Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ dãy 5-aminoindol

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5 aminoindol, đóng góp vào lĩnh vực hóa học hữu cơ và ứng dụng thực tiễn.

• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5-aminoindol
• Loại tài liệu: Luận văn

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• MỤC LỤC
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: AZOMETIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AZOMETIN
• 1.1. Bằng phản ứng khử hóa các amit thế
• 1.2. Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết – N = N – trong các hợp chất azo
• 1.3. Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo
• 1.4. Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm
• 1.5. Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren
• 1.6. Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các α-hetarylaxetonitrin
• 1.7. Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren
• 1.8. Đi từ các amin bậc 1 và andehit
• 1.9. Phương pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
• 1.9.1. Phản ứng
• 1.9.2. Cơ chế phản ứng
• 1.10. Các phản ứng chuyển hóa của azometin
• 1.10.1. Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động
• 1.10.2. Phản ứng của azometin với diazometan
• 1.10.3. Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic
• 2. CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
• 2.1. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
• 2.2. Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc
• 2.3. Khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin
• 2.4. Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
• 2.5. Tổng hợp các azometin
• 2.5.1. Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.5.2. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol
• 2.5.3. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
• 2.5.4. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.6. Tổng hợp các thiazolidin-4-on
• 2.6.1. Quy trình chung
• 2.6.2. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-2-phenylindol
• 2.6.3. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
• 2.6.4. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.7. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 2.7.1. Tổng hợp dietyl photphit
• 2.7.2. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
• 3.1.1. Tổng hợp 2-phenylindol và 2-metylindol
• 3.2. Tổng hợp 5-nitro-2-phenylindol, 5-nitro-1-metyl-2-phenylindol và 5-nitro-1,2-dimetylindol
• 3.3. Tổng hợp 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
• 3.4. Tổng hợp các azometin và tính chất phổ của chúng
• 3.4.1. Kết quả tổng hợp các azometin
• 3.4.2. Phổ hồng ngoại của azometin
• 3.4.3. Phổ NMR của azometin
• 3.4.4. Phổ khối lượng của azometin
• 3.5. Chuyển hóa các azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng
• 3.5.1. Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on
• 3.5.2. Phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on
• 3.5.3. Phổ NMR của các thiazolidin-4-on
• 3.5.4. Phổ khối lượng của các thiazolidin-4-on
• 3.6. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3.6.1. Kết quả tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3.6.2. Phổ NMR của các α-aminophotphonat
• 3.6.3. Phổ khối lượng của các α-aminophotphonat
• 3.7. Hoạt tính ức chế ăn mòn và kháng khuẩn, kháng nấm của azometin
• 3.7.1. Tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của azometin
• 3.7.2. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
• KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tổng hợp azometin từ 5 aminoindol

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5-aminoindol đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Azometin là một loại hợp chất hữu cơ có cấu trúc đặc biệt, được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc tổng hợp azometin từ 5-aminoindol không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn tạo ra những sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Nghiên cứu này sẽ trình bày các phương pháp tổng hợp, cơ chế phản ứng và ứng dụng của azometin trong thực tiễn.

1.1. Ứng dụng của azometin trong y học và công nghiệp

Các azometin có hoạt tính sinh học phong phú, bao gồm khả năng kháng khuẩn, chống viêm và chống ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng azometin có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh lý nghiêm trọng. Ngoài ra, azometin còn được ứng dụng trong ngành công nghiệp hóa chất, như là chất xúc tác trong các phản ứng hóa học.

1.2. Tình hình nghiên cứu azometin hiện nay

Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố về azometin, đặc biệt là các hợp chất chứa nhân thơm và dị vòng. Tuy nhiên, nghiên cứu về azometin từ 5-aminoindol vẫn còn hạn chế. Điều này mở ra cơ hội cho các nghiên cứu sâu hơn nhằm khai thác tiềm năng của azometin trong các lĩnh vực khác nhau.

II. Thách thức trong tổng hợp azometin từ 5 aminoindol

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp azometin, nhưng việc tổng hợp từ 5-aminoindol vẫn gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, sự hình thành sản phẩm phụ và điều kiện phản ứng khắc nghiệt là những yếu tố cần được xem xét. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp là rất cần thiết để nâng cao hiệu quả và giảm thiểu chi phí sản xuất.

