Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Nguyễn thị linh nghiên cứu bào chế thuốc nang

Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10mg. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Hà Nội 2020 của Nguyễn Thị Linh.

• Tác giả: Nguyễn Thị Linh
• Người hướng dẫn: Vũ Thị Thu Giang
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Nguyễn Thị Linh Nghiên Cứu Bào Chế Thuốc Nang Mềm Chứa Hệ Nano Tự Nhũ Hóa Rosuvastatin 10 Mg
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nguyễn Thị Linh và nghiên cứu bào chế

Nguyễn Thị Linh là sinh viên xuất sắc của Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp dược sĩ năm 2020 với chủ đề nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa. Dưới sự hướng dẫn của PGS. Vũ Thị Thu Giang và DS. Nguyễn Thị Thúy Nga, cô đã thực hiện một nghiên cứu khoa học có giá trị cao trong lĩnh vực dược剂型. Công trình này không chỉ đóng góp kiến thức quan trọng về công nghệ bào chế hiện đại mà còn thể hiện sự nỗ lực và tính cách chủ động của một nhà khoa học trẻ trong ngành dược phẩm.

1.1. Đối tượng nghiên cứu chính

Nghiên cứu bào chế của Nguyễn Thị Linh tập trung vào thuốc nang mềm Rosuvastatin 10 mg chứa hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS). Đây là một công nghệ tiên tiến nhằm cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả trị liệu của thuốc. SNEDDS giúp tăng khả năng hòa tan và hấp thu của Rosuvastatin, một chất hoạt động mạnh trong điều trị tăng cholesterol máu.

1.2. Ý nghĩa và mục tiêu

Mục tiêu chính của khóa luận là xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm hiệu quả, đánh giá các thông số kỹ thuật và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng. Công trình này có ý nghĩa thực tiễn quan trọng trong việc phát triển các dạng bào chế mới với công nghệ nano tiên tiến.

II. Phương pháp bào chế và quy trình nghiên cứu

Phương pháp bào chế được Nguyễn Thị Linh áp dụng là phương pháp khuôn quay hiện đại để tạo ra viên nang mềm chứa hệ SNEDDS. Quá trình này bao gồm nhiều bước tinh chỉnh chi tiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Nghiên cứu được chia thành hai quy mô: quy mô phòng thí nghiệm (100 viên) và quy mô tăng cấp (300 viên). Mỗi bước trong quy trình bào chế đều được khảo sát và tối ưu hóa để đạt được các thông số kỹ thuật tối ưu nhất.

2.1. Quy trình bào chế viên nang mềm

Quy trình bào chế bao gồm chuẩn bị dịch gelatin, khảo sát thông số nhiệt độ, thời gian ngâm và hàn vỏ nang. Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian hòa tan gelatin và nhiệt độ ủ tới đặc tính vỏ nang. Các tham số này ảnh hưởng trực tiếp đến độ kín và tính chất cơ học của viên nang cuối cùng.

2.2. Tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá

Tiêu chuẩn chất lượng được đề xuất bao gồm đánh giá hàm lượng dược chất, độ hòa tan, đồng đều hàm lượng viên và độ ổn định. Công trình sử dụng HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao) để định lượng Rosuvastatin. Độ ổn định được kiểm tra trên 3 mẻ sản phẩm theo điều kiện bảo quản tiêu chuẩn.

III. Kết quả chính và những phát hiện quan trọng

Kết quả thực nghiệm từ khóa luận của Nguyễn Thị Linh cho thấy quy trình bào chế viên nang mềm SNEDDS Rosuvastatin đã được xây dựng thành công và lặp lại được. Các chỉ tiêu chất lượng viên nang đều đạt tiêu chuẩn đề ra, bao gồm độ kín, hàm lượng dược chất, độ hòa tan và đồng đều hàm lượng. Hệ nano tự nhũ hóa đã chứng minh khả năng cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin so với các dạng bào chế truyền thống.

3.1. Hiệu quả của hệ SNEDDS

Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) được sử dụng trong nghiên cứu đã cho thấy khả năng tự nhũ hóa hiệu quả khi tiếp xúc với dịch gastrointestinal. Điều này dẫn đến tăng diện tích bề mặt tiếp xúc, từ đó nâng cao tốc độ hòa tan và hấp thu dược chất. Các tính chất này là yếu tố quyết định trong thành công của dạng bào chế mới.

