nhân pellet lơ lửng và chuyển động liên tục. Dung dịch bao được phun vào từ phía trên, tạo thành lớp màng mỏng và đều trên bề mặt hạt. Cơ chế này cho phép kiểm soát tốc độ bao, thời gian bao và độ dày màng bao, từ đó ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.

2.2. Vai Trò Của Zein Và Các Tá Dược

Zein là polymer thiên nhiên với tính chất không tan trong nước nhưng tan trong rượu ở pH axit, lý tưởng cho giải phóng tại đại tràng. Kết hợp zein với eudragit S100 (tan tại pH > 6) tạo ra lớp màng có khả năng giải phóng chọn lọc cao hơn. Các chất hóa dẻo cải thiện tính mềm dẻo của màng, ngăn chặn nứt nẻ trong quá trình vận chuyển và tiêu hóa.

III. Các Đặc Tính Đánh Giá Và Thử Nghiệm In Vitro

Sau khi bào chế pellet, các đặc tính cơ bản của sản phẩm được đánh giá chi tiết. Nghiên cứu xây dựng phương pháp định lượng bằng quang phổ UV-VIS để xác định nồng độ mesalamin trong các môi trường khác nhau (pH 1,2; pH 6,8; pH 7,4), mô phỏng điều kiện sinh lý của đường tiêu hóa. Thử hòa tan in vitro được tiến hành theo các mô hình thử chuẩn áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng, bao gồm thử trong môi trường axit (pH 1,2), môi trường trung tính (pH 6,8) và môi trường đại tràng (pH 7,4). Các kết quả thử hòa tan cho thấy hiệu suất kiểm soát giải phóng của các công thức khác nhau, từ đó giúp lựa chọn công thức tối ưu. Ngoài ra, một số chỉ tiêu như độ đồng nhất khối lượng, độ cứng, và tính chất bề mặt của pellet cũng được đánh giá.

3.1. Phương Pháp Định Lượng Bằng Quang Phổ

Quang phổ UV-VIS được sử dụng để xác định nồng độ mesalamin dựa trên mật độ quang (optical density) của dung dịch. Phương pháp này có độ chính xác cao, tái lập tốt và là nền tảng cho việc đánh giá tốc độ giải phóng từ pellet. Bằng cách theo dõi mật độ quang tại các thời điểm khác nhau, có thể xây dựng đường cong giải phóng in vitro.

3.2. Kết Quả Thử Hòa Tan In Vitro

Kết quả thử hòa tan cho thấy các công thức sử dụng zein đơn lẻ có khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng tốt ở pH axit và trung tính. Tuy nhiên, kết hợp zein với eudragit S100 và ethylcellulose cung cấp kiểm soát giải phóng tốt hơn, giảm giải phóng ở môi trường axit và tăng giải phóng ở môi trường đại tràng, phù hợp với mục tiêu điều trị.

IV. Đánh Giá In Vivo Và Ứng Dụng Lâm Sàng

Để xác minh hiệu quả kiểm soát giải phóng tại đích, Phạm Hữu Đức thực hiện sơ bộ đánh giá in vivo bằng phương pháp hình ảnh X-quang. Pellet chứa bari sulfat (chất không hấp thụ, không tan) và iobiditrol (chất kích quang) được sử dụng để theo dõi quá trình vận chuyển trong ruột. Các hình ảnh X-quang tại các thời điểm khác nhau (30 phút, 3 giờ) giúp xác nhận rằng pellet vẫn còn nguyên vẹn trong dạ dày và bắt đầu hòa tan ở đại tràng. Kết quả in vivo này chứng minh tính khả thi của công thức đã phát triển. Ứng dụng lâm sàng của pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng là cung cấp một phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh nhân viêm ruột. Việc tập trung dược chất tại vị trí bệnh lý giảm tác dụng không mong muốn, cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

4.1. Phương Pháp X Quang Theo Dõi

X-quang cho phép quan sát vị trí và tình trạng vật lý của pellet trong đường tiêu hóa mà không cần can thiệp. Sử dụng bari sulfat giúp làm tăng độ tương phản, dễ nhìn thấy pellet trên hình ảnh. Dữ liệu này cung cấp bằng chứng in vivo rằng pellet được giữ nguyên vẹn ở dạ dày và bắt đầu hòa tan ở đại tràng, đáp ứng mục tiêu kiểm soát giải phóng.