2.1. Các vấn đề trong quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp azometin từ 5-aminoindol thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát các điều kiện phản ứng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc sử dụng các chất xúc tác không phù hợp có thể dẫn đến hiệu suất thấp và sự hình thành các sản phẩm không mong muốn. Do đó, việc lựa chọn chất xúc tác và điều chỉnh các thông số phản ứng là rất quan trọng.

2.2. Tác động của điều kiện phản ứng đến sản phẩm

Điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian phản ứng có ảnh hưởng lớn đến chất lượng và số lượng sản phẩm azometin. Nghiên cứu cho thấy rằng, việc tối ưu hóa các điều kiện này có thể giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp và giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ.

III. Phương pháp tổng hợp azometin từ 5 aminoindol hiệu quả

Có nhiều phương pháp tổng hợp azometin từ 5-aminoindol, trong đó phương pháp sử dụng phản ứng giữa amin bậc 1 và andehit là phổ biến nhất. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn cho hiệu suất cao. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc sử dụng các chất xúc tác axit có thể làm tăng tốc độ phản ứng và cải thiện chất lượng sản phẩm.

3.1. Phương pháp tổng hợp bằng phản ứng khử hóa

Phản ứng khử hóa các amit thế là một trong những phương pháp hiệu quả để tổng hợp azometin. Phương pháp này cho phép tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao, tuy nhiên cần chú ý đến điều kiện phản ứng để tránh sự hình thành sản phẩm phụ.

3.2. Phương pháp tổng hợp bằng phản ứng giữa andehit và amin

Phương pháp tổng hợp azometin từ 5-aminoindol bằng cách phản ứng giữa andehit và amin bậc 1 là một trong những phương pháp thuận lợi nhất. Phản ứng này diễn ra nhanh chóng và cho sản phẩm ổn định, giúp tiết kiệm thời gian và chi phí.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của azometin

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng azometin từ 5-aminoindol có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Các sản phẩm này không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có khả năng chống ăn mòn tốt. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, azometin có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới và chất chống ăn mòn cho kim loại.

4.1. Hoạt tính sinh học của azometin

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng azometin có khả năng kháng khuẩn và chống viêm hiệu quả. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng, azometin có thể được sử dụng để điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, từ nhiễm trùng đến ung thư.

4.2. Ứng dụng trong ngành công nghiệp

Trong ngành công nghiệp, azometin được sử dụng như một chất chống ăn mòn cho kim loại. Nghiên cứu cho thấy rằng, azometin có khả năng ức chế ăn mòn cao trong môi trường axit, giúp bảo vệ các thiết bị và công trình xây dựng.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu azometin trong tương lai

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5-aminoindol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Các kết quả đạt được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có thể ứng dụng rộng rãi trong thực tiễn. Tương lai của nghiên cứu azometin hứa hẹn sẽ mang lại nhiều sản phẩm mới với hoạt tính sinh học cao và ứng dụng đa dạng.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của azometin. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và cải tiến các phương pháp hiện có sẽ giúp nâng cao hiệu quả và giảm thiểu chi phí sản xuất.

5.2. Tiềm năng ứng dụng trong y học

Với hoạt tính sinh học phong phú, azometin có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động và tính an toàn của azometin sẽ giúp mở rộng ứng dụng của nó trong y học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong các ngành công nghiệp chế tạo, luyện kim và xây dựng hiện đại, hiện tượng ăn mòn kim loại gây thiệt hại ước tính từ 3% đến 4% tổng sản phẩm quốc nội (GDP) của nhiều quốc gia mỗi năm. Cùng với đó, lĩnh vực y dược đang đối mặt với thách thức nghiêm trọng khi tình trạng kháng kháng sinh cướp đi sinh mạng của hơn 700.000 người trên thế giới hàng năm. Trước thực trạng này, việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ đa chức năng có khả năng vừa ức chế ăn mòn kim loại vừa sở hữu hoạt tính kháng vi sinh vật phong phú trở thành một hướng nghiên cứu cấp thiết.

