Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong tiến trình phát triển của hóa học hữu cơ, hóa học các hợp chất dị vòng giữ vai trò quan trọng và được ứng dụng rộng rãi trong nhiều ngành khoa học, kỹ thuật và đời sống. Đặc biệt, các dị vòng chứa nguyên tử nitơ là thành phần cấu trúc cốt lõi của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học và dược học quý giá, chiếm vị trí trọng yếu trong công nghiệp sản xuất dược phẩm, nhất là các loại thuốc phòng trừ và điều trị bệnh hiểm nghèo. Trong số các hệ dị vòng, pyridin là một trong những khung cấu trúc có ý nghĩa lớn cả về mặt lý luận cấu tạo lẫn ứng dụng thực tiễn. Bên cạnh đó, các hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no (dẫn xuất kiểu chalcon) là đối tượng nghiên cứu lý tưởng để khảo sát ảnh hưởng qua lại giữa các hiệu ứng không gian và hiệu ứng điện tử (liên hợp, cảm ứng) của các nguyên tử và nhóm thế trong phân tử.
Xuất phát từ những cơ sở trên, đề tài khóa luận cử nhân hóa học "Tổng hợp một số hợp chất cacbonyl $\alpha, \beta$- không no chứa vòng pyridin" được thực hiện nhằm rèn luyện phương pháp nghiên cứu khoa học thực nghiệm và đóng góp dữ liệu cấu trúc cho nhóm hợp chất này.
Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể gồm 3 nội dung chính:
- Tổng hợp 4 hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no chứa nhân pyridin thông qua phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa giữa 4-formylpyridin với 4 dẫn xuất thế para của acetophenon ($4\text{-methylacetophenon}$, $4\text{-metoxiaxetophenon}$, $4\text{-bromaxetophenon}$ và $4\text{-nitroaxetophenon}$).
- Xác định các hằng số vật lý và tính chất đặc trưng của các sản phẩm tổng hợp được, bao gồm: nhiệt độ nóng chảy, hệ số di chuyển sắc ký ($R_f$), trạng thái tinh thể và dung môi kết tinh.
- Đo quang phổ hồng ngoại (IR) của cả 4 chất tổng hợp và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) của 1 chất đại diện, từ đó phân tích các vân hấp thụ, độ chuyển dịch hóa học và hằng số tách spin để xác định chính xác công thức cấu tạo và cấu hình không gian của các chất.
Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là 4 hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no chứa vòng pyridin gồm:
- $3\text{-(4-pyridyl)-1-}p\text{-tolylprop-2-en-1-on}$ ($T_1$)
- $1\text{-(4-metoxiphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on}$ ($T_2$)
- $1\text{-(4-bromphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on}$ ($T_3$)
- $1\text{-(4-nitrophenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on}$ hay $1\text{-(}p\text{-nitrophenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on}$ ($T_4$)
Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành vào tháng 5 năm 2007.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khóa luận được xây dựng dựa trên hệ thống cơ sở lý thuyết hóa học hữu cơ chuyên sâu và các phương pháp phân tích công cụ hiện đại:
- Lý thuyết cấu tạo và khả năng phản ứng của vòng pyridin: Vận dụng thuyết orbital phân tử (MO) để mô tả cấu trúc vòng phẳng 6 cạnh gồm 5 nguyên tử C và 1 dị tố N ở trạng thái lai hóa $sp^2$. Hệ 6 electron $\pi$ giải tỏa trên toàn vòng tạo năng lượng ổn định $134{,}4\text{ kJ/mol}$ tương đương benzen. Do độ âm điện của N lớn hơn C, pyridin xuất hiện momen lưỡng cực ($\mu = 2{,}26\text{ D}$), làm giảm mật độ electron tại các nguyên tử C (đặc biệt ở vị trí 2, 4, 6 mang điện tích dương một phần) và thể hiện tính base yếu ($\text{p}K_a = 5{,}2$) nhờ cặp electron không liên kết nằm ngoài vòng của dị tố N. Từ đó giải thích cơ chế phản ứng thế ái điện tử ($S_E$) diễn ra rất khó khăn (chủ yếu vào vị trí C3 với điều kiện khắc nghiệt) và phản ứng thế ái nhân ($S_N$) dễ dàng hơn ở vị trí C2, C4.