4.2. Tiềm Năng Ứng Dụng Lâm Sàng

Pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng mở ra cơ hội cải thiện điều trị viêm ruột mãn tính. Bằng cách cung cấp nồng độ dược chất cao tại chỗ bệnh lý, công nghệ này giảm tác dụng phụ toàn thân và tăng hiệu quả điều trị. Kết quả nghiên cứu của Phạm Hữu Đức cung cấp nền tảng khoa học vững chắc cho sự phát triển các dạng thuốc giải phóng có kiểm soát trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Công thức hoá học Hình 1.1: Công thức cấu tạo của mesalamin CTHH: C7H7NO3 Khối lượng phân tử: 153,1 Tên khoa học: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic 1. Tính chất Lý tính: Bột tinh thể màu trắng hoặc tím hoặc màu tía. Dung dịch trong nước có tính acid (pH khoảng 4,1 ở nồng độ 0,8 mg/l).

Kém bền trong môi trường có ẩm hoặc có ánh sáng. Độ tan trong nước là 0,84 g/l ở 20°C. Ít tan trong ethanol; tan nhiều hơn trong nước nóng và trong acid hydrocloric. Nhiệt độ nóng chảy là 283°C.

Hoá tính: Hóa tính của mesalamin là hóa tính của nhân thơm, của nhóm nitro, hidroxyd thơm và của nhóm chức acid. Ứng dụng các hóa tính này để định tính, định lượng và bào chế. Dược động học Khoảng 70 ± 10% mesalamin dạng uống hấp thu ở đoạn đầu ruột non khi dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất mang, một số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng mesalamin hấp thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc uống khác được bào chế để có thể giải phóng mesalamin đến chỗ viêm xa hơn.

Sau khi uống dạng thuốc này, khoảng 50% mesalamin được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng, mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25 ± 10% mesalamin giải phóng hấp thu khi uống, sau đó thải trừ chủ yếu ở thận, phần thuốc không hấp thu được bài tiết qua phân [2]. Mesalamin hấp thu kém khi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã dùng). Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH và thể tích hỗn dịch 2 mesalamin và tình trạng bệnh.

Dung dịch trung tính hấp thu tốt hơn dung dịch acid. Hỗn dịch mesalamin thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng 3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng thuốc đạn mesalamin thường được lưu giữ trong trực tràng từ 1 - 3 giờ sau khi dùng [2]. Tác dụng và cơ chế Mesalamin được coi là phần có hoạt tính của sulfasalazin.

Thuốc có tác dụng chống viêm đường tiêu hóa. Do đáp ứng viêm thường phức tạp, cơ chế tác dụng chính xác của mesalamin chưa được rõ, có giả thiết cho rằng thuốc tác dụng tại chỗ hơn là tác dụng toàn thân. Mesalamin ức chế cyclooxygenase, làm giảm tạo thành prostaglandin trong đại tràng. Nhờ vậy, thuốc có tác dụng ức chế tại chỗ việc sản xuất các chất chuyển hóa của acid arachidonic, các chất này tăng ở những người bị viêm ruột mạn tính [2].

Chỉ định Ðiều trị viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sigma, viêm trực tràng [2]. Tương tác thuốc Dùng đồng thời với sulfasalazin dạng uống có thể gây tăng nguy cơ độc với thận. Ðã có báo cáo về tác dụng làm tăng thời gian prothrombin ở người bệnh đang dùng warfarin [2]. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, tỉ lệ mỗi loại khoảng 2 - 3% trong số người bệnh được điều trị [2].

