Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Dị Vòng 1,2,4-Triazole

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất dị vòng 1 2 4 triazole, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề

• Tác giả: Dinh Thị Xuân Mai
• Người hướng dẫn: Th.s Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Dị Vòng 1,2,4-Triazole
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU CHUNG
• 1.2. ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC
• 1.3. KHẢ NĂNG PHẢN ỨNG
• 2. CHƯƠNG 2: MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
• 2.1. TỔNG HỢP 1,2,4-TRIAZOLE TỪ HỢP CHẤT MẠCH HỞ
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NITRILIMIN
• 2.3. TỔNG HỢP 1,2,4-TRIAZOLE TỪ CÁC HỆ DỊ VÒNG KHÁC
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Dị Vòng 1 2 4 Triazole

Dị vòng 1,2,4-triazole là một hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, được nghiên cứu rộng rãi nhờ vào những đặc tính hóa học và sinh học độc đáo của nó. Hợp chất này có cấu trúc đặc biệt với ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử carbon, tạo nên tính chất lý hóa đặc trưng. Nghiên cứu về dẫn xuất của 1,2,4-triazole không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc mà còn mở ra nhiều ứng dụng trong nông nghiệp và y học.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của 1 2 4 Triazole

Cấu trúc của 1,2,4-triazole bao gồm ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử carbon, tạo thành một vòng thơm. Điều này giúp hợp chất có tính chất hóa học đặc biệt, như khả năng tham gia vào các phản ứng hóa học khác nhau.

1.2. Ứng dụng của 1 2 4 Triazole trong thực tiễn

1,2,4-triazole được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp như một chất kháng khuẩn và diệt nấm. Ngoài ra, nó còn được ứng dụng trong công nghiệp hóa chất để sản xuất các hợp chất hữu cơ khác.

II. Vấn đề và Thách thức trong Nghiên Cứu 1 2 4 Triazole

Mặc dù 1,2,4-triazole có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc tổng hợp và ứng dụng các dẫn xuất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như độ nhạy của sản phẩm trung gian và chi phí nguyên liệu cao đã cản trở sự phát triển của lĩnh vực này.

2.1. Khó khăn trong quá trình tổng hợp

Quá trình tổng hợp 1,2,4-triazole thường gặp khó khăn do tính nhạy cảm của các sản phẩm trung gian. Điều này yêu cầu các phương pháp tổng hợp phải được tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao.

2.2. Chi phí nguyên liệu và sản xuất

Chi phí nguyên liệu cho việc tổng hợp 1,2,4-triazole vẫn còn cao, điều này ảnh hưởng đến khả năng sản xuất hàng loạt và ứng dụng thực tiễn của hợp chất này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất 1 2 4 Triazole Hiệu Quả

Để giải quyết các vấn đề trong tổng hợp 1,2,4-triazole, nhiều phương pháp mới đã được phát triển. Những phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu chi phí sản xuất.

3.1. Phương pháp tổng hợp từ hiđrazin

Sử dụng hiđrazin trong tổng hợp 1,2,4-triazole đã cho thấy hiệu quả cao. Phương pháp này giúp hình thành liên kết C-N và C=N một cách dễ dàng hơn.

3.2. Phương pháp nitrilimin

Phương pháp nitrilimin cho phép tổng hợp 1,2,4-triazole với hiệu suất cao thông qua phản ứng giữa nitrilimin và các hợp chất khác.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả từ các nghiên cứu về 1,2,4-triazole đã chỉ ra rằng hợp chất này có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Những ứng dụng thực tiễn của nó trong nông nghiệp và y học đang được mở rộng.

4.1. Hoạt tính sinh học của 1 2 4 Triazole

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 1,2,4-triazole có khả năng kìm hãm hoạt động của cholinesterase, từ đó có thể ứng dụng trong điều trị một số bệnh lý.

4.2. Ứng dụng trong nông nghiệp

1,2,4-triazole được sử dụng như một chất bảo vệ thực vật, giúp tăng cường khả năng kháng bệnh cho cây trồng, từ đó nâng cao năng suất.

V. Kết Luận và Tương Lai của Nghiên Cứu 1 2 4 Triazole

Nghiên cứu về 1,2,4-triazole đang mở ra nhiều triển vọng mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Tương lai của hợp chất này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn hơn nữa.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và mở rộng ứng dụng của 1,2,4-triazole trong các lĩnh vực khác nhau.

