Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Nguyễn thị ánh nghiên cứu bào chế tiểu phân

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi ứng dụng vào viên nén chứa pellet của Nguyễn Thị Ánh Nghiên cứu dược sĩ.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ánh
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Ngọc Chiến
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nguyễn Thị Ánh Nghiên Cứu Bào Chế Tiểu Phân Nano Fenofibrat Bằng Phương Pháp Nghiền Bi Ứng Dụng Vào Viên Nén Chứa Pellet Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Fenofibrat và Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh

Nguyễn Thị Ánh đã thực hiện một khóa luận tốt nghiệp dược sĩ có tên "Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi" tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020. Nghiên cứu này tập trung vào việc phát triển một công thức dược phẩm tiên tiến sử dụng công nghệ nanoparticle để cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat. Fenofibrat là một chất hoạt tính dùng trong điều trị các bệnh liên quan đến lipid máu. Đề tài này được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Ngọc Chiến và ThS. Đào Anh Hoàng tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và Bộ môn Bào chế. Khóa luận của Nguyễn Thị Ánh thể hiện sự kết hợp giữa lý thuyết dược học và ứng dụng thực tiễn trong bào chế dược phẩm hiện đại.

1.1. Đặc tính của Fenofibrat

Fenofibrat là một fibrat có khả năng hạ mỡ máu hiệu quả, giúp giảm triglycerid và cholesterol xấu. Tuy nhiên, fenofibrat là một chất ít tan trong nước (poorly soluble), điều này hạn chế sinh khả dụng của nó khi dùng theo đường uống. Khác biệt với các chế phẩm thông thường, tiểu phân nano fenofibrat trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh có diện tích bề mặt lớn hơn, giúp tăng tốc độ hòa tan và cải thiện khả năng hấp thụ của dược chất.

1.2. Phương pháp Nghiền Bi trong Bào chế Nano

Phương pháp nghiền bi là một công nghệ tối ưu được sử dụng để tạo ra các tiểu phân nano. Quá trình này liên quan đến việc sử dụng các viên bi để nghiền và xáo trộn dược chất với tá dược ổn định nhằm giảm kích thước hạt xuống cấp nanomet. Nguyễn Thị Ánh đã khảo sát các yếu tố quy trình như thời gian nghiền, tốc độ vòng quay và nồng độ tá dược ổn định để xác định được điều kiện tối ưu cho bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat.

II. Quy trình Bào chế Viên Nén Chứa Pellet

Một trong những ứng dụng chính của nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh là phát triển viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg. Pellet là những hạt dược chế nhỏ được bào chế từ hỗn dịch nano fenofibrat, sau đó được xử lý để rắn hóa và có thể được bao trong viên nén. Phương pháp này kết hợp lợi thế của công nghệ nano với tính tiện lợi của viên nén toàn phần. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh bao gồm việc lựa chọn tá dược phù hợp, xây dựng công thức bào chế, và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm cuối cùng. Các pellet được tạo bằng nhiều phương pháp khác nhau như phun hỗn dịch nano lên hạt hoặc tạo hạt tầng sôi.

2.1. Công thức và Tá dược sử dụng

Trong khóa luận của mình, Nguyễn Thị Ánh đã khảo sát ảnh hưởng của nhiều loại tá dược lên hàm lượng dược chất và độ ổn định của hỗn dịch nano fenofibrat. Các tá dược ổn định thường sử dụng bao gồm polyme như HPMC, HPC, PVP K30 và chất nhũ hoá như NaLS. Kết quả từ các thí nghiệm cho thấy sự lựa chọn đúng đắn tá dược là rất quan trọng để đạt được hệ nano ổn định với hàm lượng dược chất cao.

2.2. Quy trình Rắn hóa Pellet

Rắn hóa tiểu phân nano là bước quan trọng để tạo ra pellet ổn định. Nguyễn Thị Ánh đã so sánh nhiều phương pháp rắn hóa như tạo hạt tầng sôi và phun hỗn dịch nano lên hạt. Mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng về tốc độ quy trình, chi phí sản xuất và chất lượng sản phẩm cuối cùng. Phương pháp phù hợp nhất được lựa chọn dựa trên kết quả thực nghiệm và tiêu chuẩn chất lượng.