Chống chỉ định • Tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với sulfasalazin. • Suy thận nặng và rối loạn chức năng gan. • Hẹp môn vị, tắc ruột. • Trẻ em dưới 2 tuổi [2].

Chế phẩm và liều dùng • Thuốc đạn: 250 mg, 500 mg, 1000 mg. • Hỗn dịch để thụt trực tràng: 1 g/100 ml, 2 g/60 ml, 4 g/60 ml. • Viên bao tan trong ruột: 250 mg, 400 mg, 500 mg [2]. Tổng quan về thuốc giải phóng tại đích đại tràng 1.

Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ và một số muối khoáng. Sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém hơn ruột non do đại tràng có chiều dài ngắn hơn ruột non, không có hệ thống nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa [1]. Do vậy nghiên cứu thuốc giải phóng tại đại tràng nhằm một số mục đích sau: - Điều trị tại chỗ các bệnh lý đại tràng: táo bón, bệnh viêm đại tràng, ung thư đại tràng, lị amip… Do điều trị trực tiếp tại vị trí bệnh nên có thể giảm liều dùng thuốc và giảm tác dụng không mong muốn toàn thân. - Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày và ruột non như: peptid, protein, oligonucleotid và acid nucleic; các thuốc chuyển hóa bước một qua gan nhiều do không phải đi vào chu trình gan - ruột, khi được hấp thu tại phần cuối trực tràng thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung, một phần không qua gan.

- Lợi dụng thời gian trễ khi thuốc đến đại tràng để điều trị bệnh mạn tính theo nhịp từng ngày như bệnh hen xuyễn, đau thắt ngực, viêm khớp. Để đưa thuốc tới đại tràng các nhà bào chế dựa trên một số yếu tố sinh lý khác nhau giữa các vùng của đường tiêu hóa như pH, thời gian vận chuyển thuốc, hệ vi sinh vật, các enzym… [22]. Các cơ chế kiểm soát giải phóng áp dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng Có nhiều phương pháp để bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng, đơn giản và phổ biến nhất là bao viên nén hoặc pellet chứa dược chất bằng cách sử dụng đơn độc tá dược có khả năng kiểm soát giải phóng hoặc kết hợp nhiều thành phần có các cơ chế kiểm soát giải phóng khác nhau. Dưới đây là 1 số cơ chế thường được sử dụng để bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng.

Hệ phụ thuộc pH Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng lợi dụng sự khác nhau của pH trong đường tiêu hóa người. Cụ thể, pH tăng dần từ dạ dày (pH 1-2 tăng lên 4 trong quá trình tiêu hóa) đến ruột non (pH 6-7 tại vị trí tiêu hóa), lên đến pH 7-8 ở hồi tràng xa và cuối cùng giảm xuống pH 6-6,5 ở đại tràng lên [29]. 4 Muốn đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng, tá dược thường được sử dụng là các polyme tan ở ruột. Các polyme này được bao bọc bên ngoài dược chất với tỉ lệ thích hợp, giúp dược chất gần như không giải phóng ở dạ dày và ruột non.

Theo cơ chế này, bề dày màng bao là yếu tố quan trọng nhằm đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng mà không giải phóng ở đường tiêu hóa trên. Các polyme thường được sử dụng trong hệ này bao gồm: cellulose acetat phtalat (CAP), hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), Shellac, hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMCAS), acid methacrylic liên hợp. Để kiểm soát giải phóng, các polyme khác nhau khi tạo màng bao sẽ có khoảng bề dày thích hợp khác nhau [21], [22]. Ưu điểm của hệ phụ thuộc pH là dễ dàng lựa chọn polyme phù hợp với mục đích bào chế.

