Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ GIAI ĐOẠN SAU NHIỄM SARS-COV-2 CẤP TÍNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Định nghĩa giai đoạn sau nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính - Các hướng dẫn chung gần đây được đề xuất bởi Viện Y tế và chất lượng điều trị Quốc gia Anh (NICE), Mạng lưới hướng dẫn Liên trường Đại học Scotland (SIGN) và Đại học Hoàng gia Úc về Bác sĩ Gia đình (RCGP) đã chia nhiễm COVID-19 thành 3 giai đoạn (pha): + COVID-19 cấp tính: các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm COVID-19 đến 4 tuần + COVID-19 có triệu chứng liên tục: từ 4 tuần đến 12 tuần. + Hội chứng hậu COVID-19: khi các dấu hiệu và triệu chứng tiếp tục sau 12 tuần.
Tiến trình của COVID-19 sau giai đoạn cấp tính 4 COVID-19 hậu cấp tính được định nghĩa là các triệu chứng dai dẳng và /hoặc các biến chứng chậm hoặc lâu dài hơn 4 tuần kể từ khi bắt đầu các triệu chứng. Thuật ngữ “COVID-19 kéo dài” được đặt cho các dấu hiệu và triệu chứng tiếp tục hoặc phát triển sau giai đoạn COVID-19 cấp tính và bao gồm cả COVID-19 có triệu chứng đang diễn ra và hội chứng hậu COVID-19 [4]. The “COVID mãn tính” và “COVID đường trường” là những tên gọi khác được sử dụng để mô tả phần tiếp theo của COVID-19 [5],[6],[7]. Nhưng, những thuật ngữ này chỉ giới hạn để mô tả các giai đoạn phục hồi lâm sàng; cũng không rõ liệu những điều này đại diện cho một hội chứng mới đặc hiệu với COVID-19 hay bất kỳ sự trùng lặp nào với hội chứng sau virus hoặc hội chứng chăm sóc sau chăm sóc đặc biệt (PICS) ở một số người bệnh [8].
Bên cạnh đó dựa vào quyết định mới nhất của Bộ Y Tế chia triệu chứng lâm sàng của COVID-19 làm 3 giai đoạn chính: khởi phát, toàn phát và hồi phục [9]. Đồng thời cũng theo quyết định của Bộ Y Tế khi hướng dẫn sử dụng YHCT để phòng chống dịch COVID-19 [3]; có đề cập đến Giai đoạn hồi phục trong phân thể bệnh cũng như đưa ra phác đồ điều trị cụ thể. Tổng hợp từ định nghĩa trên thế giới cũng như tại các văn bản của Bộ Y Tế Việt Nam, để đưa ra thống nhất lựa chọn đối tượng nghiên cứu trong nghiên cứu này là người bệnh “Sau giai đoạn nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính” là bao gồm tất cả các người bệnh đã từng mắc SARS-CoV-2 để đưa ra cái nhìn tổng quát cho tất cả người bệnh đã qua giai đoạn cấp tính. Dịch tễ giai đoạn sau nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính 1.
Trên thế giới Theo WHO, hầu hết những người phát triển COVID-19 đều hồi phục hoàn toàn, nhưng bằng chứng hiện tại cho thấy khoảng 10% -20% số người trải qua nhiều tác động trung và dài hạn sau khi họ khỏi bệnh ban đầu [10]. 5 Một báo cáo tổng hợp đưa ra kết quả sự phổ biến của tình trạng sau COVID-19 và các triệu chứng ít nhất 28 ngày sau ngày nhiễm. Nghiên cứu đã xác định tình trạng sau COVID-19 là có bất kỳ triệu chứng nào hoặc ít nhất một triệu chứng mới hoặc dai dẳng trong thời gian theo dõi. Hơn nữa, thời gian theo dõi của người bệnh COVID-19 trong các nghiên cứu được chia thành bốn nhóm sau: tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu trong 30, 60, 90 và 120 ngày sau khi nhiễm bệnh được ước tính là 0.