5.2. Tác động đến ngành công nghiệp hóa chất

Sự phát triển của 1,2,4-triazole có thể tạo ra những thay đổi lớn trong ngành công nghiệp hóa chất, từ sản xuất đến ứng dụng thực tiễn.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng là một trong những lĩnh vực phát triển nhanh và chiếm vị trí quan trọng trong hóa học hữu cơ nhờ phạm vi ứng dụng rộng lớn trong y dược, nông nghiệp và kỹ thuật vật liệu. Trong số các hệ dị vòng thơm năm cạnh, dị vòng 1,2,4-triazole thu hút sự quan tâm nghiên cứu lớn về mặt lý thuyết cấu trúc cũng như khả năng tạo ra các hoạt tính sinh học giá trị. Nhiều dẫn xuất chứa nhân 1,2,4-triazole đã được ứng dụng trong nông nghiệp làm chất kháng khuẩn, thuốc diệt nấm, thuốc kích thích hoặc ức chế sinh trưởng cây trồng; trong kỹ thuật làm chất ổn định nhũ tương, chất làm bền chất dẻo và phụ gia chống ăn mòn; trong y học với các đặc tính kìm hãm enzyme cholinesterase hay cản trở quá trình nguyên phân của tế bào. Mặc dù vậy, việc nghiên cứu phát triển các quy trình tổng hợp mới nhằm tạo ra các dẫn xuất 1,2,4-triazole đa chức năng từ nguồn nguyên liệu ban đầu phổ biến vẫn là một hướng nghiên cứu cần thiết và có giá trị thực tiễn.

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của tác giả Đinh Thị Xuân Mai (người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công, thực hiện tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành vào tháng 05/2007) tập trung giải quyết các mục tiêu nghiên cứu cụ thể sau:

1. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ nguyên liệu ban đầu là o-crezol và m-crezol.
2. Bước đầu nghiên cứu một số tính chất vật lý cũng như tính chất phổ của các hợp chất tổng hợp được.
3. Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$), phổ tương quan hai chiều HMBC và HSQC (HMQC) để phân tích và chứng minh vị trí xảy ra sự ngưng tụ tạo hiđrazit N-thế.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của đề tài:

• Đối tượng nghiên cứu: Dãy các hợp chất trung gian và dẫn xuất dị vòng mới bao gồm este tolyloxiaxetat, tolyloxiaxetohiđrazit, 4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-thiol, este etyl [4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetat, [4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit và các hiđrazit N-thế ngưng tụ với các anđehit thơm (benzanđehit, 4-metoxibenzanđehit, 4-đimetylaminobenzanđehit, 4-nitrobenzanđehit) hoặc xeton (menthon).
• Phạm vi thực hiện: Quá trình tổng hợp thực nghiệm và đo nhiệt độ nóng chảy được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. Phổ hồng ngoại (FT-IR) được đo tại Phòng máy Trung tâm, Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược TP.HCM. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HMBC, HSQC) được ghi nhận tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam (Hà Nội).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Cơ sở lý thuyết của khóa luận dựa trên lý thuyết cấu trúc và cơ chế phản ứng của các hợp chất dị vòng thơm năm cạnh chứa ba nguyên tử nitơ:

• Cấu trúc và cân bằng hỗ biến: Dị vòng 1,2,4-triazole có cấu trúc phẳng, tạo thành từ 2 nguyên tử cacbon và 3 nguyên tử nitơ ở trạng thái lai hóa $sp^2$, có 6 electron $\pi$ định phi tuân theo quy tắc Hückel ($4n+2$). Vòng tồn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến $1H$ và $4H$ với năng lượng cộng hưởng trong khoảng $83,7 - 205,9\text{ kJ/mol}$ và $pK_a = 2,19$. Đối với các dẫn xuất 4-amino-3-aryl/ankyl-1,2,4-triazol-5-thiol, tồn tại cân bằng hỗ biến thiol – thion (dạng $-\text{SH}$ và $-\text{C}=\text{S}$).
• Cơ chế phản ứng hữu cơ: Phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử ($S_N2$) của ion phenolat hoặc mecaptat vào hợp chất etylcloroaxetat; phản ứng cộng – tách nucleophin vào nhóm cacbonyl ($A_N(\text{CO})$) giữa este với hiđrazin hiđrat; phản ứng ngưng tụ đóng vòng tạo dị vòng triazole theo phương pháp của Reid qua muối kali dithiocacbazat trung gian; phản ứng ngưng tụ tạo liên kết azomethine ($-\text{C}=\text{N}-$) giữa nhóm amino bậc một của hiđrazit với các nhóm cacbonyl của anđehit/xeton.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và phân tích cấu trúc được triển khai đồng bộ:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Kỹ thuật đun hồi lưu (reflux) có kiểm soát nhiệt độ, khuấy từ liên tục, chiết lỏng – lỏng phân tách pha este, làm khan dung môi bằng $\text{CaCl}_2$, cô quay đuổi dung môi dưới áp suất thấp, kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp (etanol, benzen, hỗn hợp etanol – nước tỉ lệ 4:1, etanol – đioxan, đioxan).
• Phương pháp đo hằng số vật lý: Đo nhiệt độ nóng chảy của các chất rắn trên máy đo điểm nóng chảy SMP3.
• Phương pháp quang phổ học: Phổ hồng ngoại (IR) đo dạng viên nén $\text{KBr}$ trên máy Hyper IR; Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) và phổ tương quan hai chiều (HMBC, HSQC/HMQC) ghi trên máy Bruker sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ với chất chuẩn nội tetrametylsilan (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Phần Tổng quan hệ thống hóa toàn diện các dữ liệu khoa học về dị vòng 1,2,4-triazole:

• Cấu trúc, tính chất lý hóa và phổ: Cung cấp thông số cấu trúc phân tử (độ dài liên kết, góc liên kết đo ở $-160^\circ\text{C}$), tính chất thơm, tính bazơ, năng lượng cộng hưởng thực nghiệm so sánh với pyrazole ($112,1 - 173,6\text{ kJ/mol}$) và tetrazole ($231,0 - 264,0\text{ kJ/mol}$). Phân tích các vùng phổ đặc trưng: phổ UV có vân hấp thụ gần $210\text{ nm}$; phổ IR có dao động hóa trị $\text{C}=\text{N}$ thơm trong vùng rộng $1520 - 1630\text{ cm}^{-1}$, dao động $\text{N}-\text{H}$ ở $3100 - 3360\text{ cm}^{-1}$, nhóm $\text{C}=\text{S}$ ở $1180 - 1319\text{ cm}^{-1}$ và nhóm $-\text{SH}$ ở $2500 - 2600\text{ cm}^{-1}$; phổ $^1\text{H-NMR}$ thể hiện tín hiệu proton vòng triazole ở trường yếu hơn proton nhân benzen do độ âm điện lớn của nitơ.
• Khả năng phản ứng hóa học: Tổng kết các phản ứng thế electrophin vào nhân triazole (nhân trung hòa tương đối trơ do bị khử hoạt tính, nhưng ion triazolat phản ứng thuận lợi); phản ứng alkyl hóa/axyl hóa trên các vị trí $\text{N}-1$, $\text{N}-2$, $\text{N}-4$ hoặc trên nguyên tử lưu huỳnh $\text{S}$; phản ứng thế nucleophin vào cacbon; các phản ứng chuyển hóa nhóm chức trên mạch nhánh (amino, mecapto, cacboxyl, nitro).
• Các phương pháp tổng hợp: Phân tích các lộ trình đóng vòng từ hợp chất mạch hở (phương pháp dẫn xuất hiđrazin, phương pháp nitrilimin của Huisgen, phương pháp cải tiến của Reid từ axylhiđrazin qua muối dithiocacbazat) và các chuyển hóa từ các hệ dị vòng khác như 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, tetrazine, oxathiađiazine, benzoxazine.
• Ứng dụng thực tiễn: Trình bày chi tiết vai trò của 1,2,4-triazole trong hóa phân tích (thuốc thử Nitron định lượng $\text{NO}_3^-$, $\text{B}$, $\text{Re}$, $\text{W}$; thuốc thử so màu định lượng $\text{Co}$, $\text{Rh}$, $\text{Pt}$, $\text{Cu}$); xúc tác tổng hợp peptit (tăng tốc độ ngưng tụ glycin thành triglycin lên 10-20 lần); nông nghiệp (thuốc trừ cỏ 3-amino-1,2,4-triazole, thuốc diệt nấm 4-butyl-1,2,4-triazole); chế tạo sợi và màng polymer chịu nhiệt; phụ gia chống oxy hóa và chống ăn mòn cho dầu bôi trơn.

Phần II: Thực nghiệm

Phần Thực nghiệm mô tả chi tiết quy trình tổng hợp qua 5 giai đoạn liên hoàn và phương pháp phân tích:

• Giai đoạn 1 (Tổng hợp tolyloxiaxetohiđrazit $A_1, A_2$): Cho $o$-crezol ($16,2\text{ g}$, $\sim 0,15\text{ mol}$) hoặc $m$-crezol phản ứng với etylcloroaxetat ($14,62\text{ ml}$) với sự có mặt của $\text{K}_2\text{CO}_3$ ($30\text{ g}$) trong axeton khan ($160\text{ ml}$), đun hồi lưu và khuấy từ trong 6 giờ. Dịch chiết este lỏng màu đỏ sậm tiếp tục phản ứng với hiđrazin hiđrat $50%$ trong etanol, thu được $13,45\text{ g}$ $o$-tolyloxiaxetohiđrazit $A_1$ (tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $121^\circ\text{C}$) và $13,00\text{ g}$ $m$-tolyloxiaxetohiđrazit $A_2$ (tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $105^\circ\text{C}$).
• Giai đoạn 2 (Đóng vòng dị vòng 1,2,4-triazole $B_1, B_2$): Cho hiđrazit $A_1$ ($24,13\text{ g}$, $\sim 0,134\text{ mol}$) hoặc $A_2$ tác dụng với $\text{CS}_2$ ($13,4\text{ ml}$) trong dung dịch $\text{KOH}$ ($7,5\text{ g}$) và etanol ($268\text{ ml}$) ở nhiệt độ phòng trong 30 phút để tạo muối kali cacbazat ($A'_1, A'_2$). Hòa tan muối trong nước ($268\text{ ml}$), thêm hiđrazin hiđrat $50%$ ($40,2\text{ ml}$), đun hồi lưu 8 giờ đến khi dung dịch không màu trong suốt, sau đó axit hóa bằng axit axetic loãng. Thu được $5,87\text{ g}$ 4-amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-thiol $B_1$ (nóng chảy $161,0 - 161,7^\circ\text{C}$) và $8,09\text{ g}$ 4-amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-thiol $B_2$ (nóng chảy $141,5^\circ\text{C}$).
• Giai đoạn 3 (S-alkyl hóa tạo este $C_1, C_2$): Cho $B_1$ ($4,72\text{ g}$, $\sim 0,02\text{ mol}$) hoặc $B_2$ phản ứng với etylcloroaxetat ($2\text{ ml}$) khi có mặt $\text{K}_2\text{CO}_3$ ($4\text{ g}$) trong axeton khan ($22\text{ ml}$), đun hồi lưu 6 giờ. Tinh chế thu được $1,88\text{ g}$ este $C_1$ (chất rắn hình kim màu trắng, nóng chảy $103,6^\circ\text{C}$) và $1,76\text{ g}$ este $C_2$ (chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nóng chảy $108,5^\circ\text{C}$).
• Giai đoạn 4 (Tổng hợp axetohiđrazit $D_1, D_2$): Chuyển hóa este $C_1, C_2$ bằng phản ứng với hiđrazin hiđrat $50%$ tạo các hợp chất [4-amino-5-(o/m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit $D_1, D_2$.
• Giai đoạn 5 (Tổng hợp các hiđrazit N-thế $E_1 \rightarrow E_7, F$): Ngưng tụ hiđrazit $D_1$ hoặc $D_2$ với các anđehit thơm (đun hồi lưu trong etanol 4 giờ) hoặc menthon (đun hồi lưu trong etanol 6 giờ) không cần chất xúc tác:
  • $E_1$: Ngưng tụ $D_1$ ($0,2\text{ g}$) với benzanđehit ($0,07\text{ ml}$), thu được $0,15\text{ g}$ chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $162,2 - 163,5^\circ\text{C}$.
  • $E_2$: Ngưng tụ $D_1$ ($0,2\text{ g}$) với 4-metoxibenzanđehit ($0,08\text{ ml}$), thu được $0,14\text{ g}$ chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $166,4 - 167,9^\circ\text{C}$.
  • $E_4$: Ngưng tụ $D_2$ ($0,2\text{ g}$) với benzanđehit ($0,07\text{ ml}$), thu được $0,16\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng.
  • $E_5$: Ngưng tụ $D_2$ ($0,25\text{ g}$) với 4-metoxibenzanđehit ($0,1\text{ ml}$), thu được $0,34\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $178,8 - 179,8^\circ\text{C}$.
  • $E_6$: Ngưng tụ $D_2$ ($0,18\text{ g}$) với 4-đimetylaminobenzanđehit ($0,09\text{ g}$), thu được $0,16\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng chanh, nhiệt độ nóng chảy $176,2 - 177,8^\circ\text{C}$.
  • $E_7$: Ngưng tụ $D_2$ ($0,2\text{ g}$) với 4-nitrobenzanđehit ($0,1\text{ g}$), thu được $0,10\text{ g}$ chất rắn màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $186,0^\circ\text{C}$.
  • $F$: Ngưng tụ $D_1$ ($0,2\text{ g}$) với menthon ($0,1\text{ ml}$, $d = 0,894\text{ g/ml}$), thu được $0,16\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $167,0 - 168,0^\circ\text{C}$.

Phần III: Kết quả và thảo luận

Tác giả biện luận chi tiết cơ chế phản ứng, các yếu tố ảnh hưởng và dữ liệu phổ chứng minh cấu trúc:

• Biện luận phản ứng tạo tolyloxiaxetohiđrazit ($A_1, A_2$): Phản ứng tạo este là phản ứng dị thể nên cần khuấy từ liên tục và đun hồi lưu 6 giờ; axeton là dung môi thích hợp nhất do dễ loại bỏ và tránh thủy phân este. Hiđrazin hiđrat được chia nhỏ làm nhiều đợt để tránh tạo môi trường quá kiềm gây thủy phân este. Nhiệt độ nóng chảy của $A_1$ ($121^\circ\text{C}$) và $A_2$ ($105^\circ\text{C}$) tăng vọt so với este ban đầu ở dạng lỏng.
• Biện luận phản ứng khép vòng triazole ($B_1, B_2$): Phản ứng gồm 2 giai đoạn: tạo muối kali cacbazat (cộng nucleophin vào $\text{C}=\text{S}$ trong môi trường kiềm) và khép vòng khi đun với hiđrazin hiđrat (thế oxy của nhóm cacbonyl bằng nitơ theo cơ chế cộng – tách, đồng thời đóng vòng tách $\text{H}2\text{O}$ và $\text{KHS}$). Phổ IR của $B_1, B_2$ biến mất hoàn toàn vân hấp thụ $\text{C}=\text{O}$, xuất hiện dao động $\text{C}=\text{N}$ và $\text{C}=\text{C}{\text{thơm}}$ ở $1628 - 1580\text{ cm}^{-1}$. Đồng thời, sự xuất hiện đồng thời của vân $\text{N}-\text{H}$ ($3302 - 3150\text{ cm}^{-1}$), vân $\text{C}=\text{S}$ mạnh ($1311 - 1290\text{ cm}^{-1}$) và vân $\text{S}-\text{H}$ yếu ($2687 - 2550\text{ cm}^{-1}$) chứng minh $B_1, B_2$ tồn tại ở hai dạng hỗ biến thiol – thion.
• Biện luận phản ứng S-alkyl hóa ($C_1, C_2$): Phản ứng tuân theo cơ chế thế nucleophin lưỡng phân tử $S_N2$. Sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ nhằm tạo môi trường bazơ và tăng tính nucleophin của ion mecaptat (do cation $\text{K}^+$ có bán kính lớn, mật độ điện tích nhỏ, làm liên kết $\text{Het-S}^-\text{K}^+$ phân ly tốt hơn $\text{Na}^+$ và $\text{Li}^+$). Phổ IR của $C_1, C_2$ cho thấy pic $-\text{SH}$ biến mất và xuất hiện vân hấp thụ $\text{C}=\text{O}$ este rất mạnh ở $1738 - 1736\text{ cm}^{-1}$, nhóm $-\text{NH}_2$ xuất hiện ở $3348 - 3128\text{ cm}^{-1}$.
• Biện luận phản ứng tạo axetohiđrazit ($D_1, D_2$): Phản ứng $A_N(\text{CO})$ qua giai đoạn cộng $\text{NH}_2\text{NH}_2$ vào $\text{C}=\text{O}$ este rồi tách $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$. Phổ IR cho thấy vân $\text{C}=\text{O}$ giảm mạnh về tần số thấp hơn ($1649 - 1624\text{ cm}^{-1}$) do tạo nhóm amide, xuất hiện vân sắc nhọn của nhóm $\text{N}-\text{H}$ ở $3325 - 3204\text{ cm}^{-1}$.
• Biện luận phản ứng tạo hiđrazit N-thế ($E_1 \rightarrow E_7, F$): Phản ứng ngưng tụ cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl của anđehit/xeton kèm tách nước. Phản ứng tự diễn ra thuận lợi mà không cần xúc tác axit/bazơ khi kéo dài thời gian phản ứng (4 giờ với anđehit, 6 giờ với menthon), đạt hiệu suất từ $40,0%$ đến $97,1%$. Trên phổ IR, pic $\text{C}=\text{O}$ dịch chuyển về vùng tần số cao hơn ($1705 - 1647\text{ cm}^{-1}$) do sự liên hợp của hệ phân tử mới.
• Xác định vị trí ngưng tụ bằng phổ NMR: Do phân tử hiđrazit trung gian ($D_1, D_2$) chứa đồng thời hai nhóm có khả năng phản ứng là nhóm amino gắn trực tiếp trên nhân triazole ($4\text{-NH}_2$) và nhóm amino đầu mạch axetohiđrazit ($-\text{CONHNH}_2$), tác giả đã sử dụng phổ $^1\text{H-NMR}$ (đối với $E_3, E_4, E_5$) và phổ $^{13}\text{C-NMR}$, HMBC, HSQC/HMQC (đối với hợp chất $F$) để chứng minh phản ứng ngưng tụ chỉ xảy ra chọn lọc tại nhóm $-\text{CONHNH}_2$ tạo liên kết $-\text{CONHN}=\text{C}-$, trong khi nhóm $4\text{-NH}_2$ trên vòng triazole vẫn được giữ nguyên.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và đặc trưng đầy đủ tính chất của 14 hợp chất hữu cơ thuộc dãy dẫn xuất 1,2,4-triazole và các tiền chất trung gian.