3.2. Độ ổn định và lưu trữ

Độ ổn định viên nang được đánh giá qua độ ẩm, hàm lượng dược chất và tính chất vật lý. Kết quả cho thấy viên nang bảo quản ổn định khi lưu trữ ở nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối tiêu chuẩn. Các tiêu chuẩn chất lượng được đề xuất phù hợp với yêu cầu quốc tế và điều kiện sản xuất thực tế.

IV. Ý nghĩa thực tiễn và hướng phát triển

Công trình nghiên cứu của Nguyễn Thị Linh mở ra hướng phát triển mới cho công nghệ bào chế tại các nhà máy dược phẩm Việt Nam. Sự thành công trong xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS chứng tỏ khả năng ứng dụng công nghệ nano trong sản xuất dược phẩm hiện đại. Công ty Cổ phần Dược phẩm Freshlife và Traphaco đã hỗ trợ đắc lực trong quá trình thực hiện đề tài. Kết quả này có thể được chuyển giao công nghệ để sản xuất thương mại các viên nang Rosuvastatin chất lượng cao, giúp cải thiện sức khỏe bệnh nhân.

4.1. Ứng dụng công nghệ SNEDDS trong sản xuất

Công nghệ SNEDDS được chứng minh khả thi và có thể được áp dụng để phát triển các dạng bào chế mới cho những dược chất khó hòa tan khác. Phương pháp khuôn quay hiện đại cho phép tăng quy mô sản xuất từ 100 viên lên 300 viên mà vẫn đảm bảo chất lượng ổn định. Điều này tạo tiền đề tốt cho sản xuất công nghiệp trong tương lai.

4.2. Đóng góp cho ngành dược phẩm Việt Nam

Khóa luận tốt nghiệp của Nguyễn Thị Linh đóng góp kiến thức quý báu cho nền khoa học dược Việt Nam. Công trình này không chỉ cung cấp tiêu chuẩn chất lượng cụ thể mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới cho các tác giả khác. Sự hợp tác giữa nhà trường, doanh nghiệp và cơ quan y tế chứng minh tầm quan trọng của nghiên cứu ứng dụng trong phát triển ngành dược phẩm quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin là thuốc thuộc nhóm Statin được sử dụng phổ biến để điều trị bệnh liên quan đến tăng cholesterol và triglyceride máu, ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan kém do đó sinh khả dụng của thuốc thấp (khoảng 20%). Có nhiều biện pháp đã được thực hiện nhằm cải thiện độ tan, sinh khả dụng của thuốc như tạo hệ phân tán rắn, tạo phức với β-cyclodextrin, hệ mang thân dầu, tạo tiểu phân nano tinh thể [5]. Trong đó hệ nano tự nhũ hóa là hệ mang thuốc có khả năng tự nhũ hóa tạo thành nhũ tương dầu nước có kích thước giọt phân tán cỡ nano ngay trong đường tiêu hóa khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa và dưới tác động của co bóp dạ dày, ruột.

Các giọt phân tán có kích thước nano làm tăng diện tích tiếp xúc với môi trường, do đó làm tăng tốc độ hòa tan, ngoài ra do được vận chuyển tới vòng tuần hoàn chung thông qua hệ bạch huyết nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, nhờ đó mà tăng hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa. Gần đây, bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã triển khai nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa với các dược chất nhóm statin như rosuvastatin, simvastatin. Để có thể áp dụng vào thực tiễn, mới đây, nghiên cứu xây dựng công thức bào chế vỏ nang mềm chứa hệ SNEDDS Rosuvastatin đã được thực hiện [3]. Tuy nhiên, do hạn chế về mặt thời gian nên nghiên cứu mới dừng lại ở xây dựng công thức vỏ nang mềm.

Để tiếp tục hoàn thiện hướng nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastain vào dạng thuốc nang mềm, đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg” được tiếp tục thực hiện với các mục tiêu: 1. Xây dựng được quy trình bào chế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10mg. Đánh giá và đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng viên nang đã bào chế và bước đầu nghiên cứu độ ổn định chế phẩm. Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa Hình 1.

