Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học các hợp chất tự nhiên và hóa dược, chalcone cùng các dẫn xuất chalconoid (phân nhóm thuộc họ flavonoid) là cấu trúc nền tảng thu hút nhiều sự quan tâm nhờ sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng oxy hóa, kháng ung thư, kháng viêm, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống đông máu, chống sốt rét và hỗ trợ tim mạch. Bên cạnh đó, việc đưa các nguyên tử halogen, đặc biệt là nhóm thế fluoro (-F), vào cấu trúc phân tử hữu cơ đã được chứng minh trong nhiều dược phẩm thương mại (như 5-fluorouracil, fludrocortisone, lipitor) giúp tăng cường hoạt tính sinh dược và độ chọn lọc sinh học đối với các đích enzym. Các công bố trước đó của Burmaoglu và cộng sự (2016) cũng xác nhận các chalconoid mang nhóm thế fluoro thể hiện khả năng ức chế vượt trội so với các dẫn xuất thông thường.

Tuy nhiên, các phương pháp ngưng tụ truyền thống để tạo khung chalcone thường đòi hỏi dung môi hữu cơ bay hơi độc hại, gia nhiệt kéo dài từ 50 đến 100 °C, kéo theo nguy cơ mất an toàn lao động, gây ô nhiễm môi trường và phát sinh nhiều sản phẩm phụ trong khâu xử lý sau phản ứng. Trước yêu cầu cấp thiết của xu hướng "Hóa học xanh" (Green Chemistry), việc nghiên cứu phát triển các quy trình tổng hợp không dung môi (phi dung môi), sử dụng các phương pháp hỗ trợ hiện đại như phản ứng cơ hóa (nghiền cơ học) hoặc chiếu xạ vi sóng kết hợp xúc tác dị thể có khả năng tái sử dụng là một nhiệm vụ có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể như sau:

  1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chalconoid chứa nhóm thế fluoro (-F) dựa trên phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt trong điều kiện phi dung môi, tuân thủ các tiêu chí Hóa học xanh.
  2. Khảo sát và áp dụng hai quy trình thực nghiệm: (i) phương pháp nghiền cơ học phi dung môi với xúc tác base rắn (NaOH) ở nhiệt độ phòng; (ii) phương pháp chiếu xạ vi sóng phi dung môi với xúc tác acid dị thể là đất sét Montmorillonite K10.
  3. Tách, tinh chế các sản phẩm thô bằng phương pháp chiết và sắc ký cột silica gel.
  4. Kiểm tra độ tinh sạch và xác định cấu trúc hóa học, cấu hình lập thể của các sản phẩm tạo thành thông qua các phương pháp hóa lý: đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng (TLC), khối phổ (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR) và phổ tương quan lượng tử đơn hạt nhân (HSQC).
  5. Định hướng làm tiền đề để thử nghiệm hoạt tính sinh học kháng $\alpha$-glucosidase của các dẫn xuất tổng hợp được.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng ghép cặp tạo liên kết carbon - carbon (C-C) giữa ketone thơm ($2'$-hydroxyacetophenone, acetophenone) với các dẫn xuất benzaldehyde mang nhóm thế fluoro (4-fluorobenzaldehyde, 3,4-difluorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde).
  • Phạm vi nghiên cứu: Khóa luận tập trung vào quá trình tổng hợp và biện giải cấu trúc của 4 dẫn xuất chalconoid mã hóa gồm TN01, TN02, TN03 và HL04. Thực nghiệm được triển khai tại phòng thí nghiệm Bộ môn Công nghệ Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh; các phép phân tích phổ khối lượng (MS) và phổ NMR được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội). Mốc thời gian hoàn thành khóa luận là tháng 8 năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm

Khung lý thuyết và cơ chế phản ứng

Cơ sở lý thuyết trung tâm của nghiên cứu là phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt (phản ứng aldol chéo) giữa một ketone thơm có hydro linh động ở vị trí $\alpha$ và một aldehyde thơm không có hydro $\alpha$:

  • Cơ chế xúc tác base (cơ chế enolate): Trải qua 3 giai đoạn chính gồm (1) base mạnh tách proton $\alpha$ của hợp chất carbonyl để hình thành carbanion enolate; (2) carbanion đóng vai trò tác nhân ái nhân (nucleophile) tấn công vào carbon carbonyl của aldehyde thơm (tác nhân electrophile) tạo chất trung gian hydroxy ketone; (3) giai đoạn tách loại nước tạo khung liên kết đôi $\alpha,\beta$-chưa bão hòa của chalcone.
  • Cơ chế xúc tác acid (cơ chế enol): Acid đóng vai trò xúc tác kích động nhóm carbonyl bằng cách proton hóa để tăng tính ái điện tử; sau đó ketone chuyển thành dạng enol đóng vai trò nucleophile tấn công vào trung tâm carbonyl được proton hóa, tiếp nối bằng phản ứng tách nước sinh ra chalconoid.
  • Về mặt lập thể, khung sườn chalcone (1,3-diphenylprop-2-en-1-one) ưu tiên tạo thành đồng phân dạng trans ($E$) bền vững hơn cấu hình cis ($Z$) do giảm thiểu tương tác cản trở không gian (hiệu ứng steric) giữa vòng thơm A và nhóm carbonyl.

Phương pháp tổng hợp và nguyên lý gia nhiệt

Nghiên cứu áp dụng hai kỹ thuật tổng hợp xanh không sử dụng dung môi:

  • Phương pháp nghiền cơ học phi dung môi (Mechanochemistry): Tác chất phản ứng được phối trộn và nghiền mịn trực tiếp trong cối thạch anh với sự có mặt của xúc tác rắn kiềm NaOH ở nhiệt độ phòng. Lực ma sát và tiếp xúc pha rắn thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh chóng trong vòng 30 - 45 phút.
  • Phương pháp chiếu xạ vi sóng phi dung môi (Microwave-assisted Organic Synthesis): Thực hiện trong thiết bị vi sóng chuyên dụng Discover ở nhiệt độ 150 °C trong 2 giờ. Quá trình gia nhiệt vi sóng diễn ra nhờ hai cơ chế: phân cực lưỡng cực (dipolar polarization) và dẫn ion (ionic conduction), giúp truyền năng lượng trực tiếp và đồng đều vào toàn bộ thể tích mẫu phản ứng mà không phụ thuộc vào gradient nhiệt thành bình như đun hồi lưu truyền thống. Xúc tác được sử dụng là đất sét Montmorillonite K10 đóng vai trò acid Lewis dị thể rắn, xốp, ổn định nhiệt và an toàn với môi trường.

Hóa chất, thiết bị và phương pháp phân tích kiểm nghiệm

  • Hóa chất sử dụng trực tiếp có độ tinh khiết cao: Acetophenone ($\ge 99,0%$), $2'$-hydroxyacetophenone ($\ge 99,0%$), 3-fluorobenzaldehyde ($\ge 99,0%$), 4-fluorobenzaldehyde ($\ge 99,0%$), 3,4-difluorobenzaldehyde ($\ge 99,0%$), NaOH ($\ge 95,0%$), Montmorillonite K10, silica gel 60 ($0,063 - 0,200\text{ mm}$), bản nhôm TLC silica gel 60 $F_{254}$, dung môi $n$-hexane ($\ge 98,5%$), ethyl acetate ($\ge 98,5%$), dichloromethane, acetone.
  • Thiết bị thực nghiệm: Thiết bị vi sóng Discover, hệ thống cô quay chân không, cân phân tích, tủ hút, tủ sấy, buồng soi UV hai bước sóng ($254\text{ nm}$ và $365\text{ nm}$), ống Thiele đo nhiệt độ nóng chảy chứa glycerol.
  • Thiết bị phổ nghiệm: Máy khối phổ LC-MSD-Trap-SL; máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance III đo $^1\text{H}$-NMR ở tần số $600\text{ MHz}$ và $^{13}\text{C}$-NMR ở tần số $150\text{ MHz}$, kết hợp kỹ thuật phổ tương quan dị hạch HSQC nhằm quy gán chính xác các vị trí carbon và proton tương ứng.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các kiến thức nền tảng và tài liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, danh pháp và dược tính của chalcone. Khung phân tử cơ bản của chalcone (khối lượng phân tử $208,25\text{ g/mol}$, tỷ trọng $1,071\text{ g/cm}^3$) gồm hai nhân thơm A và B liên kết thông qua mạch 3 carbon $\alpha,\beta$-carbonyl không no. Tác giả phân tích chi tiết các con đường tổng hợp hữu cơ kinh điển và hiện đại để điều chế chalcone: ngưng tụ Claisen - Schmidt, tổng hợp hỗ trợ vi sóng, siêu âm, nghiền cơ học, cùng các phản ứng ghép nối như Heck, Suzuki, phản ứng acyl hóa Friedel - Crafts.