III. Phương pháp Đánh giá Chất lượng và Kết quả

Để đảm bảo chất lượng của các sản phẩm được phát triển, Nguyễn Thị Ánh đã áp dụng nhiều phương pháp phân tích theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP). Xây dựng đường chuẩn fenofibrat bằng phổ hấp thụ UV-Vis là bước đầu tiên để định lượng chính xác hàm lượng dược chất. Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá bao gồm hàm lượng dược chất, kích thước tiểu phân trung bình, chỉ số đa phân tán (PDI), độ ổn định của hỗn dịch nano, và độ tan của pellet. Kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) được sử dụng để quan sát hình thái của tiểu phân nano. Phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phổ hồng ngoại (FT-IR) giúp xác định các tương tác giữa dược chất và tá dược.

3.1. Kết quả Khảo sát Công thức

Kết quả khảo sát công thức cho thấy nồng độ tá dược ổn định, loại polyme và nồng độ chất nhũ hoá có ảnh hưởng đáng kể đến hàm lượng dược chất trong hỗn dịch nano fenofibrat sau khi ly tâm. Công thức tối ưu được xác định là công thức có hàm lượng dược chất cao nhất và độ ổn định tốt nhất sau ly tâm 15 phút ở 3000 vòng/phút. Nghiên cứu này cung cấp dữ liệu định lượng để hướng dẫn bào chế trong quy mô công nghiệp.

3.2. Đánh giá Tính chất Nano trên Pellet

Tiểu phân nano fenofibrat trên pellet được đánh giá thông qua kích thước tiểu phân, hình thái và độ ổn định trong quá trình bảo quản. Phương pháp phân tán động ánh sáng (DLS) được sử dụng để đo kích thước và PDI. Kết quả cho thấy tiểu phân nano duy trì kích thước nhỏ và độ ổn định tốt trên pellet sau quá trình rắn hóa.

IV. Ứng dụng Lâm sàng và Kết luận

Khóa luận của Nguyễn Thị Ánh thể hiện tính khả thi của việc ứng dụng công nghệ nano vào bào chế dược phẩm thực tiễn. Viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg được phát triển không chỉ cải thiện sinh khả dụng của dược chất mà còn dễ sử dụng cho bệnh nhân. Kết quả của nghiên cứu cho thấy phương pháp nghiền bi là một công nghệ hiệu quả để tạo ra tiểu phân nano với chi phí hợp lý. Những phát hiện này có thể được áp dụng cho bào chế các dược chất khác có độ tan thấp. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ánh đóng góp giá trị khoa học và thực tiễn cho ngành công nghiệp dược phẩm Việt Nam, đồng thời mở ra hướng cho các nghiên cứu tiếp theo về công nghệ nano trong bào chế dược phẩm.

4.1. Lợi ích của Dược phẩm Nano Fenofibrat

Dương chất nano fenofibrat mang lại nhiều lợi ích so với fenofibrat thông thường. Sinh khả dụng được cải thiện đáng kể nhờ diện tích bề mặt lớn và tốc độ hòa tan nhanh hơn. Điều này có thể dẫn đến liều dùng thấp hơn và giảm tác dụng phụ tiềm năng. Viên nén chứa pellet cung cấp sự tiện lợi cho bệnh nhân với liều lượng cố định và dễ sử dụng.

4.2. Đề xuất cho Nghiên cứu Tiếp theo

Nguyễn Thị Ánh đã đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm đánh giá sinh khả dụng in vivo, nghiên cứu độ ổn định dài hạn của sản phẩm, và tối ưu hóa quy trình để hạ giá thành sản xuất. Những nghiên cứu này sẽ giúp đưa sản phẩm này vào sản xuất công nghiệp và cung cấp cho thị trường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc điều trị rối loạn lipid máu giữ vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh tim mạch, tiểu đường và rối loạn chuyển hóa. Hai nhóm thuốc phổ biến trong điều trị rối loạn lipid máu hiện nay là nhóm acid fibric và nhóm statin, trong đó nhóm acid fibric vẫn là thuốc được sử dụng nhiều nhất. Tuy nhiên, FB thuộc phân nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS) nên sinh khả dụng (SKD) của thuốc rất thấp và kém ổn định [20]. Do đó để cải thiện SKD cho dạng bào chế FB dùng theo đường uống thì cải thiện khả năng hòa tan là một trong những lựa chọn được ưu tiên nhất.