- Lý thuyết về nhóm carbonyl và phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa: Nhóm $>\text{C}=\text{O}$ phân cực mạnh ($\mu \approx 2{,}7\text{ D}$) do liên kết $\pi$ bị hút về phía oxy, làm cho C-carbonyl trở thành trung tâm phản ứng ái nhân ($A_N$), đồng thời hoạt hóa nguyên tử hydro linh động ở vị trí $\alpha$ tạo điều kiện cho cân bằng keto - enol. Khóa luận phân tích chi tiết cơ chế ngưng tụ trong môi trường xúc tác acid ($\text{HCl}$), qua các giai đoạn: proton hóa nhóm $-\text{CH}=\text{O}$, enol hóa hợp phần methylen của dẫn xuất acetophenon, sự cộng hợp giữa enol và aldehyde đã hoạt hóa để tạo $\beta\text{-hydroxyketon}$, và phản ứng dehidrat hóa (croton hóa) qua cơ chế enol hoặc carbocation để tạo sản phẩm carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no liên hợp bền vững.
- Lý thuyết về tính chất của hệ carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no: Khảo sát hệ liên hợp $\pi$-$\pi$ giữa liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ và liên kết $\text{C}=\text{O}$, phân tích các hướng phản ứng cộng 1,2 và cộng 1,4 đối với các tác nhân ái nhân ($\text{HCN}$, hợp chất cơ kim Grignard, alkyl lithium, lithium dialkylcuprate, phản ứng Michael) và các phản ứng khử chọn lọc.
- Lý thuyết quang phổ hồng ngoại (IR): Vận dụng định luật Lambert - Beer ($D = \varepsilon \cdot C \cdot l$), lý thuyết dao động điều hòa của phân tử hai nguyên tử và đa nguyên tử ($3N-6$ bậc tự do dao động), phân biệt dao động hóa trị ($\nu$) và dao động biến dạng ($\delta$). Khảo sát các quy tắc chọn lọc quang học (sự biến thiên momen lưỡng cực), nhận diện vùng nhóm chức ($1500 - 4000\text{ cm}^{-1}$) và vùng vân ngón tay ($<1500\text{ cm}^{-1}$), cùng ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp, liên kết hydro và cấu hình hình học (cis/trans) đến tần số dao động.
- Lý thuyết sắc ký bản mỏng (TLC): Nguyên lý phân bố và hấp phụ của các cấu tử giữa pha tĩnh rắn (Silicagel G, Alumina G chứa thạch cao $\text{CaSO}_4 \cdot 2\text{H}_2\text{O}$) và pha động lỏng; công thức tính hệ số dịch chuyển $R_f = x_1/x_2$.
- Lý thuyết phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$): Phân tích độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm), độ chẻ tín hiệu (singlet, doublet, doublet of doublets - dd) và hằng số tách spin ($J$, Hz) để xác định vị trí không gian của các proton và carbon trong phân tử.
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:
- Tra cứu, tổng hợp tài liệu lý thuyết và thực nghiệm chuyên ngành.
- Thực hiện phản ứng tổng hợp hữu cơ đun hồi lưu có khuấy từ ở nhiệt độ $45 - 50^\circ\text{C}$ trong dung môi ethanol $96%$ với xúc tác acid $\text{HCl}$ đặc, sau đó kết tủa giải phóng base tự do bằng dung dịch $\text{CH}_3\text{COONa}$ bão hòa.
- Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp rửa dung môi ete và kết tinh lại nhiều lần.
- Kiểm tra tiến trình phản ứng và độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng (TLC) với chất hấp phụ Silicagel G, hiện hình bằng hơi acid $\text{H}_2\text{SO}_4$ hoặc thuốc thử màu.
- Đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc phân tử bằng máy quang phổ hồng ngoại (IR) và máy cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đo trong dung môi DMSO.
Nội dung chính theo từng chương
Phần I: Tổng quan về cơ sở lý thuyết
Chương 1: Vài nét về cấu tạo và tính chất của pyridin
Chương này tổng kết chi tiết cấu trúc điện tử của phân tử pyridin theo thuyết orbital phân tử: cấu trúc vòng phẳng 6 cạnh chứa 5 nguyên tử carbon và 1 nguyên tử nitơ lai hóa $sp^2$, năng lượng ổn định vòng $134{,}4\text{ kJ/mol}$, độ dài liên kết $\text{C}-\text{C}$ là $1{,}394\text{ \AA}$ và $\text{C}-\text{N}$ là $1{,}340\text{ \AA}$, momen lưỡng cực $\mu = 2{,}26\text{ D}$. Dị tố N hút mật độ electron làm các vị trí 2, 4, 6 mang điện tích dương một phần, trong khi vị trí 3, 5 ít bị ảnh hưởng hơn. Chương khảo sát các tính chất hóa học cơ bản:
- Tính base yếu ($\text{p}K_a = 5{,}2$) và khả năng tạo muối bền với các acid protonic hoặc tạo phức với acid Lewis.