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Hóa hữu cơ tập trung giải quyết bài toán phát triển các cấu trúc phân tử mới thông qua việc tổng hợp hệ thống các hợp chất azometin (bazơ Schiff) chứa dị vòng indol thế, đồng thời khảo sát phản ứng chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất dị vòng thiazolidin-4-on và este alpha-aminophotphonat. Mục tiêu cụ thể là tối ưu hóa quy trình tổng hợp hơn 31 hợp chất azometin mới bắt nguồn từ ba amin dị vòng chính gồm 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol với hiệu suất đạt tới 92,5%.

Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm toàn diện tại các phòng thí nghiệm chuyên sâu của Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong thời gian 24 tháng. Kết quả thử nghiệm không chỉ mở rộng kho tàng dữ liệu cấu trúc hóa học mà còn mang ý nghĩa ứng dụng thực tiễn cao khi xác định được nhiều dẫn xuất có hiệu quả bảo vệ thép Ct-3 trong môi trường axit clohidric 2M đạt trên 94%, đồng thời ức chế chọn lọc sự phát triển của nhiều chủng vi khuẩn và nấm gây bệnh phổ biến.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng thuyết phản ứng ngưng tụ nucleophin giữa amin bậc một và hợp chất cacbonyl để hình thành liên kết azometin (-CH=N-). Đây là liên kết phân cực có mật độ điện tích âm tập trung cao tại nguyên tử nitơ và tâm electrophin tại nguyên tử cacbon, tạo điều kiện thuận lợi cho các phản ứng cộng đóng vòng tiếp theo. Luận văn vận dụng sâu sắc lý thuyết tương quan năng lượng tự do tuyến tính Hammett để đánh giá ảnh hưởng của các nhóm thế đẩy và hút electron trên nhân thơm andehit tới độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Ngoài ra, thuyết hấp phụ đẳng nhiệt Langmuir được áp dụng để giải thích cơ chế bảo vệ kim loại, trong đó các phân tử dị vòng hữu cơ tạo màng che phủ hóa học trên bề mặt chất nền. Hệ thống khái niệm chính trong công trình bao gồm năm cấu trúc cốt lõi: dị vòng indol có hoạt tính sinh học tự nhiên, bazơ Schiff azometin đóng vai trò trung tâm phản ứng, dị vòng thiazolidin-4-on tạo thành qua phản ứng với axit alpha-thiolcacboxylic, este alpha-aminophotphonat thu được từ phản ứng cộng hợp cơ photpho, và phản ứng ghép ba cấu tử Kabachnik - Fields.

Phương pháp nghiên cứu

Luận văn sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ có chủ đích với cỡ mẫu gồm 31 dẫn xuất azometin phân bố đồng đều trên ba dãy hợp chất indol thế, kết hợp hàng loạt sản phẩm chuyển hóa dạng vòng và este photphonat. Quy trình tinh chế sản phẩm sử dụng kỹ thuật kết tinh lại phân đoạn và sắc ký cột với pha tĩnh silicagel 60 cỡ hạt từ 0,015 đến 0,040 mm nhằm đảm bảo độ tinh khiết cao nhất cho từng mẫu phân tích.

Hệ thống cấu trúc phân tử được xác lập chính xác nhờ các phương pháp phổ học hiện đại: phổ hồng ngoại FTIR ghi trên máy Biorad FTS 6000 xác định dải hấp thụ đặc trưng của liên kết C=N ở 1590 - 1650 cm⁻¹, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (500,13 MHz), 13C-NMR (125,77 MHz) và 31P-NMR (202,45 MHz) trên thiết bị Bruker AVANCE, kết hợp cùng phổ khối lượng phân giải cao LC-MS Agilent 1100. Đánh giá tính chất ức chế ăn mòn được thực hiện bằng phương pháp tổn hao khối lượng trên các tấm thép Ct-3 kích thước chuẩn 69 x 33 x 2 mm với ba lần lặp lại cho mỗi nồng độ từ 10⁻⁶ đến 10⁻³ mol/L trong dung dịch HCl 2M. Hoạt tính sinh học được khảo sát bằng phương pháp vi pha loãng trên phiến vi lượng 96 giếng để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên 8 chủng vi sinh vật chuẩn ATCC trong suốt timeline thực nghiệm 18 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, luận văn đã tổng hợp thành công 31 hợp chất azometin mới với hiệu suất tổng hợp dao động từ 57,7% đến 92,5%, trong đó dẫn xuất N-(m-nitrobenzyliden)-5-amino-1,2-dimetylindol đạt hiệu suất cao nhất là 92,5%. Toàn bộ các hợp chất đều thu được dưới dạng chất rắn kết tinh có nhiệt độ nóng chảy xác định, điển hình như dẫn xuất A1 đạt nhiệt độ nóng chảy 233 - 234 độ C và A2 đạt 246 - 247 độ C.