Công thức cấu tạo của Rosuvastatin Rosuvastatin là một chất ức chế enzym HMG-CoA reductase tổng hợp toàn phần có tên khoa học là (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6- propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid và công thức phân tử là C22H28FN3O6S. Phân tử lượng của rosuvastatin là 481.538 g/mol, nhiệt độ nóng chảy là 151-156℃, giá trị log P là 0,13 ở ph 7,0 và giá trị pKa =3,8; 4,9; 5,5. Rosuvastatin tan khá ít trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol, tan được trong DMSO và DMF, được xếp vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS). Dạng muối thường gặp là calci rosuvastatin có dạng bột vô định hình màu trắng hoặc hơi vàng.

Dược chất có các tính chất chung của nhóm statin, ngoài ra việc có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid làm tăng khả năng thân nước và giảm khả năng thân dầu. Giá trị log D ở pH 7,4 là - 0,33 tương đương với giá trị của pravastatin và thấp hơn các statin khác [31]. Tính chất dược lý Rosuvastatin có tác dụng ức chế cạnh tranh enzyme HMG-CoA reductase, là enzyme xúc tác chuyển hóa HMG-CoA thành acid mevalonic, một tiền thân sớm của cholesterol [29]. Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào, điều này kích thích sự điều hòa các thụ thể của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-c) làm tăng sự hấp thu LDL-c ở gan.

Rosuvastatin cũng làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và triglycerid ở gan [19]. Rosuvastatin có tác dụng chọn lọc và mạnh hơn các statin khác trên ức chế tổng hợp cholesterol trên tế bào gan. Kết quả nghiên cứu trên tế bào gan chuột cống 2 cho thấy rosuvastatin có tác dụng tương đương với pravastatin và hơn hẳn các statin thân dầu khác như atorvastatin, simvastatin. Dược động học và sinh khả dụng Sinh khả dụng của rosuvastatin là 20%.

Nồng độ đỉnh (Cmax) là 6,1 ng/ml đạt được sau 5 giờ (Tmax) sau khi uống một liều 20mg. Ở mức ổn định, thời gian bán thải của rosuvastatin là khoảng 19 giờ. Rosuvastatin được thải trừ chủ yếu qua phân (90%) so với bài tiết qua thận 10% [15], [14].Tương tự các chất khác trong nhóm statin, sinh khả dụng của rosuvastatin thấp là do đặc tính ít tan trong nước và phân tử lượng lớn. Rosuvastatin tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp do vậy ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu và sinh khả dụng.

Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan cũng như sinh khả dụng của rosuvastatin, trong đó phương pháp được sử dụng phổ biến gần đây và mang lại kết quả tốt là hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS. Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) 1. Khái niệm Hệ nano tự nhũ hóa (Seft-nanoemulsifying drug delivery system-SNEDDS) là dạng tiền nano nhũ tương hoặc dạng khan của nano nhũ tương. SNEDDS là hỗn hợp đẳng hướng của các phân tử dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt hoặc có thêm các phân tử đồng dung môi và dược chất, có khả năng tạo ra nhũ tương nano dầu trong nước (D/N) có kích thước giọt cỡ nanomet [22] dưới tác động co bóp của dạ dày trong dịch tiêu hóa khi dùng đường uống.

Thành phần Hệ SNEDDS chứa các thành phần gồm: dược chất, pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt và các thành phần khác. a) Dược chất Tính chất và tỷ lệ dược chất có ảnh hưởng đáng kể đến trạng thái pha và kích thước giọt của SNEDDS. Các tính chất lý hóa khác nhau của thuốc như logP, pKa, cấu trúc và khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của SNEDDS. Các thuốc được lựa chọn bào chế SNEDDS là các dược chất thuộc nhóm II và 3 IV trong bảng phân loại sinh dược học, thường thân dầu, có giá trị logP > 4, điểm nóng chảy thấp và liều thấp.

b) Pha dầu Pha dầu có vai trò quan trọng trong hệ SNEDDS bởi các thuộc tính lý hóa của dầu ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa, kích thước giọt nano nhũ tương, sự hòa tan dược chất và số phận của nano nhũ tương và thuốc trong cơ thể. Thông thường, việc lựa chọn dầu cần cân đối giữa khả năng hòa tan dược chất và khả năng tạo nano nhũ tương với những đặc tính mong muốn. Các loại dầu có chuỗi hydrocarbon dài như dầu thực vật hoặc triglycerid mạch dài, rất khó để tự nhũ hóa nhưng lại có khả năng cải thiện vận chuyển thuốc qua đường bạch huyết ở ruột, trong khi các loại triglyceride mạch trung bình và ngắn hay các monoglycerid mạch trung bình và các este của acid béo (ethyl oleat) rất dễ tự nhũ hóa hòa tan các thuốc kỵ nước tốt hơn và làm tăng tính thấm nhưng thuốc dễ bị chuyển hóa qua gan. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sử dụng các loại dầu có mạch carbon trung bình và giá trị HLB cao như Capryol 90 (HLB bằng 6) hiệu quả hơn các dầu có mạch carbon dài và giá trị HLB thấp.