Trong nhiều nghiên cứu, hầu hết những người bệnh không phải nhập viện trong giai đoạn cấp tính, tỷ lệ trung bình xuất hiện các triệu chứng kéo dài trong 3 tháng đầu tiên sau nhiễm COVID-19 là 32% (dao động trong khoảng 5-36%). Tuy nhiên, nhóm người bệnh đã từng nhập viện thì tỷ lệ trung bình cao hơn cụ thể là 51% (dao động từ 32 đến 78%). Thời gian từ 3 đến 6 tháng, nhóm người bệnh không phải nhập viện trong giai đoạn cấp có tỷ lệ triệu chứng kéo dài là 26% (dao động từ 2 đến 62%) còn nhóm nhập viện trong đợt cấp có tỷ lệ trung bình là 57% (dao động từ 32 đến 92%). Và thời gian từ 6 tháng trở lên, các tỷ lệ lần lượt là 25% (nhóm không nhập viện) và 62% (nhóm nhập viện) [12].
Các nghiên cứu trên thế giới đã báo cáo các tỷ lệ mắc triệu chứng COVID- 19 dài khác nhau với thời gian khám theo dõi khác nhau sau đợt nhiễm cấp tính, bao gồm 76% số người bệnh sau 6 tháng [13], 32,6% - 87% sau 60 ngày [14],[15], và 96% sau 90 ngày [16]. Phát hiện này không hoàn toàn chứng thực, nhưng chúng cho thấy rằng một tỷ lệ đáng kể những người đã từng bị nhiễm SARS - CoV - 2 sẽ xuất hiện các triệu chứng COVID-19 kéo dài. Văn phòng Thống kê Vương quốc Anh (ONS) đã công bố dữ liệu về sự phổ biến của các triệu chứng kéo dài, với ước tính tỷ lệ hiện mắc bất kỳ triệu chứng nào trong 5 tuần trong số những người có kết quả xét nghiệm dương tính với 6 COVID-19 từ ngày 22 tháng 4 đến ngày 14 tháng 12 năm 2020 là 22,1%, trong khi tỷ lệ phổ biến trong 12 tuần là 9,9%. Những con số này gây lo lắng cho người bệnh, nhà cung cấp dịch vụ và chính phủ, với nhiều người bệnh có khả năng phát triển COVID kéo dài và cần được hỗ trợ và điều trị lâu dài[17].
Tỷ lệ mắc các triệu chứng Long-term effects of COVID-19 [24] 1. Tại Việt Nam Hiện tại vẫn chưa có thống kê hay báo cáo hoàn chỉnh về các triệu chứng sau giai đoạn nhiễm cấp ở Việt Nam cũng như tại Thành phố Hồ Chí Minh. Cơ chế, nguyên nhân 1. Giả thuyết viêm thần kinh Rối loạn chức năng não hoặc tổn thương tế bào thần kinh thông qua một quá trình viêm dai dẳng thứ phát sau sự xâm nhập của virus hoặc các quá trình miễn dịch được điều chỉnh (hậu quả gián tiếp của nhiễm trùng).
Các triệu chứng 7 có thể khác nhau tùy theo vùng não liên quan (tức là vùng vỏ não, hệ limbic, thân não): + Hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể bị viêm thứ phát sau sự xâm nhập của virus xảy ra qua con đường ngược dòng xuyên tế bào thần kinh thông qua các tế bào thần kinh khứu giác hoặc qua sự xâm nhập máu qua hàng rào máu não (tế bào nội mô và tế bào biểu mô của đám rối màng mạch). Các tế bào bạch cầu có thể đóng vai trò như vật trung gian truyền bệnh tới thần kinh trung ương. + Các cytokine chống viêm có thể phá vỡ hàng rào máu não (BBB) và tăng tính thấm của nó đối với cytokine và sự di chuyển của bạch cầu. Quá trình viêm có thể gây ra: Sự giải phóng các cytokine dẫn đến sự kích hoạt đông máu và hình thành các vi huyết khối làm suy giảm sự thông mạch của mô và dẫn truyền thần kinh Sự kích hoạt microglia trầm trọng hơn cũng có thể là thành phần chính gây ra chứng viêm thần kinh và có thể dẫn đến rối loạn cân bằng nội môi của não.