Thứ hai, phản ứng chuyển hóa azometin với axit thioglicolic và dietyl photphit diễn ra chọn lọc cao, tạo thành các dẫn xuất thiazolidin-4-on và alpha-aminophotphonat với hiệu suất thu hồi đạt từ 60% đến 88%. Phổ 31P-NMR của các alpha-aminophotphonat cho thấy một pic đơn sắc nét trong vùng chuyển dịch hóa học từ 20 đến 26 ppm, minh chứng cho sự hình thành liên kết photpho-cacbon đặc trưng.

Thứ ba, khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong môi trường axit HCl 2M tại nồng độ 10⁻⁴ mol/L cho thấy đa số các azometin đạt hiệu quả bảo vệ từ 85% đến hơn 94% sau 24 giờ và 48 giờ ngâm mẫu. Khi tăng nồng độ chất ức chế từ 10⁻⁶ mol/L lên 10⁻³ mol/L, tốc độ hòa tan của thép giảm mạnh từ 1,85 mg/cm².h xuống dưới 0,12 mg/cm².h.

Thứ tư, thử nghiệm hoạt tính sinh học tại nồng độ 50 µg/mL khẳng định các hợp chất azometin có phổ kháng vi sinh vật rộng, thể hiện hoạt tính ức chế rõ rệt trên các chủng vi khuẩn Gram dương như Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus và các chủng nấm men Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae.

Thảo luận kết quả

Khả năng bảo vệ kim loại vượt trội của các azometin được lý giải bởi sự hiện diện đồng thời của vòng dị vòng indol giàu điện tử và liên kết C=N phân cực. Cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ và hệ thống electron pi liên hợp tạo điều kiện thuận lợi để các phân tử hữu cơ hấp phụ hóa học trực tiếp lên bề mặt sắt, hình thành một lớp màng ngăn cách bền vững chống lại sự xâm thực của ion H+ và Cl-. So với các dẫn xuất azometin mạch thẳng hoặc chỉ chứa nhân benzen đơn giản trong các công bố trước đây vốn chỉ đạt hiệu quả ức chế khoảng 70% đến 75%, khung dị vòng indol thế đã giúp nâng cao hiệu quả bảo vệ thêm gần 20%.

Dữ liệu thực nghiệm của luận văn được hệ thống hóa trực quan thông qua 20 bảng số liệu chi tiết và 27 hình vẽ, đồ thị phổ. Đồ thị hồi quy tuyến tính Hammett cho thấy mối tương quan chặt chẽ với hệ số tương quan R đạt trên 0,95 giữa hằng số nhóm thế sigma với độ chuyển dịch hóa học của proton azometin (8 - 9 ppm). Nhóm thế hút electron như nitro (-NO2) làm dịch chuyển tín hiệu về vùng từ trường thấp, trong khi các nhóm đẩy electron như đimetylamino (-N(CH3)2) đẩy tín hiệu về phía từ trường cao, tạo cơ sở lý thuyết chuẩn xác cho việc dự đoán tính chất hóa lý của các hợp chất dị vòng mới.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát huy tối đa giá trị khoa học và tiềm năng thương mại hóa của các hợp chất azometin chứa dị vòng indol thế, luận văn đưa ra bốn nhóm giải pháp hành động cụ thể:

Thứ nhất, tối ưu hóa quy trình tổng hợp quy mô pilot. Các viện nghiên cứu hóa học chuyên ngành cần ứng dụng công nghệ vi sóng và hỗ trợ siêu âm nhằm rút ngắn thời gian phản ứng ngưng tụ từ 3 giờ xuống dưới 30 phút, đồng thời nâng cao hiệu suất tổng hợp trung bình lên trên 90% trong vòng 12 tháng tới.

Thứ hai, triển khai thử nghiệm ức chế ăn mòn trong môi trường công nghiệp thực địa. Doanh nghiệp ngành luyện kim và xây dựng công trình biển cần phối hợp thử nghiệm các hợp chất azometin dãy 5-amino-2-phenylindol trong dung dịch nước biển chứa 3,5% NaCl và môi trường axit công nghiệp trong thời gian 18 tháng, hướng tới mục tiêu duy trì tốc độ ăn mòn vật liệu dưới ngưỡng 0,05 mg/cm².h.

Thứ three, đẩy mạnh nghiên cứu phát triển dược chất kháng nấm và kháng khuẩn mới. Các trung tâm nghiên cứu hóa dược và doanh nghiệp dược phẩm cần thực hiện sàng lọc độc tính tế bào in vitro và đánh giá dược động học trên mô hình động vật với liều lượng dưới 25 mg/kg trong lộ trình 24 tháng để phát triển tiền chất thuốc kháng khuẩn phổ rộng.

Thứ tư, chuẩn hóa quy trình tổng hợp xanh cho các dẫn xuất alpha-aminophotphonat. Các nhóm nghiên cứu tại trường đại học cần thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi bằng hệ chất lỏng ion thân thiện môi trường, giúp cắt giảm 50% lượng dung môi thải độc hại trong thời hạn 6 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn thạc sĩ này là nguồn tài liệu tham khảo giá trị cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

Nhóm học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa học hữu cơ và Hóa dược: Tài liệu cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết cho 31 phản ứng tổng hợp bazơ Schiff và các phản ứng đóng vòng dị vòng, đi kèm kinh nghiệm phân tích phổ đa chiều NMR 500 MHz và LC-MS chuẩn xác.

Nhóm kỹ sư công nghệ vật liệu và bảo vệ kim loại: Tiếp cận các dữ liệu thực nghiệm về cơ chế hấp phụ phân tử hữu cơ, từ đó ứng dụng thiết kế các chất phụ gia ức chế ăn mòn hiệu năng cao cho thép Ct-3 trong môi trường axit HCl nồng độ 2M.

Nhóm chuyên gia R&D tại các công ty hóa chất và dược phẩm: Khai thác cấu trúc vòng thiazolidin-4-on và este alpha-aminophotphonat như những khung phân tử tiềm năng trong việc sàng lọc các hoạt chất kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế enzym đích.

Nhóm giảng viên và nhà nghiên cứu tại các viện, trường đại học: Sử dụng hệ thống 20 bảng số liệu và 27 hình vẽ phổ thực tế làm giáo trình trực quan phục vụ công tác giảng dạy các chuyên đề Hóa học dị vòng và Phương pháp phổ nghiệm cấu trúc hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

Liên kết azometin được nhận diện bằng phương pháp phổ nào chính xác nhất?

Liên kết azometin (-CH=N-) được xác định chuẩn xác qua phổ hồng ngoại với dao động hóa trị đặc trưng tại số sóng 1590 - 1650 cm⁻¹ và phổ 1H-NMR với pic singlet cường độ mạnh ở vùng 8 - 9 ppm. Trong nghiên cứu này, các giá trị phổ đo đạc trên máy Bruker 500 MHz hoàn toàn trùng khớp với cấu trúc dự đoán.

Hiệu quả ức chế ăn mòn thép Ct-3 của hợp chất đạt tối đa ở điều kiện nào?

Hiệu quả ức chế ăn mòn đạt mức tối ưu trên 94% khi sử dụng azometin ở nồng độ 10⁻⁴ mol/L trong môi trường dung dịch axit HCl 2M sau thời gian ngâm 48 giờ. Mức nồng độ này giúp tạo lớp màng đơn phân tử che phủ kín bề mặt thép, ngăn chặn quá trình oxy hóa kim loại.

Phản ứng chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on diễn ra với hiệu suất bao nhiêu?

Phản ứng giữa azometin và axit thioglicolic trong dung môi benzen khan cho hiệu suất thu hồi thiazolidin-4-on đạt từ 60% đến 70%. Nếu thay thế bằng dung môi etanol hoặc axit axetic, hiệu suất phản ứng sẽ giảm mạnh xuống chỉ còn khoảng 12% do sự phân cực bất lợi của môi trường.

Mối tương quan Hammett thể hiện quy luật gì trong cấu trúc phân tử azometin?