Ký hiệu	Tên hợp chất	Nguyên liệu ban đầu	Trạng thái, màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)
$A_1$	o-Tolyloxiaxetohiđrazit	o-Crezol	Tinh thể hình kim màu trắng	$121,0$
$A_2$	m-Tolyloxiaxetohiđrazit	m-Crezol	Tinh thể hình kim màu trắng	$105,0$
$B_1$	4-Amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-thiol	$A_1$	Tinh thể hình kim màu trắng	$161,0 - 161,7$
$B_2$	4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-thiol	$A_2$	Tinh thể hình kim màu trắng	$141,5$
$C_1$	Este etyl [4-amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetat	$B_1$	Dạng rắn hình kim màu trắng	$103,6$
$C_2$	Este etyl [4-amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetat	$B_2$	Dạng rắn hình kim màu vàng nhạt	$108,5$
$D_1$	[4-Amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit	$C_1$	Dạng rắn màu trắng	Đã xác định phổ IR
$D_2$	[4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit	$C_2$	Dạng rắn màu trắng	Đã xác định phổ IR
$E_1$	[4-Amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-benzylidenaxetohiđrazit	$D_1$ + Benzanđehit	Dạng rắn màu trắng	$162,2 - 163,5$
$E_2$	[4-Amino-5-(o-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-(4-metoxibenzyliden)axetohiđrazit	$D_1$ + 4-Metoxibenzanđehit	Dạng rắn màu trắng	$166,4 - 167,9$
$E_4$	[4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-benzylidenaxetohiđrazit	$D_2$ + Benzanđehit	Tinh thể hình kim màu trắng	Đã xác định phổ IR, NMR
$E_5$	[4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-(4-metoxibenzyliden)axetohiđrazit	$D_2$ + 4-Metoxibenzanđehit	Tinh thể hình kim màu trắng	$178,8 - 179,8$
$E_6$	[4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-(4-đimetylaminobenzyliden)axetohiđrazit	$D_2$ + 4-Đimetylaminobenzanđehit	Tinh thể hình kim màu vàng chanh	$176,2 - 177,8$
$E_7$	[4-Amino-5-(m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]-$N'$-(4-nitrobenzyliden)axetohiđrazit	$D_2$ + 4-Nitrobenzanđehit	Dạng rắn màu vàng nhạt	$186,0$
$F$	Hiđrazit N-thế tạo từ $D_1$ và menthon	$D_1$ + Menthon	Tinh thể hình kim màu trắng	$167,0 - 168,0$

Các đóng góp chính của công trình:

• Đã xây dựng hoàn chỉnh quy trình thực nghiệm 5 bước điều chế dãy dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole đi từ nguyên liệu sẵn có trong nước (o-crezol và m-crezol).
• Xác định điều kiện tối ưu để phản ứng ngưng tụ giữa axetohiđrazit mang nhân triazole với các hợp chất cacbonyl diễn ra thuận lợi mà không cần dùng xúc tác axit/bazơ, đạt hiệu suất cao ($40,0 - 97,1%$).
• Sử dụng kết hợp các kỹ thuật phổ hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HMBC, HSQC/HMQC) để chứng minh vị trí phản ứng ngưng tụ xảy ra chọn lọc trên nhóm chức axetohiđrazit thay vì nhóm $4\text{-NH}_2$ của nhân triazole.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài (dựa trên phạm vi thực tế được trình bày trong văn bản):

• Đề tài mới dừng lại ở bước tổng hợp hữu cơ thực nghiệm và xác định cấu trúc lý hóa; chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học thực tế (kháng nấm, kháng khuẩn, ức chế enzyme hoặc thử nghiệm điều hòa sinh trưởng thực vật) của các sản phẩm tạo thành.
• Do điều kiện phân tích, phổ hai chiều (HMBC, HSQC) mới chỉ được thực hiện trên hợp chất đại diện $F$ và phổ $^1\text{H-NMR}$ trên một số chất đại diện ($E_3, E_4, E_5$), chưa đo phổ NMR cho toàn bộ các dẫn xuất còn lại.

Hướng nghiên cứu tiếp:

• Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học và hoạt tính bảo vệ thực vật của các dẫn xuất hiđrazit N-thế ($E_1 \rightarrow E_7, F$) và dẫn xuất triazole-thiol ($B_1, B_2$).
• Tiếp tục mở rộng tổng hợp các dẫn xuất mới với các anđehit dị vòng khác hoặc các hợp chất xeton tự nhiên nhằm làm phong phú ngân hàng cấu trúc.
• Khảo sát khả năng tạo phức phối trí của các phối tử chứa dị vòng 1,2,4-triazole-3-thiol với các ion kim loại chuyển tiếp phục vụ nghiên cứu hóa học phức chất và phân tích.