- Phản ứng thế ái điện tử ($S_E$): Khó xảy ra hơn benzen từ $10^5$ đến $10^{18}$ lần do nhân pyridin bị nghèo electron và bị chuyển thành ion pyridini trong môi trường acid; phản ứng nitro hóa, sunfo hóa, halogen hóa chỉ xảy ra ở vị trí C3 với hiệu suất thấp và điều kiện nhiệt độ cao ($300^\circ\text{C}$).
- Phản ứng thế ái nhân ($S_N$): Dễ dàng thế các nhóm halogen hoặc nitro ở vị trí C2 và C4 qua cơ chế $S_N2$ (cộng - tách).
- Phản ứng oxy hóa tạo pyridin $N\text{-oxide}$ bằng peracid và phản ứng khử tạo piperidin (hiệu suất $85%$ với $\text{H}_2/\text{Pt}, \text{CH}_3\text{COOH}$) hoặc $1,2,5,6\text{-tetrahydropyridin}$ ($60%$ với $\text{Na}/\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$).
Chương 2: Phản ứng ngưng tụ anđol - croton hóa
Chương này phân tích bản chất liên kết đôi $>\text{C}=\text{O}$ của aldehyde và ketone với trạng thái lai hóa $sp^2$, momen lưỡng cực $\sim 2{,}7\text{ D}$. Trình bày chi tiết cơ chế phản ứng Aldol - Croton hóa:
- Phản ứng xúc tác base: Base tách proton $\alpha\text{-H}$ tạo carbanion, carbanion tấn công ái nhân vào nhóm carbonyl thứ hai tạo sản phẩm cộng aldol, sau đó tách nước theo cơ chế $E1cb$ qua carbanion trung gian để tạo hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no.
- Phản ứng xúc tác acid: Acid proton hóa nhóm carbonyl và thúc đẩy quá trình enol hóa hợp phần methylen; enol cộng vào aldehyde hoạt hóa tạo $\beta\text{-hydroxyketon}$, tiếp tục tách nước qua cơ chế enol (khi có nhóm thế hút electron) hoặc cơ chế carbocation (khi có nhóm thế đẩy electron).
- Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng: Hiệu ứng điện tử (nhóm hút electron gắn vào C-carbonyl làm tăng khả năng phản ứng; nhóm đẩy electron làm giảm hoạt tính), hiệu ứng không gian cồng kềnh làm giảm tốc độ phản ứng, các loại xúc tác (base mạnh, amin, acid vô cơ), dung môi (methanol, ethanol, THF, ether), nhiệt độ và tỷ lệ mol giữa các cấu tử phản ứng. Giới thiệu các phản ứng điển hình: Claisen, Perkin, Knoevenagel.
Chương 3: Tính chất của hợp chất cacbonyl $\alpha, \beta$- chưa no
Trình bày cấu trúc hệ liên hợp giữa liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ và liên kết $\text{C}=\text{O}$, giải thích độ bền vượt trội của đồng phân liên hợp $\alpha,\beta$-chưa no so với đồng phân không liên hợp $\beta,\gamma$-chưa no ($\Delta H^\circ = -6\text{ kcal/mol}$). Phân tích các tính chất hóa học đặc trưng:
- Phản ứng oxy hóa chọn lọc liên kết carbonyl bằng $\text{Ag}_2\text{O}$.
- Phản ứng cộng ái điện tử: Cộng brom $\text{Br}_2$ tạo dẫn xuất dibrom theo kiểu cộng 1,2.
- Phản ứng với các hợp chất chứa nhóm amino ($\text{NH}_2\text{OH}, \text{C}_6\text{H}_5\text{NHNH}_2$) tạo oxime và phenylhydrazone.
- Phản ứng cộng ái nhân: Cộng $\text{HCN}$ theo cơ chế cộng 1,4 rồi hỗ biến thành dạng keto; cộng $\text{HX}$ cho sản phẩm ở vị trí $\beta$ trái quy tắc Markovnikov.
- Phản ứng với hợp chất cơ kim: Khảo sát sự cạnh tranh giữa hướng cộng 1,2 và 1,4 của thuốc thử Grignard (phụ thuộc vào hiệu ứng lập thể và sự hiện diện của vết ion $\text{Cu}^+$); tác nhân organolithium ưu tiên cộng 1,2 trong khi lithium dialkylcuprate $\text{R}_2\text{CuLi}$ cho sản phẩm cộng 1,4 tuyệt đối.
- Các phản ứng Michael, phản ứng cộng đóng vòng Diels - Alder, và phản ứng khử bằng $\text{H}_2/\text{Pd-C}$, $\text{Li}/\text{NH}_3$, $\text{LiAlH}_4$ hoặc $\text{NaBH}_4$.