Gần đây, đã có nhiều biện pháp được áp dụng để cải thiện khả năng hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat như bào chế hệ tự nhũ hóa, bào chế hệ phân tán rắn, tạo vi hạt và siêu vi hạt., trong đó biện pháp giảm kích thước tiểu phân bằng kỹ thuật nghiền bi là một biện pháp đơn giản, có tính khả thi cao, có thể giảm đến kích thước nano và dễ áp dụng trong thực tế sản xuất. Trên thị trường cũng đã có nhiều chế phẩm chứa tiểu phân nano fenofibrat sử dụng phương pháp nghiền bi, tiêu biểu như TriCor® của hãng Abbot với dạng viên nén hàm lượng 48 mg và 145 mg. Do đó, nhằm ứng dụng những ưu điểm của việc bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi, ứng dụng vào viên nén chứa pellet” với hai mục tiêu: 1. Xây dựng công thức và xác định được một số thông số quy trình bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi.

Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén chứa pellet fenofibrat 145 mg. Vài nét về fenofibrat 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức của fenofibrat Công thức phân tử: C20H21ClO4.

Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol. Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [4]. Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Tính chất lý học: Thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l), tan ít trong ethanol và methanol, tan tốt trong methylenclorid, aceton, benzen, cloroform [20].

FB thân dầu, trung tính, hê ̣số phân bố dầu/nước logP = 5,24. Nhiệt độ nóng chảy: 79 – 82°C [22]. Độ ổn định FB ổn định ở nhiệt độ thường. Đặc điểm dược động học FB được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa khi uống cùng với thức ăn.

Hấp thu thuốc có thể bị giảm khi đói. Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường, nửa đời trong huyết tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FB hàng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó.

Hầu hết các sản phẩm được đào thải trong vòng 6 ngày [5]. Dược lý và cơ chế tác dụng FB, dẫn chất của acid fibric, là thuốc hạ lipid máu. Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây vữa xơ, làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương.

FB được dùng để điều trị tăng lipoprotein huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [5]. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng Chỉ định: FB được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu của các typ IIa, IIb, III, IV và V cùng với chế độ ăn hạn chế lipid. Chống chỉ định: Quá mẫn với FB hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm; rối loạn chức năng gan, bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và dai dẳng không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng thận nặng, tiền sử bệnh túi mật; có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc ketoprofen. Liều lượng và cách dùng: Người lớn: 300 mg/ngày.

Liều ban đầu thường là 200 mg một ngày (uống một lần hoặc chia làm 2 lần). Trẻ em trên 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của việc tăng lipid máu ở trẻ [5]. Một số chế phẩm trên thị trường Trên thị trường hiện nay có rất nhiều chế phẩm chứa FB với các hàm lượng khác nhau, cả ở dạng đơn và dạng phối hợp với các thuốc hạ lipid khác như simvastatin. Dưới đây là một số chế phẩm thường chứa FB thông dụng: ➢ Lipanthyl (viên nén 145, 160, 200 mg) của Abbott Laboratories ➢ Lofibra (viên nang 67 mg và viên nén 54, 160 mg) của Teva ➢ Antara (viên nang 30, 90 mg) của Lupin.

Các phương pháp định lượng fenofibrat 1. Phương pháp đo quang Phương pháp đo quang được thường được áp dụng để xác định hàm lượng dược chất trong dịch thử hòa tan in vitro của viên FB. Bước sóng hấp thụ cực đại của FB dao động từ 286 – 291 nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu [22]. Phương pháp HPLC Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu được các dược điển và các tác giả sử dụng để định lượng FB trong các dạng bào chế nhằm 3 xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.

Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril hoặc methanol và dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau [4] [22]. Phương pháp nghiền bi trong bào chế tiểu phân nano 1. Khái niệm và nguyên tắc của phương pháp Nghiền bi là phương pháp làm nhỏ kích thước tiểu phân nhờ năng lượng va chạm và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền [9]. Có thể nghiền khô hoặc nghiền ướt tùy theo bản chất dược chất và mục đích bào chế: - Phương pháp nghiền khô áp dụng cho các dược chất có cấu tạo bền chắc, chịu được nhiệt độ cao (như tiểu phân kim loại), sử dụng trong những trường hợp cần thu dược chất dưới dạng bột khô.

Dược chất đem nghiền thường là dạng bột siêu mịn. Thiết bị nghiền là các máy nghiền bi chuyên dụng năng lượng cao chế từ các vật liệu bền chắc. - Phương pháp nghiền ướt được dùng hơn nghiền khô vì dược chất ít bị tác động của nhiệt và thời gian nghiền, đồng thời trực tiếp tạo ra dạng bào chế [10]. Dược chất được nghiền trong môi trường lỏng chứa các chất ổn định.

Sau khi nghiền 30 đến 60 phút có thể thu được hỗn dịch có kích thước tiểu phân trung bình dưới 200 nm. Môi trường là nước tinh khiết, với dược chất không bền trong nước có thể dùng các dung môi khác (dầu, PEG, triglycerid,. Sau khi nghiền, có thể cho hỗn dịch qua máy đồng nhất hóa để đồng nhất KTTP. Để tránh sinh nhiệt, máy nghiền thường được trang bị bộ phận làm lạnh bên ngoài [6].

Máy nghiền bi gồm một buồng rỗng để chứa bi và bi có thể được làm từ nhiều loại vật liệu khác nhau như ceramic, agate, silicon nitride, zirconia, thép Cr-Ni, nhựa polyamid,… Nguyên liệu nghiền được cho vào buồng chứa bi sau đó được quay hoặc rung với một tần số hoặc tốc độ nhất định. Chuyển động của buồng chứa bi làm cho bi chuyển động theo một nguyên tắc cụ thể, trong đó các viên bi va chạm với nhau và va chạm với thành buồng chứa bi. Các tác động này cùng với va chạm của thành phần nguyên liệu đem nghiền với nhau làm giảm kích thước tiểu phân dược chất [17]. Ưu và nhược điểm - Ưu điểm: + Phương pháp đơn giản, dễ thực hiện.

+ Không sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại. + Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trong môi trường khí trơ [9]. + Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu [9]. + Có khả năng nâng cấp quy mô.

- Nhược điểm: + Nghiền khô: Thời gian nghiền kéo dài (có thể tới vài ngày), gây nóng thiết bị và dược chất nên không phù hợp với dược chất nhạy cảm với nhiệt, đồng thời trong quá trình nghiền các viên bi cũng có thể bị mài mòn do va chạm với thành buồng nghiền tạo ra tiểu phân nano tạp lẫn vào thuốc [9]. + Nghiền ướt: Không phù hợp với các dược chất không bền với nước [9]. + Thiết bị đắt tiền, gây ồn. + Hư hao do dính vào thiết bị nghiền.

Các yếu tố của quá trình nghiền ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân dược chất Các yếu tố của thiết bị ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân của dược chất sau khi nghiền như kích thước, số lượng bi, độ cứng của bi, tốc độ và thời gian nghiền: - Về kích thước bi, với mỗi loại DC sẽ có một khoảng KT bi phù hợp. Thông thường, các tiểu phân nhỏ nhất sẽ được nghiền bởi những viên bi có kích thước nhỏ hơn. Điều này được giải thích bằng phương trình năng lượng va chạm như sau: 𝑛 1 𝐸𝑤 = ∑ 𝑚𝑣𝑗 2 2𝑀 𝑗=1 Trong đó: 𝐸𝑤 là năng lượng va chạm M là khối lượng của nguyên liệu; m là khối lượng bi v là tốc độ tương đối của bi và nguyên liệu j là số lần va chạm của bi và các tiểu phân trong nguyên liệu 5 Có thể thấy, kích thước bi càng nhỏ thì tổng diện tích tiếp xúc bề mặt của bi càng lớn nên số lần va chạm j càng nhiều nên tiểu phân tạo ra càng nhỏ. Tuy nhiên, do kích thước bi tỷ lệ với khối lượng bi nên nếu bi nhỏ quá, năng lượng va chạm tạo ra sẽ không đủ để nghiền nguyên liệu [26].

- Về số lượng bi: Thông thường, buồng chứa nạp bi khoảng 25-50% thể tích. Nếu lượng bi trong buồng quá ít, tần suất va chạm của các viên bi với nhau và với thành bình sẽ giảm làm giảm hiệu suất của quá trình nghiền. Ngược lại, nếu lượng bi quá nhiều, chuyển động của bi sẽ bị hạn chế làm giảm năng lượng va chạm [17]. - Về độ cứng của bi: Bi càng cứng, năng lượng va chạm càng cao, KTTP thu được càng nhỏ [17].

- Về tốc độ quay của máy nghiền: Tốc độ nghiền tỷ lệ thuận với tốc độ va chạm của bi và tiểu phân trong nguyên liệu.