MỞ ĐẦU Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in vivo…).
Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC cho độ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén, tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế). Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm (các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro.
Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp truyền thống càng không thể thực hiện được. Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng.
Sự ra đời của các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic 2 mờ-thần kinh… là cơ sở của các phần mềm thông minh, đã đóng góp trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng các phần mềm thông minh trong ngành Dược. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, các kỹ thuật thông minh (thông qua các phần mềm thông minh) được áp dụng trong lĩnh vực xây dựng công thức sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm, dự đoán nâng cấp cỡ lô, xây dựng quy trình sản xuất, dự đoán tình huống xấu nhất trong quá trình sản xuất….Ngoài ra, chúng cũng được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu phát triển khác như chiết xuất dược liệu, bán tổng hợp hóa dược, xây dựng quy trình định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao…. Trên thế giới đã có một số phần mềm thông minh cho mục đích phân tích liên quan nhân quả như FormRules (Intelligensys, UK), tối ưu hóa công thức/quy trình như CADChem (AI Ware, USA), INForm (Intelligensys, UK).
Trong đó, FormRules sử dụng logic mờ - thần kinh để phân tích liên quan nhân quả về xu hướng, mức độ và quy luật; CADChem hay INForm kết hợp hai kỹ thuật thông minh mạng thần kinh nhân tạo (thiết lập mô hình liên quan và dự đoán) và thuật toán di truyền (tối ưu hóa). Cả hai quá trình gồm phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa thông minh đều cần giai đoạn chung là luyện mạng với dữ liệu thực nghiệm đầu vào. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, giai đoạn phân tích liên quan nhân quả giúp nhà bào chế biết được các biến số độc lập (thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất) nào có liên quan đến các biến số phụ thuốc tương ứng (chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro/ in vivo…), nhờ đó có thể khảo sát biến số cần thiết và không bỏ sót, không mất công thăm dò biến số không cần. Giai đoạn tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) kế thừa kết quả phân tích liên quan nhân quả (với cùng dữ liệu thực nghiệm đầu vào) có thể ước tính có hiệu quả về thành phần và/ hoặc điều kiện sản xuất để có tính chất sản phẩm như mong muốn, đồng thời có thể dự đoán tính chất sản phẩm từ công thức hay điều kiện sản xuất biết trước.
Nhờ đó, các phương pháp thông minh có hiệu quả và tiết kiệm được thời gian và công sức hơn các phương pháp truyền thống. 3 Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, các phần mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm). Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) như các phần mềm nước ngoài trở thành 2 giai đoạn trong 1 hệ thống thông minh, với giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu: 1.
Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 1. Khái niệm nghiên cứu và phát triển Vai trò nghiên cứu và phát triển Chất lượng của thuốc không phải chỉ được chứng nhận bởi giai đoạn kiểm tra chất lượng mà phải được xây dựng trong mọi giai đoạn của quá trình sản xuất, bao gồm giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc. Mỗi sản phẩm thuốc đều có một vòng đời nhất định từ bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc.
Vì thế nhà sản xuất cần phải liên tục đổi mới về sản phẩm. Đổi mới một sản phẩm có liên quan đến việc thành lập công thức, có thể được tiến hành theo hai hướng: cải tiến sản phẩm cũ (về công thức, dạng bào chế.) hoặc thay bằng sản phẩm mới (với hoạt chất khác) [29]. Xây dựng công thức/ quy trình Theo FDA (Mỹ), một thuốc gốc hay thuốc của nhà phát minh (innovator drug) muốn được phép sản xuất phải nộp hồ sơ đầy đủ, trong đó có việc đánh giá sinh khả dụng và thử lâm sàng giai đoạn I-III mất nhiều thời gian và tốn kém. Đối với thuốc generic nhà sản xuất có thể làm hồ sơ miễn giảm, tức là không cần làm các mục số 7, số 8 và số 9 nhưng phải đánh giá về tương đương sinh học [29] – Bảng 1.
Để thành lập một công thức, nhiều thông tin liên quan cần được xác định như: tính chất của nguyên liệu, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế - thị trường.Thông thường, công thức được thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: - Xây dựng tiêu chuẩn: Phân tích tiêu chuẩn, xây dựng tiêu chuẩn. - Thành lập công thức theo truyền thống: tham khảo công thức cũ, chọn thành phần, tỉ lệ. - Kiểm tra chất lượng sản phẩm: Chọn phương pháp kiểm nghiệm, tiến hành thử nghiệm, phân tích kết quả. - Hoàn thiện công thức: Thay đổi nguyên liệu, điều chỉnh tỷ lệ.
Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic STT Yêu cầu chứng nhận Thuốc gốc Thuốc generic 1 Nghiên cứu tiền công thức + − 2 Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu + + 3 Thành lập công thức chế phẩm + + 4 Xây dựng quy trình sản xuất + + 5 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm + + 6 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ + + 7 Thử nghiệm trên thú + − 8 Thử tác dụng lâm sàng + − 9 Đánh giá sinh khả dụng + − 10 Đánh giá tương đương sinh học − + “Nguồn: FDA-US, Office of Generic Drugs, 2000” [29] Thành lập công thức bằng con đường truyển thống không cho nhà bào chế biết yếu tố nào ảnh hưởng trên tính chất sản phẩm, sự ảnh hưởng tuân theo những quy luật nào, làm sao tối ưu hóa công thức theo yêu cầu và dự đoán tính chất sản phẩm nếu thay đổi công thức. Từ đó dẫn đến các sai sót như khảo sát yếu tố không cần mà bỏ sót yếu tố cần thiết, gây mất nhiều thời gian và công sức mà không đạt được yêu cầu về chất lượng. Công thức được thành lập một cách khoa học hơn bằng cách trước tiên thiết kế công thức nhằm xây dựng mô hình thực nghiệm, xem xét các yếu tố ảnh hưởng như thành phần và/ hoặc điều kiện pha chế (nhân) đối với tính chất của sản phẩm (quả); Sau đó sẽ tối ưu hóa để xác định giá trị tối ưu của thành phần/ điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, đạt yêu cầu về giá thành. Mô hình thực nghiệm Ý nghĩa của mô hình thực nghiệm Mô hình thực nghiệm là bảng thiết kế gồm các yếu tố khảo sát cũng như định hướng thu thập thông tin hay dữ liệu.
Dữ liệu thu thập được là đầu vào cho quá trình phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa. Trong mô hình thực nghiệm có 2 biến: biến độc lập (nhân) ký hiệu là X, các giá trị là xi. (Thí dụ: loại nguyên liệu, lượng nguyên liệu, dung môi.) và biến phụ thuộc (quả) ký hiệu là Y, các giá trị là yi (Thí dụ: độ cứng, độ hòa tan, hiệu suất chiết. 6 Phân loại mô hình thực nghiệm Có 3 mô hình thực nghiệm thường gặp trong ngành Duợc: - Mô hình công thức - Mô hình quy trình - Mô hình kết hợp (công thức và quy trình).
Mô hình thực nghiệm có thể là mô hình đầy đủ cần nhiều thí nghiệm hay mô hình phân đoạn cần số thí nghiệm tối thiểu. Trong các mô hình phân đoạn có mô hình tối ưu, thí dụ: D-Optimal [4]. Trong sản xuất thuốc, với mỗi lô thuốc sản xuất, ngoài bào chế, thì cần kiểm nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm.