MỞ ĐẦU Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con ngƣời đƣợc cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lƣợng cuộc sống đã đƣợc cải thiện rõ rêt. Có đƣợc nhƣ vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dƣợc học làm thuốc chữa trị các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con ngƣời, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thƣ, chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét. Các hợp chất thiosemicarbazon đƣợc ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhƣ tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang electron.
Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng đƣợc trong y học và dƣợc học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat.
Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học. -1- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Từ khi đƣợc Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học.
Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pyrazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp.
Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học nhƣ acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon.
Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” -2- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Chƣơng 1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1. Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất.
Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: - O O N - N O R O O + O + N N N O6 N R C5 O 1 R C4 N2 N3 O - R O O + O + N N N N R O R O 1 - N + N R Hình 1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone. -3- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về obitan phân tử (hình 1.
Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhƣng nó lại không có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.
Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.3 Ph Ph 4 5 Hình 1. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone. Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò nhƣ một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự.
Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài -4- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cộng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên là đúng.
Tính chất của sydnone 1. Độ bền của sydnone Nhiều sydnone [10, 16,17] đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2.
Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4- bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O + O O Br N N NH N H N N R R -5- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 1.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil.
Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp - - O O + + CH3 O O H3C N N OH N aceton N O Ar BF3, Et2O 1 Ar 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel- Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF3, Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbeni để tạo ra (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid percloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : - - O O + + O Ac2O, HClO4 O O N N N hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C N H3C R R -6- z Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học + Halogen hóa Một loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: - - O O + + O O AcOH, NaOAc N X N N XY N XY= Cl2, Br2 or ICl R R - - O O + + O O AcOH, NaOAc N N N ICl I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.