c) Chất diện hoạt Chất diện hoạt hay chất hoạt động bề mặt là các phân tử và ion được hấp phụ lên bề mặt phân cách có khả năng làm giảm sức căng bề mặt và tăng diện tích tiếp xúc. Chúng là thành phần chính trong công thức của SNEDDS. Các thuộc tính của chất diện hoạt như HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu, có ảnh hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt của nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước giọt nano nhũ tương.

Việc lựa chọn chất diện hoạt cũng phụ thuộc vào đường dùng và độ an toàn của mỗi chất. Các chất diện hoạt có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp trong công thức SNEDDS để tạo ra nano nhũ tương với tính chất mong muốn và giảm tác dụng bất lợi của chúng. Một số chất diện hoạt phổ biến được sử dụng là ethoxylated polyglycolyzed glycerides và polyoxyethylene 20 oleate. Trong đó nhiều chất diện hoạt không ion hóa như Cremophor EL, có khả năng tăng tính thấm và hấp thu thuốc do nhạy cảm với P-gp [35].

4 d) Đồng diện hoạt và đồng dung môi Đồng diện hoạt và đồng dung môi có chức năng tương tự với chất diện hoạt, được thêm vào cùng với chất diện hoạt hoặc phối hợp chất diện hoạt để làm tăng khả năng của chất diện hoạt trong cải thiện đặc tính hoà tan của dược chất ít tan. Ứng dụng quan trọng nhất trong SNEDDS là để giảm sức căng bề mặt tiếp xúc dầu nước, ngoài ra còn có tác dụng điều chỉnh kích thước giọt và thời gian tự nhũ hóa giúp làm tăng sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước. Các đồng dung môi, đồng diện hoạt thường được sử dụng trong SNEDDS gồm propylene glycol, PEG, Transcutol P hay ethanol, methanol [41]. Tổng quan về thuốc nang mềm 1.

Khái niệm Viên nang mềm gelatin (soft capsules, soft gelatin capsule, softgel hoặc liquid-gel) là dạng thuốc phân liều, gồm hai phần chính gồm: dược chất được bào chế dưới dạng thích hợp, thường là dạng lỏng (như dung dịch, hỗn dịch, bột nhão, nhũ tương, etc) và vỏ kín có thể chất mềm dẻo, đàn hồi điều chế từ gelatin [4]. Ưu nhược điểm Nang mềm là dạng thuốc phân liều có nhiều lợi thế khác biệt so với các dạng thuốc đường uống khác (như viên nén, nang cứng hay dịch uống). Các ưu điểm của nang mềm có thể kể đến như: - Viên nang mềm có hình thuôn dài, mềm cho nên dễ nuốt, dễ mang theo, không mùi vị khó chịu, dễ dùng, thỏa mãn người tiêu dùng tốt hơn, phản hồi từ bệnh nhân tốt hơn. - So với viên nén bị hạn chế bởi quá trình rã thành dạng hạt tiểu phân trước khi được hòa tan vào dịch tiêu hóa thì ở nang mềm do lớp vỏ nang dễ tan rã giải phóng dịch thuốc bên trong do đó tốc độ hấp thu thuốc thường nhanh hơn.

- Bằng cách bào chế dưới dạng dịch lỏng đóng vào nang mềm (như dịch thân dầu hoặc dang nhũ tương nano/micro) mà khả năng hòa tan của hợp chất có thể được cải thiện, đồng thời lượng thuốc trong huyết tương giảm đáng kể, do đó làm tăng sinh khả dụng thuốc. 5 - Là đường dùng an toàn hơn đối với thuốc có hoạt tính cao hoặc thuốc có độc tính. Do được bào chế dưới dạng lỏng, các thành phần hoạt tính được bảo vệ tránh nhiễm vào môi trường, từ đó làm giảm đáng kể các vấn đề về an toàn trong sản xuất thuốc. - So với viên nén hoặc nang cứng, viên nang mềm có độ đồng đều phân liều tốt hơn đặc biệt với thuốc liều thấp.