Giá trị tham khảo

• Đối tượng sử dụng: Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Tổng hợp Hóa học.
• Nội dung tham khảo giá trị:
  • Quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 1,2,4-triazole-3-thiol theo phương pháp Reid cải tiến.
  • Phương pháp kiểm soát phản ứng thế nucleophin chọn lọc trên nguyên tử lưu huỳnh ($S\text{-alkyl hóa}$) và kỹ thuật điều chế este/hiđrazit trong môi trường kiểm soát dung môi nghiêm ngặt.
  • Phương pháp luận quy kết và phân tích dữ liệu phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều (HMBC, HSQC) để giải quyết bài toán chọn lọc vị trí phản ứng (regioselectivity) giữa hai nhóm amino cạnh tranh trong cùng một phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Đề tài sử dụng nguyên liệu khởi đầu nào và trải qua mấy giai đoạn để tổng hợp các dẫn xuất hiđrazit N-thế chứa dị vòng 1,2,4-triazole?
Khóa luận sử dụng nguyên liệu ban đầu là o-crezol và m-crezol, trải qua chuỗi chuyển hóa 5 giai đoạn liên tiếp: (1) Tổng hợp este tolyloxiaxetat và chuyển thành tolyloxiaxetohiđrazit ($A_1, A_2$); (2) Đóng vòng tạo 4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-thiol ($B_1, B_2$); (3) $S\text{-alkyl hóa}$ tạo este etyl [4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl]axetat ($C_1, C_2$); (4) Hiđrazin phân tạo axetohiđrazit ($D_1, D_2$); (5) Ngưng tụ với các anđehit thơm hoặc menthon tạo các hiđrazit N-thế ($E_1 \rightarrow E_7, F$).

2. Phổ hồng ngoại (IR) đã cung cấp bằng chứng nào chứng minh dạng hỗ biến của hợp chất 4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-thiol ($B_1, B_2$)?
Trên phổ IR của $B_1, B_2$, sự biến mất hoàn toàn của pic $\text{C}=\text{O}$ cùng với sự xuất hiện đồng thời của vân $\text{N}-\text{H}$ ($3302 - 3150\text{ cm}^{-1}$), vân $\text{C}=\text{S}$ cường độ mạnh ($1311 - 1290\text{ cm}^{-1}$) và vân $\text{S}-\text{H}$ cường độ yếu ở vùng $2687 - 2550\text{ cm}^{-1}$ chứng minh các hợp chất này tồn tại ở cả hai dạng hỗ biến thiol ($-\text{SH}$) và thion ($-\text{C}=\text{S}$).

3. Vì sao phản ứng S-alkyl hóa tạo este $C_1, C_2$ sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong dung môi axeton khan?
$\text{K}_2\text{CO}_3$ được dùng để tạo môi trường kiềm nhằm chuyển nhóm mecapto thành anion mecaptat ($\text{Het-S}^-$), làm tăng tính nucleophin. Cation $\text{K}^+$ có bán kính lớn hơn $\text{Li}^+$ và $\text{Na}^+$, mật độ điện tích nhỏ nên liên kết $\text{Het-S}^-\text{K}^+$ kém bền, giúp nồng độ tác nhân nucleophin tự do trong dung dịch cao hơn. Axeton khan được chọn làm dung môi vì có độ phân cực lớn giúp tăng phân ly ion, tan tốt trong nước giúp dễ dàng tinh chế loại bỏ sau phản ứng, đồng thời tránh sự có mặt của nước gây thủy phân este.

4. Dựa vào cơ sở nào tác giả khẳng định phản ứng ngưng tụ với anđehit/xeton chỉ xảy ra ở nhóm $-\text{CONHNH}_2$ mà không xảy ra ở nhóm $4\text{-NH}_2$ của nhân triazole?
Tác giả sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ (trên các chất $E_3, E_4, E_5$) và phổ $^{13}\text{C-NMR}$, HMBC, HSQC/HMQC (trên hợp chất phức tạp $F$). Các tín hiệu tương quan trên phổ 2 chiều chứng minh vị trí tạo liên kết azomethine ($-\text{CONHN}=\text{C}-$) nằm trên chuỗi axetohiđrazit, trong khi tín hiệu của nhóm amino bậc một ($4\text{-NH}_2$) gắn trực tiếp trên nhân triazole vẫn được bảo toàn nguyên vẹn.

5. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất hiđrazit N-thế đạt bao nhiêu và phản ứng có cần chất xúc tác không?
Các phản ứng ngưng tụ tạo hiđrazit N-thế ($E_1 \rightarrow E_7, F$) đạt hiệu suất từ $40,0%$ đến $97,1%$. Tác giả đã kéo dài thời gian phản ứng lên 4 giờ (đối với anđehit thơm) và 6 giờ (đối với menthon) trong dung môi etanol đun hồi lưu, giúp phản ứng diễn ra thuận lợi mà không cần bổ sung bất kỳ chất xúc tác axit hay bazơ nào.