Phương trình hồi quy tuyến tính Hammett với hệ số R trên 0,95 chứng minh rằng các nhóm thế hút electron làm tăng độ chuyển dịch hóa học của proton azometin về phía từ trường yếu, trong khi nhóm đẩy electron làm tăng mật độ điện tích và dịch chuyển phổ về phía từ trường mạnh.

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn xuất được kiểm tra trên những chủng vi sinh vật nào?

Hoạt tính được đánh giá tại nồng độ 50 µg/mL trên 8 chủng vi sinh vật chuẩn, bao gồm vi khuẩn Gram âm (E. coli, P. aeruginosa), Gram dương (B. subtilis, S. aureus), nấm mốc (A. niger, F. oxysporum) và nấm men (C. albicans, S. cerevisiae), cho thấy khả năng ức chế vi sinh vật rất khả quan.

Kết luận

Luận văn đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu với những đóng góp khoa học và thực tiễn nổi bật:

• Đã tổng hợp và xác định cấu trúc rõ ràng cho 31 hợp chất azometin mới chứa dị vòng indol thế với hiệu suất chuyển hóa cao lên tới 92,5%.
• Chuyển hóa thành công các azometin thành hai dãy dẫn xuất có giá trị sinh học cao là dị vòng thiazolidin-4-on và este alpha-aminophotphonat.
• Chứng minh khả năng ức chế ăn mòn thép Ct-3 xuất sắc trong môi trường HCl 2M với hiệu suất bảo vệ đạt trên 94% ở nồng độ 10⁻⁴ mol/L.
• Khẳng định hoạt tính kháng khuẩn và diệt nấm phổ rộng trên 8 chủng vi sinh vật kiểm nghiệm chuẩn ở nồng độ thử nghiệm 50 µg/mL.
• Thiết lập thành công mối tương quan tuyến tính Hammett chặt chẽ giữa hiệu ứng điện tử của nhóm thế và các thông số phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Đóng góp chính của công trình là mở ra hướng đi mới trong việc ứng dụng khung dị vòng 5-aminoindol thế vào công nghệ bảo vệ vật liệu và tổng hợp hóa dược. Trong lộ trình từ 12 đến 24 tháng tới, các nghiên cứu chuyên sâu về thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm ăn mòn quy mô công nghiệp cần được tiếp tục đẩy mạnh. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm được khuyến khích liên hệ hợp tác để cùng phát triển và thương mại hóa các hợp chất tiềm năng này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Trong nhiều năm qua, các azometin (hay các bazơ Schiff) đã liên tục được nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học cũng như hoạt tính chống ăn mòn. Các hợp chất này được quan tâm nghiên cứu nhiều là do chúng có hoạt tính sinh học phong phú và một số có hiệu quả cao. Nhiều azometin thể hiện tính kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư, diệt nấm, kháng virut và HIV, chống đau nửa đầu [6, 8, 44, 60, 103]… Ngoài ra các azometin còn thể hiện khả năng ức chế ăn mòn cao đối với nhiều loại kim loại và hợp kim trong các môi trường ăn mòn khác nhau [13, 14, 16, 17, 23, 42]. Tính chất lưu hóa cao su [70] và tạo phức với kim loại chuyển tiếp [14, 23, 35, ]… Các azometin là những hợp chất có khả năng phản ứng cao, có thể tham gia vào nhiều quá trình sinh hóa và chuyển hóa hóa học khác nhau [5, 6, 106], chẳng hạn như phản ứng tạo thành dẫn xuất vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.

Các dẫn xuất thiazolidin-4-on [4, 11, 68-70, 99] cũng như -aminophotphonat [1, 31, 38, 33-36, 49, 52] thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Trong những năm qua, đã có nhiều công trình nghiên cứu về azometin chứa nhân thơm, dị vòng đã được công bố [71, 87, 88, 96-98, 110-112]. Nhưng với azometin có chứa nhân indol, đặc biệt là indol thế còn ít được đề cập đến. Trong luận án này chúng tôi đặt mục tiêu là tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ của các azometin mới đi từ một số 5-aminoindol thế, khảo sát hoạt tính ức chế ăn mòn, kháng nấm, kháng khuẩn và nghiên cứu chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất mới của vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.