Chương 4: Quang phổ hồng ngoại
Tổng quan về bản chất sóng điện từ, công thức tính số sóng $\overline{\nu} = 1/\lambda$, năng lượng chuyển mức dao động - quay và định luật hấp thụ ánh sáng Lambert - Beer. Trình bày mô hình dao động phân tử hai nguyên tử và đa nguyên tử, mối liên hệ giữa tần số dao động với hằng số lực liên kết $F$ và khối lượng rút gọn $\mu$. Phân tích các quy tắc chọn lọc quang phổ hồng ngoại và phân loại vùng phổ nhóm chức ($1500 - 4000\text{ cm}^{-1}$) và vùng vân ngón tay ($<1500\text{ cm}^{-1}$). Cung cấp bảng tra cứu tần số đặc trưng của các nhóm chức quan trọng:
- $\nu_{\text{C-H}}$ thơm và anken: $3010 - 3040\text{ cm}^{-1}$; $\nu_{\text{C-H}}$ no: $2800 - 2970\text{ cm}^{-1}$.
- $\nu_{\text{C=O}}$ $\alpha,\beta$-chưa no: $1665 - 1685\text{ cm}^{-1}$ (giảm $15 - 40\text{ cm}^{-1}$ so với carbonyl no do liên hợp).
- $\nu_{\text{C=C}}$ liên hợp: $1590 - 1640\text{ cm}^{-1}$.
- Dao động biến dạng không phẳng $\gamma_{\text{C-H}}$ anken trans: $960 - 970\text{ cm}^{-1}$ (cường độ mạnh); anken cis: $675 - 730\text{ cm}^{-1}$ (cường độ trung bình).
- Khảo sát ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử, liên kết hydro nội/liên phân tử, cấu hình đồng phân lập thể và dung môi khảo sát đến vị trí vân phổ.
Chương 5: Phương pháp sắc kí - sắc kí bảng mỏng
Trình bày nguyên lý sắc ký phân bố và sắc ký hấp phụ. Khái quát kỹ thuật sắc ký bản mỏng (TLC), định nghĩa và công thức tính hệ số $R_f$. Phân tích ưu nhược điểm của 4 phương pháp khai triển sắc ký: sắc ký đi lên, sắc ký đi xuống, sắc ký vòng tròn ngang và sắc ký hai chiều. Hướng dẫn chi tiết quy trình thực nghiệm: chuẩn bị bản mỏng tráng Silicagel G hoặc Alumina G (sử dụng dung môi $\text{CH}_2\text{Cl}_2$ hoặc nước cất, sấy hoạt hóa ở $110^\circ\text{C}$ trong 30 phút), kỹ thuật chọn hệ dung môi khai triển, kỹ thuật chấm mẫu mao quản, chuẩn bị bình sắc ký bão hòa hơi dung môi, và các phương pháp hiện hình vết sắc ký bằng hóa học (dung dịch $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc, hơi iod $\text{I}_2$, thuốc thử 2,4-dinitrophenylhydrazin, $\text{FeCl}_3$, $\text{KMnO}_4$) và vật lý (soi đèn tử ngoại UV).
Phần II: Thực nghiệm tổng hợp
Trình bày quy trình thực nghiệm tổng hợp 4 hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no chứa vòng pyridin. Cơ sở lý thuyết của phản ứng là sự ngưng tụ giữa 4-formylpyridin và các dẫn xuất para-acetophenon thế ($-\text{CH}_3, -\text{OCH}_3, -\text{Br}, -\text{NO}_2$) trong môi trường ethanol $96%$ với xúc tác acid $\text{HCl}$ đặc. Do nguyên tử nitơ của nhân pyridin có tính base, sản phẩm tạo thành tồn tại ở dạng muối pyridini clorua tan trong dung dịch; sau phản ứng, hệ được kiềm hóa bằng dung dịch natri acetat ($\text{CH}_3\text{COONa}$) bão hòa để giải phóng base tự do dạng kết tủa.
Quy trình thực nghiệm chung được tiến hành như sau:
- Cho dẫn xuất acetophenon vào bình cầu $100\text{ ml}$, thêm ethanol $96%$ để hòa tan hoàn toàn.
- Cho tiếp 4-formylpyridin vào hỗn hợp phản ứng, đặt lên máy khuấy từ và khuấy đều.
- Nhỏ từ từ dung dịch $\text{HCl}$ đặc qua ống sinh hàn làm xúc tác.
- Bật gia nhiệt và duy trì ở nhiệt độ $45 - 50^\circ\text{C}$ trong 1 giờ (đối với các dẫn xuất mang nhóm thế đẩy electron $-\text{CH}_3, -\text{OCH}_3$) hoặc 2 giờ (đối với các dẫn xuất mang nhóm thế hút electron $-\text{Br}, -\text{NO}_2$).
- Lắp ống sinh hàn xuôi để cất thu hồi dung môi ethanol, để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng.
- Kiềm hóa bằng dung dịch $\text{CH}_3\text{COONa}$ bão hòa đến dư, vừa đun nhẹ vừa khuấy đều để kết tủa tinh thể xeton tự do.
- Lọc hút chân không thu lấy sản phẩm rắn, rửa sạch bằng diethyl ether để loại bỏ tạp chất dạng dầu, kết tinh lại nhiều lần bằng dung môi thích hợp.
- Kiểm tra liên kết đôi của sản phẩm bằng phản ứng làm mất màu dung dịch thuốc tím $\text{KMnO}_4$ $1%$.
Phần III: Thảo luận kết quả
Chương này tập trung đánh giá, biện luận toàn bộ các kết quả thực nghiệm thu được:
- Số liệu tổng hợp thực nghiệm: Tính toán chi tiết lượng chất tham gia, khối lượng sản phẩm, hiệu suất và nhiệt độ nóng chảy của từng chất. Phản ứng với nhóm thế đẩy electron đạt hiệu suất cao hơn ($>56%$) so với nhóm thế hút electron ($37{,}8% - 43{,}4%$).
- Kết quả sắc ký bản mỏng: Các sản phẩm sau khi tinh chế cho một vết đơn duy nhất, tròn và sắc nét trên bản mỏng Silicagel G với giá trị $R_f$ khác biệt rõ rệt so với các chất phản ứng ban đầu, khẳng định sản phẩm đã đạt độ tinh khiết hóa học cao.
- Phân tích quang phổ hồng ngoại (IR):
- Vùng $2800 - 3105\text{ cm}^{-1}$: Xuất hiện các vân hấp thụ của liên kết $\text{C}-\text{H}$ vòng thơm và $\text{C}-\text{H}$ anken; riêng $T_1$ ($-\text{CH}_3$) và $T_2$ ($-\text{OCH}_3$) có thêm các vạch hấp thụ $\text{C}-\text{H}$ no ở $2845 - 2976\text{ cm}^{-1}$.
- Vùng $1661 - 1692\text{ cm}^{-1}$: Xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng của nhóm carbonyl liên hợp $\nu_{\text{C=O}}$. Nhóm thế đẩy electron làm giảm tần số ($\nu_{\text{C=O}} = 1661\text{ cm}^{-1}$ ở $T_1, T_2$), trong khi nhóm thế hút electron làm tăng tần số ($\nu_{\text{C=O}} = 1692\text{ cm}^{-1}$ ở $T_4$).
- Vùng $1589 - 1604\text{ cm}^{-1}$: Vân dao động hóa trị $\nu_{\text{C=C}}$ của liên kết đôi liên hợp với nhóm carbonyl và vòng pyridin.
- Vùng $1400 - 1600\text{ cm}^{-1}$: Các vân dao động hóa trị của khung liên kết $\text{C}=\text{C}$ và $\text{C}=\text{N}$ của nhân thơm và nhân pyridin. Ở $T_4$ xuất hiện 2 vân rất mạnh tại $1347\text{ cm}^{-1}$ và $1524\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho dao động đối xứng và bất đối xứng của nhóm $-\text{NO}_2$.
- Vùng $960 - 1017\text{ cm}^{-1}$: Xuất hiện vân hấp thụ cường độ trung bình đến mạnh đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng $\delta_{\text{C-H}}$ của nhóm $-\text{CH}=\text{CH}-$ có cấu hình trans ($1017\text{ cm}^{-1}$ ở $T_1$; $983\text{ cm}^{-1}$ ở $T_3$; $960\text{ cm}^{-1}$ ở $T_4$).
- Riêng $T_2$ có thêm 2 vân mạnh tại $1171\text{ cm}^{-1}$ và $1261\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết ether $-\text{C}-\text{O}-\text{C}$ và $=\text{C}-\text{O}-\text{C}$.
- Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$) của hợp chất $T_3$:
- Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ (đo trong dung môi DMSO): 2 proton $H_a, H_e$ kề dị tố N của vòng pyridin cho tín hiệu dạng doublet of doublets (dd) ở vùng trường rất yếu $\delta = 8{,}671\text{ ppm}$ ($J = 4{,}5\text{ Hz}$ và $1{,}5\text{ Hz}$); 2 proton $H_b, H_d$ cho tín hiệu dd tại $\delta = 7{,}831\text{ ppm}$ ($J = 4{,}5\text{ Hz}$ và $1{,}5\text{ Hz}$). Vòng benzen mang nhóm thế cho 2 tín hiệu dd tại $\delta = 7{,}7995\text{ ppm}$ ($H_f, H_j$, kề brom, $J = 6{,}5\text{ Hz}$ và $2{,}0\text{ Hz}$) và $\delta = 8{,}1085\text{ ppm}$ ($H_g, H_i$, kề carbonyl, $J = 6{,}5\text{ Hz}$ và $2{,}0\text{ Hz}$).
- Hai proton olefin trên mạch nối đôi: Proton $H_\alpha$ cho tín hiệu doublet tại $\delta = 7{,}6905\text{ ppm}$ với hằng số tách $J_{\alpha\beta} = 15{,}5\text{ Hz}$; proton $H_\beta$ xuất hiện ở trường yếu hơn dạng doublet tại $\delta = 8{,}1205\text{ ppm}$ với $J_{\alpha\beta} = 15{,}5\text{ Hz}$. Hằng số tách $J = 15{,}5\text{ Hz}$ (nằm trong khoảng $12 - 16\text{ Hz}$) chứng minh tuyệt đối cấu hình không gian dạng trans.
- Trên phổ $^{13}\text{C-NMR}$: Xuất hiện tín hiệu carbon của nhóm carbonyl $\text{C}=\text{O}$ ở vùng trường rất yếu do hiệu ứng phân cực mạnh.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã tiến hành tổng hợp thành công 4 dẫn xuất chalcon chứa vòng pyridin với các thông số thực nghiệm và quang phổ được tổng hợp trong bảng số liệu dưới đây:
| Ký hiệu |
Tên hợp chất |
Nhóm thế para ($R$) |
Lượng chất ban đầu (mol) |
Khối lượng thu được (g) |
Hiệu suất phản ứng (%) |
Trạng thái, màu sắc tinh thể |
Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) |
Vân $\nu_{\text{C=O}}$ ($\text{cm}^{-1}$) |
Vân $\nu_{\text{C=C}}$ ($\text{cm}^{-1}$) |
Vân $\delta_{\text{C-H}}$ trans ($\text{cm}^{-1}$) |
| $T_1$ |
3-(4-pyridyl)-1-$p$-tolylprop-2-en-1-on |
$-\text{CH}_3$ |
$0{,}02$ |
$2{,}53$ |
$56{,}79%$ |
Dạng vảy, màu vàng đậm |
$104 - 106$ |
$1661$ |
$1594$ |
$1017$ |
| $T_2$ |
1-(4-metoxiphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on |
$-\text{OCH}_3$ |
$0{,}01$ |
$1{,}36$ |
$56{,}90%$ |
Tinh thể, màu vàng nhạt |
$124$ |
$1661$ |
$1589$ |
— |
| $T_3$ |
1-(4-bromphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on |
$-\text{Br}$ |
$0{,}01$ |
$1{,}25$ |
$43{,}40%$ |
Tinh thể, màu vàng cam |
$152 - 154$ |
$1666$ |
$1588$ |
$983$ |
| $T_4$ |
1-(p-nitrophenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on |
$-\text{NO}_2$ |
$0{,}005$ |
$0{,}48$ |
$37{,}80%$ |
Tinh thể, màu vàng nhạt |
$105 - 106$ |
$1692$ |
$1604$ |
$960$ |
Các kết quả và đóng góp cụ thể của đề tài bao gồm:
- Xác lập quy trình tổng hợp ổn định: Đã áp dụng và hoàn thiện phương pháp ngưng tụ Aldol - Croton hóa trong môi trường acid $\text{HCl}$ đặc/ethanol, kết hợp kỹ thuật kiềm hóa nhẹ nhàng bằng dung dịch natri acetat bão hòa ($\text{CH}_3\text{COONa}$) để chuyển muối pyridini clorua về dạng base tự do mà không gây phân hủy liên kết hay phụ phẩm.
- Khảo sát quy luật ảnh hưởng của nhóm thế đến phản ứng:
- Nhóm thế đẩy electron ($-\text{OCH}_3, -\text{CH}_3$) làm tăng mật độ electron ở hợp phần acetophenon, giúp phản ứng diễn ra nhanh hơn (thời gian phản ứng 1 giờ) và hiệu suất cao hơn ($56{,}79% - 56{,}90%$).
- Nhóm thế hút electron ($-\text{Br}, -\text{NO}_2$) làm giảm tốc độ phản ứng (cần 2 giờ), sản phẩm ban đầu tạo thành ở dạng dầu khó kết tinh, dẫn đến hiệu suất thấp hơn ($37{,}80% - 43{,}40%$).