Các tế bào vi mô được kích hoạt giải phóng các cytokine, chemokine gây viêm và tạo ra stress oxy hóa (các loại oxy phản ứng) có thể dẫn đến tình trạng viêm thần kinh kéo dài và tự thuyên giảm góp phần gây rối loạn chức năng não (rối loạn dẫn truyền thần kinh, độc tố kích thích và tổn thương mô) liên quan đến nhiều con đường khác nhau (p38MAP thụ thể -kinase, ATP-P2X7). Phản ứng viêm toàn thân có thể dẫn đến rối loạn chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-vỏ thượng thận, có thể tham gia vào quá trình mất điều hòa hoạt động miễn dịch hệ thống và viêm thần kinh sau đó [12]. - Giả thuyết tự cộng hưởng Tình trạng viêm trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2 có thể tạo ra phản ứng miễn dịch dị ứng chống lại hệ thần kinh: hiện tượng tự miễn dịch thông 8 qua các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể (vai trò của bắt chước phân tử). Giả thuyết rối loạn chuyển hóa não (liên quan đến viêm thần kinh) + Rối loạn chức năng ti thể do sự tích hợp của vi rút trong bộ gen ti thể có thể dẫn đến giảm chuyển hóa năng lượng và điều kiện thiếu oxy gây viêm thần kinh.
+ Kích hoạt IDO-1 (indoleamine 2,3-dioxygenase) do cytokine gây ra làm gián đoạn con đường kynurenine liên quan đến trầm cảm. Mức tăng tại chỗ của angiotensin 2 cũng có thể tham gia vào cơ chế này [12]. - Giả thuyết về nhiễm virus (hoặc kháng nguyên virus) còn sót lại - Do đáp ứng miễn dịch không đủ, lượng vi rút và / hoặc kháng nguyên vẫn còn và góp phần gây ra phản ứng viêm âm ỉ mức độ thấp. - Sự tham gia tiềm tàng của trục não ruột - Tổn thương não thứ cấp Tổn thương hệ thần kinh gián tiếp do các biến chứng toàn thân của bệnh cấp tính (rối loạn huyết động và đông máu, rối loạn nhịp tim, viêm toàn thân nặng, mê sảng) Kích hoạt các dây thần kinh (dây thần kinh sinh ba ngoại biên, rễ thần kinh) bằng một số cơ chế: + Sự xâm nhập của virus vào dây thần kinh + Tăng cục bộ Angiotensin 2 và giảm Angiotensin 1-7 (liên quan đến thụ thai) + Bệnh mạch máu (co mạch không cân bằng, stress oxy hóa) + Các cytokine chống viêm và tình trạng thiếu oxy - Đau do biến chứng thần kinh (đột quỵ, hội chứng Guillain Barré, viêm tủy).
- Viêm có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tổn thương ở các mô khác nhau như khớp và cơ, gây ra các triệu chứng liên quan đến đau [12]. 9 - Giả thuyết tắc nghẽn hệ thống bạch huyết-Glympha Tổn thương các tế bào thần kinh cảm giác khứu giác, có thể dẫn đến giảm dòng chảy của dịch não tủy qua đĩa đệm, gây ra tắc nghẽn hệ thống glymphatic với tăng áp sọ thứ phát và tích tụ chất độc sau đó trong hệ thần kinh trung ương. Cơ chế của triệu chứng mệt mỏi: + Viêm thần kinh và các rối loạn dẫn truyền thần kinh sau đó (nồng độ chất dẫn truyền thần kinh, kích thích nội tại, viêm, thay đổi dẫn truyền theo trục do khử men) + Yếu tố tâm lý (mức độ dẫn truyền thần kinh có thể thay đổi sau COVID-19 và làm phát sinh rối loạn tâm lý dẫn đến tình trạng mệt mỏi trầm trọng hơn) + Yếu tố ngoại vi (suy giảm cơ xương) trong tình trạng mệt mỏi mãn tính + Các yếu tố môi trường (nhiệt độ cách ly xã hội, độ ẩm) + Các bệnh đi kèm có liên quan + Giả thuyết tắc nghẽn hệ thống bạch huyết - mạch bạch huyết: giảm dòng chảy của dịch não tủy sau tổn thương tế bào thần kinh khứu giác dẫn đến một mức áp lực nội sọ nhất định và tích tụ chất độc tích tụ trong não. + Rối loạn năng lượng sinh học (cơ) do rối loạn chức năng ti thể.