1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CHƢƠNG 1.1 Azometin và các phƣơng pháp tổng hợp azometin Các azometin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau, sau đây là một số phương pháp chính [6, 8, 11, 106]. Bằng phản ứng khử hóa các amit thế H3CO O OCH3 Cl OCH3 SnCl2 N PCl5 N N H Hiệu suất của cả hai giai đoạn tổng hợp trên đạt từ 62% đến 70%. Phương pháp này có hạn chế là việc khử hóa không chọn lọc, đồng thời các sản phẩm trung gian iminclorua rất dễ bị thủy phân [58].2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết –N=N– trong các hợp chất azo [72]. CH3 N N N CH t oC cao + - C6H5NH2 1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo [29].

O2N O2N NO Na2CO3, to + H3C NO2 (H3C)2N N HC NO2 (H3C)2N - H2O O2N O2N 1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nitơ, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức PdCl2-pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230oC sau 5 giờ sẽ cho sản phẩm là benzyliden anilin với hiệu suất 71% [41, 71, 76]. CHO NO2 CH = N + 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxyt hay natri xianua [8]. CH2NO2 NaCN C N + ON N(CH3)2 CN 70 oC N(CH3)2 1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các -hetarylaxetonitrin trong môi trường kiềm, hiệu suất đạt 50  80% [66].7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren, hiệu suất đạt 50  70% [11].

NO I N-CH3 + (HOH2CH2C)2N N=CH N CH3 I N(CH2CH2OH)2 CH3 1.8 Đi từ các amin bậc 1 và andehit. R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp đi từ amin bậc 1 và andehit là thuận lợi và phổ biến hơn cả. Dưới đây trình bày kỹ hơn về cơ chế của phản ứng tổng hợp này.2 Phƣơng pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit 1.1 Phản ứng: R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] thơm bền vững hơn.

Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững. Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp azometin và cho hiệu suất cao [102].2 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa andehit và amin bậc một được biểu diễn theo sơ đồ sau [5] + - Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ [cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin của amin vào nhóm cacbonyl (1) và giai đoạn tách H2O để tạo thành azometin (2)], nhưng nhìn chung xúc tác axit là hữu hiệu hơn. Thực tế cho thấy tùy theo R và R’ của từng phản ứng, tốc độ của phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định. Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các nhóm thế liên kết với nhóm cacbonyl [5, 93].

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau: Cßn khi dïng xóc t¸c baz¬, c¬ chÕ ph¶n øng diÔn ra nh- sau: 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] R'NH2 + B R'NH + BH + - BH + R - CH = O R'NH - CH - R R'NH - CH - R R'NH O OH B R' N - CH - R R' - N = CH - R OH Hai giai ®o¹n tÊn c«ng nucleophin vµ t¸ch n-íc ë trªn phô thuéc vµo b¶n chÊt nhãm thÕ theo hai quy luËt kh¸c nhau. Trong dung dÞch trung tÝnh tèc ®é tÊn c«ng nucleophin t¨ng lªn khi cã nhãm thÕ hót electron (NO2, Cl, Br) vµ gi¶m ®i khi cã nhãm thÕ ®Èy electron (CH3, OCH3, OH,…) ë trong nh©n th¬m andehit, cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ theo chiÒu ng-îc l¹i, v× thÕ tèc ®é chung cña toµn bé ph¶n øng trong m«i tr-êng trung tÝnh Ýt phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ. Trong m«i tr-êng axit tèc ®é ph¶n øng l¹i t¨ng lªn khi trong nh©n th¬m cã nhãm thÕ hót electron v× khi ®ã giai ®o¹n céng andehit chËm h¬n giai ®o¹n dehydrat hãa [5, 93]. Tuy nhiªn nÕu pH qu¸ thÊp tèc ®é ph¶n øng sÏ gi¶m.