- Làm sáng tỏ quy luật dịch chuyển phổ IR: Nhóm thế đẩy electron làm giảm tần số dao động hóa trị của nhóm carbonyl ($\nu_{\text{C=O}} = 1661\text{ cm}^{-1}$), trong khi nhóm thế hút electron làm tăng tần số dao động ($\nu_{\text{C=O}} = 1692\text{ cm}^{-1}$).
- Xác định cấu hình lập thể: Kết hợp dữ liệu dao động biến dạng không phẳng $\delta_{\text{C-H}}$ trên phổ IR ($960 - 1017\text{ cm}^{-1}$) và hằng số tương tác spin - spin giữa 2 proton olefin trên phổ $^1\text{H-NMR}$ ($J_{\alpha\beta} = 15{,}5\text{ Hz}$) để khẳng định chắc chắn toàn bộ các hợp chất tổng hợp đều tồn tại ở dạng đồng phân hình học trans.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Khóa luận tự chỉ ra một số hạn chế và định hướng phát triển dựa trên phạm vi nghiên cứu thực tế:
- Hạn chế:
- Do điều kiện trang thiết bị và thời gian thực nghiệm có hạn, đề tài mới chỉ đo và biện luận đầy đủ phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$) cho 1 hợp chất đại diện là $T_3$ ($1\text{-(4-bromphenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on}$), chưa tiến hành đo NMR cho 3 hợp chất còn lại ($T_1, T_2, T_4$).
- Hiệu suất tổng hợp của các dẫn xuất mang nhóm thế hút electron ($-\text{Br}, -\text{NO}_2$) còn ở mức tương đối thấp ($37{,}8% - 43{,}4%$) do quá trình tạo dầu cản trở sự kết tinh.
- Đề tài dừng lại ở bước tổng hợp và xác định cấu trúc, chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học hoặc dược lý thực nghiệm (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư) trên các hợp chất đã điều chế.
- Hướng nghiên cứu tiếp theo:
- Mở rộng đo phổ $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và phổ khối lượng (MS) cho toàn bộ các chất trong dãy tổng hợp để hoàn thiện bộ dữ liệu phổ.
- Nghiên cứu tối ưu hóa các điều kiện phản ứng (dung môi, chất xúc tác, thời gian, nhiệt độ) nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp cho các dẫn xuất chứa nhóm thế hút electron.
- Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất chalcon chứa nhân pyridin với các vị trí thế khác nhau (ortho, meta) hoặc các nhóm thế đa dạng khác (amino, hydroxyl, halogenua khác).
- Khảo sát hoạt tính sinh học và thử nghiệm độc tính tế bào của các hợp chất tổng hợp được để định hướng ứng dụng trong dược phẩm.
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cho các đối tượng sau:
- Sinh viên và học viên cao học chuyên ngành Hóa học (Hóa hữu cơ, Hóa dược, Sư phạm Hóa học): Tham khảo quy trình thực nghiệm tổng hợp hợp chất dị vòng chalcon, kỹ thuật xử lý muối pyridini bằng dung dịch đệm kiềm yếu $\text{CH}_3\text{COONa}$, và phương pháp tinh chế bằng kết tinh lại.
- Người nghiên cứu phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ: Tham khảo phương pháp biện luận chi tiết phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$), đặc biệt là kỹ thuật sử dụng hằng số tách spin ($J$) và vân biến dạng $\delta_{\text{C-H}}$ để xác định đồng phân hình học trans của hệ liên kết đôi liên hợp.
- Phòng thí nghiệm thực hành Hóa hữu cơ: Sử dụng các quy trình tổng hợp và kỹ thuật sắc ký bản mỏng (TLC) được mô tả tỉ mỉ trong khóa luận làm bài thí nghiệm thực hành chuyên ngành.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao phản ứng ngưng tụ giữa 4-formylpyridin và các acetophenon thế trong môi trường acid lại tạo ra sản phẩm ở dạng muối và phải xử lý bằng $\text{CH}_3\text{COONa}$?
Do nguyên tử nitơ trên vòng pyridin còn cặp electron tự do thể hiện tính base yếu, nên trong môi trường phản ứng chứa acid $\text{HCl}$ đặc, sản phẩm carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no sinh ra bị proton hóa tại nguyên tử nitơ tạo thành muối pyridini clorua tan trong dung dịch. Để thu được sản phẩm ở dạng base tự do kết tủa, cần kiềm hóa hỗn hợp bằng dung dịch natri acetat ($\text{CH}_3\text{COONa}$) bão hòa. Dung dịch này có tính kiềm nhẹ vừa đủ để trung hòa proton trên ion pyridini mà không làm thủy phân hay phá hủy sản phẩm.