Nhược điểm của hệ là pH dạ dày, ruột non thay đổi nhiều với từng cá thể và các trường hợp bệnh lý, vì vậy tính đặc hiệu của hệ giảm. Hệ phụ thuộc thời gian Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị. Hệ giải phóng tại đại tràng phụ thuộc thời gian dựa trên thời gian vận chuyển của thuốc qua các phần khác nhau của đường tiêu hóa. Dược chất sau khoảng thời gian tiềm tàng cần thiết để đi qua dạ dày và ruột non của ống tiêu hóa sẽ được giải phóng tại đại tràng [19].

Theo phương pháp bào chế, có thể phân loại hệ kiểm soát thời gian như sau: • Hệ sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ. • Hệ sử dụng màng bao có đặc tính trương nở ăn mòn. • Hệ sử dụng màng bao có khả năng thấm. • Hệ thẩm thấu [9] [24].

 Ưu – nhược điểm của hệ giải phóng phụ thuộc thời gian Ưu điểm Nhược điểm  Có thể lựa chọn tiến hành bào chế  Thời gian vận chuyển thuốc trong đường hệ kiểm soát giải phóng sử dụng các cơ tiêu hóa thay đổi giữa các cá thể, bản thân chế giải phóng khác nhau, có thể kết từng cá thể và thời gian trong ngày. Trong hợp các cơ chế để kiểm soát giải khi đó hệ bào chế không thể biến đổi và cập phóng. nhật theo từng cá thể mà chỉ có thể giải  Polyme sử dụng phong phú, có thể phóng hoạt chất theo một khoảng thời gian kết hợp sử dụng nhiều polyme để bào trễ nhất định, không phụ thuộc vào việc dạng chế hệ kiểm soát giải phóng [21]. bào chế đã đến đại tràng hay chưa.

Hệ phụ thuộc áp suất Là hệ kiểm soát giải phóng dựa trên sự thay đổi áp suất giữa các phần trong đường tiêu hóa. Theo kết quả nghiên cứu nhu động, nhu động đại tràng mạnh hơn nhu động ruột non. Trong một nghiên cứu cụ thể, Takaya và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ phân phối thuốc tại đại tràng phụ thuộc vào áp suất. Hoạt chất được phân tán vào tá dược viên đạn (PEG 1000), sau đó được đóng vào nang gelatin.

Mặt trong của nang gelatin này được bao bằng một polyme không tan trong nước là ethylcellulose (EC). Khi uống, lớp vỏ nang hòa tan ngay, lớp màng bao EC không bị ảnh hưởng bởi áp suất lòng ruột do có một lượng chất lỏng ở dạ dày và ruột non chống lại áp suất này. Tuy vậy, khi đến đại tràng, có sự tái hấp thu nước làm tăng độ nhớt môi trường nên EC phân rã dưới áp suất trong lòng đại tràng. Bề dày của EC là yếu tố quan trọng nhất quyết định sự phân rã của dạng thuốc, ngoài ra còn chịu ảnh hưởng của kích thước và mật độ viên nang.

Kết quả đánh giá in vivo cho thấy Tlag của hệ phân phối này là 3-5 giờ [19] [24]. Sử dụng áp suất trong đường tiêu hóa là một hướng đi mới để đưa thuốc đến đại tràng. Tuy vậy, hạn chế của phương pháp này là có ít số liệu về áp suất lòng ruột ở các vùng khác nhau trong đường tiêu hóa và dẫn đến những biến thiên giữa các cá thể và trong cùng cá thể [24]. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật Hệ vi sinh vật đại tràng lấy năng lượng để sống nhờ quá trình lên men cơ chất.

Trong quá trình lên men này, con đường chuyển hóa chính của vi sinh vật là phản ứng oxy hóa khử và phản ứng thủy phân. Do những enzym này chỉ có mặt ở đại tràng nên phương pháp sử dụng các polyme bị phân giải bởi vi khuẩn để đưa thuốc đến đại tràng đặc hiệu, ưu việt hơn so với các phương pháp khác. Các polyme vẫn nguyên vẹn và không giải phóng dược chất khi qua dạ dày và ruột non.