NÕu tèc ®é céng nucleophin vµ dehydrat hãa b»ng nhau th× viÖc ®-a c¸c nhãm thÕ ®Èy electron vµo nh©n th¬m andehit sÏ lµm t¨ng tèc ®é dehydrat hãa vµ lµm gi¶m tèc ®é céng hîp, khi ®ã giai ®o¹n (1) lµ giai ®o¹n chËm quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng vµ bÞ ¶nh h-ëng lín bëi c¸c nhãm thÕ. NÕu ®-a nhãm thÕ hót electron vµo nh©n th¬m andehit, th× tèc ®é cña giai ®o¹n céng hîp t¨ng lªn cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i gi¶m ®i vµ trë thµnh giai ®o¹n quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. Khi ®ã ¶nh h-ëng cña c¸c nhãm thÕ ®Õn tèc ®é chung cña ph¶n øng lµ kh«ng ®¸ng kÓ [93].3 C¸c ph¶n øng chuyÓn hãa cña azometin Do ®é ©m ®iÖn kh¸c nhau cña c¸c nguyªn tö cacbon vµ nit¬ trong liªn kÕt azometin, nªn liªn kÕt azometin lu«n lu«n cã xu h-íng ph©n cùc vÒ phÝa nguyªn tö nit¬, lµm cho mËt ®é electron ë nguyªn tö nit¬ lu«n cao h¬n ë nguyªn tö cacbon. + - 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Như vậy trong phân tử azometin sẽ có hai trung tâm phản ứng khác nhau: trung tâm nucleophin trên nguyên tử nitơ và trung tâm electrophin trên nguyên tử cacbon.

Vì vậy các azometin có khả năng tham gia nhiều loại phản ứng khác nhau [67, 106]. Qua tài liệu đã công bố, người ta chia các phản ứng mà phân tử azometin có thể tham gia thành hơn 10 loại [6, 8, 11, 22, 115, 120, 121]: Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, phản ứng với diazometan, với dihalogen cacben, dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic. Phản ứng với các ete không no (phản ứng Diels - Alder), với xeten và dixeten, với dẫn xuất của axit cacboxylic no, với các ankin, với muối pyrili, với anhidrit của axit cacboxylic, với halogen anhidrit của axit cacboxylic. Tham gia phản ứng Reformatsky của azometin, phản ứng với các hợp chất cơ kim, với các nitroankan, với axit xianhidric, với axit -thiolcacboxylic và với hợp chất cơ photpho.

Do khuôn khổ của luận án, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một số phản ứng cơ bản của các azometin và trình bày kỹ hơn về phản ứng của azometin với axit -thiolcacboxylic, với hợp chất cơ photpho - là những phản ứng được áp dụng trong luận án này để chuyển hóa azometin.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động Azometin tham gia vào phản ứng với hợp chất có nguyên tử hidro linh động ở nguyên tử cacbon trong hợp chất cacbonyl [97] (khi có mặt axit clohidric đặc làm xúc tác) như với các andehit, metyl xeton, metyl xeton của dị vòng, các dixeton, xetoaxit, este malonic, antipyrin… [6, 89, 97, 106]. Tuỳ theo cấu phần của azometin là nhân benzen hay các nhân ngưng tụ mà tiến trình của phản ứng xảy ra khác nhau: với azometin của anilin thì chỉ tạo thành các sản phẩm cộng hợp kiểu -aminoxeton trong khi đó azometin của -naphthylamin và các amin thơm có vòng ngưng tụ cacbon hay dị vòng tương tự thì phản ứng tạo thành các dẫn xuất của dihidrobenzoquinolin, khi có mặt chất oxi hóa nhẹ thì dẫn xuất này bị oxi hóa cho các benzoquinolin [97]. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] R R' R R' CH=N HCl CH-NH + CH3COR'' CH2COR'' R R' R' H3C R H3C R N = CH NH N CH3COR' HCl C6H5NO2 Trong phản ứng với axit pyruvic và các dẫn xuất, người ta luôn nhận được sản phẩm là các benzoquinolin [8]. COOH R R' N=CH CH3COCOOH R' R N HOOC Ar N=CH-Ar CH3COCOOH N COOH CH3COCOOH N = CH - Ar O O N Ar 1.2 Phản ứng của azometin với diazometan Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo - thơm, thơm hay dị vòng cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin.

Phản ứng này thường được tiến hành trong dung môi ete hay dioxan. R R' ete N R - CH = N - R' + CH2N2 N N O2N NO2 CH2N2 O2N CH = N NO2 ete N N N Hiệu suất phản ứng thường chỉ đạt từ 10 đến 40%. Thời gian phản ứng từ 2 đến 3 ngày cho đến hàng tháng [6]. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.