2. Hiệu ứng điện tử của các nhóm thế trên nhân acetophenon ảnh hưởng như thế nào đến tốc độ phản ứng và hiệu suất tổng hợp?
Các nhóm thế đẩy electron ($-\text{CH}_3, -\text{OCH}_3$) làm tăng mật độ electron tại vị trí phản ứng, thúc đẩy cân bằng enol hóa của acetophenon diễn ra thuận lợi, giúp phản ứng hoàn thành nhanh hơn trong 1 giờ và đạt hiệu suất cao ($56{,}79% - 56{,}90%$). Ngược lại, các nhóm thế hút electron ($-\text{Br}, -\text{NO}_2$) làm giảm khả năng phản ứng, kéo dài thời gian phản ứng lên 2 giờ, sản phẩm dễ ở dạng dầu khó kết tinh và cho hiệu suất thấp hơn ($37{,}80% - 43{,}40%$).
3. Dựa vào những dữ kiện thực nghiệm nào để tác giả khẳng định các hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no thu được đều có cấu hình trans?
Cấu hình trans được xác định đồng thời qua hai phương pháp phổ:
- Trên phổ hồng ngoại (IR): Xuất hiện vân hấp thụ cường độ rõ rệt trong vùng $960 - 1017\text{ cm}^{-1}$, đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng $\delta_{\text{C-H}}$ của liên kết $-\text{CH}=\text{CH}-$ dạng trans (trong khi dạng cis thường xuất hiện ở $675 - 730\text{ cm}^{-1}$).
- Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ (hợp chất $T_3$): Hai proton olefin $H_\alpha$ và $H_\beta$ đều cho tín hiệu dạng doublet với hằng số tách spin-spin $J_{\alpha\beta} = 15{,}5\text{ Hz}$. Giá trị này nằm trong khoảng hằng số tách đặc trưng của proton anken trans ($J = 12 - 16\text{ Hz}$), khác biệt rõ so với dạng cis ($J = 6 - 12\text{ Hz}$).
4. Sự chuyển dịch tần số dao động hóa trị của nhóm carbonyl ($\nu_{\text{C=O}}$) trên phổ IR của các chất $T_1 - T_4$ diễn ra theo quy luật nào?
Do nhóm carbonyl liên kết trực tiếp với vòng benzen, các nhóm thế trên vòng ảnh hưởng rõ nét đến tần số $\nu_{\text{C=O}}$:
- Nhóm thế đẩy electron ($-\text{CH}_3, -\text{OCH}_3$) đẩy mật độ electron vào hệ liên hợp làm tăng độ phân cực và giảm bậc liên kết $\text{C}=\text{O}$, làm giảm tần số hấp thụ xuống $1661\text{ cm}^{-1}$.
- Nhóm thế hút electron ($-\text{NO}2$) làm giảm độ phân cực của nhóm carbonyl và tăng bậc liên kết, dẫn đến tần số hấp thụ $\nu{\text{C=O}}$ tăng mạnh lên $1692\text{ cm}^{-1}$ (độ dịch chuyển $\Delta\nu = 31\text{ cm}^{-1}$).
5. Kỹ thuật sắc ký bản mỏng (TLC) được tác giả ứng dụng nhằm mục đích gì và kết quả ra sao?
Kỹ thuật TLC trên bản mỏng tráng Silicagel G được sử dụng để theo dõi tiến trình phản ứng, so sánh độ di chuyển giữa chất đầu và sản phẩm, đồng thời kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm sau tinh chế. Kết quả triển khai sắc ký cho thấy các chất $T_1 - T_4$ đều cho một vết đơn duy nhất, gọn và sắc nét với các giá trị $R_f$ khác biệt so với nguyên liệu ban đầu, chứng minh phản ứng đã diễn ra hoàn toàn và sản phẩm thu được đạt độ tinh khiết cao.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Mai Xuân Tráng đã hoàn thành việc tổng hợp 4 hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no chứa nhân pyridin thông qua phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa xúc tác acid $\text{HCl}$. Tác giả đã xác định đầy đủ các thông số vật lý, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng và giải tích cấu trúc chi tiết bằng phương pháp phổ hồng ngoại (IR) kết hợp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$). Toàn bộ các phát hiện thực nghiệm đã chứng minh các sản phẩm tổng hợp đều mang cấu hình trans bền vững, đồng thời làm sáng tỏ quy luật ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử từ các nhóm thế đến hiệu suất phản ứng và đặc trưng phổ của dãy chất.