Kết luận

Khóa luận của tác giả Đinh Thị Xuân Mai đã tổng hợp thành công dãy 14 hợp chất trung gian và dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole đi từ nguồn nguyên liệu ban đầu là o-crezol và m-crezol qua chuỗi 5 giai đoạn phản ứng liên hoàn. Cấu trúc hóa học và các hằng số vật lý của toàn bộ các sản phẩm đã được xác định và chứng minh rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HMBC, HSQC/HMQC). Công trình cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết, giải quyết bài toán chọn lọc vị trí phản ứng giữa các nhóm chức amino cạnh tranh và đóng góp tư liệu thực nghiệm có giá trị cho lĩnh vực tổng hợp hóa học dị vòng hữu cơ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP. HO CHÍ MINH KHOA HÓA CBSDGRED KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC CHUYEN NGANH: HOA HUU CO _Tên để tai: NGHIÊN CỨU TÓNG HỢP MOT SO DẪN XUAT DỊ VÒNG 1,2,4-TRIAZOLE Người hướng dẫn khoa học: Th.s Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: Sinh viên Dinh Thị Xuân Mai Thành phố Hò Chi Minh, tháng 05-2007 ¿H1 LOG CAM OA Hoàn thành khóa luận này, tôi xin chân thành cảm on: e Thạc sĩ Nguyễn Tiến Công - người thầy tận tâm, chu đáo đã hướng dẫn tôi trong suốt thời gian thực hiện dé tài. e Cô Phạm Thị Thảo và thay Nguyễn Thụy Vũ đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành quá trình thực nghiệm. ¢ Quý thầy cô Khoa Hóa trường ĐHSP TP.HCM đã tận tình giảng day tôi trong những năm tháng học tập tại trường.

¢ Ba má, các anh chị - những người đã dành cho tôi tắt cả tình yêu thương và sự quan tâm đặc biệt, là chỗ dựa tinh than giúp tôi vượt qua những lúc khó khăn. e Chị An Vân, Kim Anh, Hải Yến va bạn bè thân thiết đã cho tôi những lời khuyên chân thành, luôn động viên và chia sẻ vui buồn cùng tôi. Cảm ơn tat cả mọi người đã luôn bên cạnh tôi,cho tôi niềm tin để di tiếp con đường mà mình đã chọn.HCM, ngày 24/05/2007 Sinh viên Dinh Thị Xuân Mai ˆ— \ =. Tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole.

Tổng hợp các este etyl(1,2,4-triazol-3-ylsunfanyl)axetat. Tổng hop cảc(l,2,4-triazol-3-ylsunfanyl)avetohiẩraait. Tổng hợp các hidrazit N-thé chứa dj vòng I,2,4-triazole. Xác định cẫu trúc và một số tính chất vật [ý.

KET QUA - THẢO LUẬN. 38 HIL1 Tổng hợp các tolyoxiaxetohiẩraziL. Tổng hop các 4-amino-5-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3-thil. Tổng hợp các este etyl [4-amino-5-(o-/m-tolyloximetyl)-1,2,4-triazol-3- co C202/222 ,/ 0/0000 Nưyợựy 2.

Tổng hợp các [4-amino-5-(o-/m-tolyloximetyl-1,2,4-triazol-3- WSuON GV NANHR S262 000g. Tổng hợp các hidrazit N-thé chứa dj vòng 1,2,4-triazole. 47 A AS) |, 61 CR ccŸaŸ7“Ỷsne-=-.- 63 LOG MO DAU Có thé nói những thập ki qua là khoảng thời gian đánh dấu sự phát triển vượt bậc của hóa học các hợp chất dị vòng. Rất nhiều công trình nghiên cứu đã được công bó, thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học.

Nhờ đó mà những đặc tính quý bau của các hợp chat dị vòng được mọi người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sông và sản xuất. 1,2,4-triazole là một dị vòng thơm được nhiều tác giả nghiên cứu về mặt lý thuyết và ứng dụng. Nhiều hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-ttriazole đã và đang được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp với các hoạt tính kháng khuẩn, diệt nắm. Trong kỳ thuật, chúng được dùng dé ổn định nhũ tương, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo.

Đặc biệt, dẫn xuất 1,2,4-triazole còn có những hoạt tính sinh học như kìm hãm cholinesteraza, cản trở sự nguyên phân của tế bảo. Có thể nói, dj vòng 1,2,4-triazole đã và đang có ý nghĩa quan trọng thực tiễn. Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện dé tài: '` Nghiên cứu và ting hợp một số dẫn xuất dị vòng 1,2,3-triazole”. MỤC TIÊU CỦA ĐÈ TÀI: ¢ Tổng hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,2,4-triazole từ o-crezol và m-crezol, © Bước đầu nghiên cứu một số tính chất vật lý cũng như tính chất phổ của các hợp chất tông hợp được.

e Str dụng phô cộng hưởng từ, ph6 HMBC, HSQC để phân tích và chứng minh vị trí xảy ra sự ngưng tụ tạo hiđrazit N-thé. Với bản thân, dé tải này cóý nghĩa quan trọng vì nó là cơ hội dé phát triển kỳ năng thực nghiệm, nghiên cứu, ứng dụng những kiến thức đã học và cũng 1a sự tong kết qua trình học tập trong suốt bén năm trên giảng đường đại học.