Chương tổng quan đi sâu phân tích cơ chế chi tiết của phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt dưới xúc tác acid và base, đặc biệt là ảnh hưởng điện tử của các nhóm thế trên vòng benzaldehyde: nhóm thế rút điện tử làm giảm mật độ điện tích tại carbon carbonyl giúp tác nhân enolate dễ tấn công hơn, trong khi nhóm thế đẩy điện tử làm giảm tính electrophile của aldehyde. Tiếp theo, tác giả trình bày bản chất vật lý của vi sóng (bức xạ điện từ gồm điện trường và từ trường), phân tích cơ chế gia nhiệt thông qua tương tác phân cực lưỡng cực và dẫn ion, nêu bật ưu thế phân bố nhiệt đồng nhất so với gia nhiệt truyền thống. Cuối chương, tác giả tổng thuật vai trò xúc tác acid Lewis của đất sét khoáng Montmorillonite K10 và dẫn chứng các nghiên cứu đi trước về tiềm năng dược lý của chalconoid chứa fluoro để xác lập lý do chọn đề tài.

Chương 2: Thực nghiệm – Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết thông số hóa chất, thiết bị, quy trình thao tác phân lập, tinh chế và tổng hợp 4 dẫn xuất chalconoid cụ thể:

  • Quy trình tổng hợp TN01: Phối trộn $0,68\text{ g}$ ($5,00\text{ mmol}$; $0,60\text{ mL}$) $2'$-hydroxyacetophenone và $0,40\text{ g}$ ($10,00\text{ mmol}$; $2,0\text{ eq}$) NaOH rắn trong cối thạch anh, nghiền mịn rồi nhỏ từ từ $0,62\text{ g}$ ($5,00\text{ mmol}$; $0,53\text{ mL}$) 4-fluorobenzaldehyde. Nghiền liên tục 30 - 45 phút ở nhiệt độ phòng; hỗn hợp chuyển từ sệt sang rắn màu vàng. Thêm $3\text{ mL}$ nước cất, trung hòa bằng dung dịch HCl $6\text{ N}$ đến $\text{pH} = 6 - 7$. Chuyển vào phễu chiết, bổ sung nước cất đạt thể tích pha nước $25\text{ mL}$, chiết 3 lần bằng dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$, mỗi lần $30\text{ mL}$). Pha hữu cơ gom lại được làm khô bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$, lọc, cô quay đuổi dung môi ở 45 °C thu sản phẩm thô, sau đó tinh chế qua cột sắc ký silica gel với hệ giải ly $n$-hexane - EtOAc (98:2 v/v).
  • Quy trình tổng hợp TN02: Cân $1,00\text{ g}$ đất sét Montmorillonite K10 ($0,2\text{ g/mmol}$) vào cối thạch anh, thêm $0,60\text{ mL}$ ($5,00\text{ mmol}$) $2'$-hydroxyacetophenone và $0,55\text{ mL}$ ($5,00\text{ mmol}$) 3,4-difluorobenzaldehyde, nghiền mịn đồng nhất. Nạp hỗn hợp vào vial $10\text{ mL}$, đậy kín, chiếu xạ vi sóng ở nhiệt độ 150 °C trong 2 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được hòa tan và rửa qua giấy lọc bằng dung môi EtOAc để loại bỏ xúc tác đất sét, cô quay chân không ở 45 °C và chạy sắc ký cột với hệ dung môi $n$-hexane - EtOAc (98:2 v/v).
  • Quy trình tổng hợp TN03: Thực hiện tương tự quy trình TN02 với $1,00\text{ g}$ Montmorillonite K10, $0,60\text{ mL}$ ($5,00\text{ mmol}$) $2'$-hydroxyacetophenone và $0,53\text{ mL}$ ($5,00\text{ mmol}$) 3-fluorobenzaldehyde trong vial $10\text{ mL}$, gia nhiệt vi sóng ở 150 °C trong 2 giờ; lọc tách xúc tác bằng EtOAc và tinh chế qua cột sắc ký ($n$-hexane - EtOAc tỷ lệ 98:2 v/v).
  • Quy trình tổng hợp HL04: Phối trộn $0,50\text{ g}$ xúc tác Montmorillonite K10, $0,35\text{ g}$ 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde và $0,30\text{ mL}$ acetophenone ($0,30\text{ g}$) trong cối thạch anh, nghiền mịn rồi nạp vào vial $10\text{ mL}$. Phản ứng vi sóng ở 150 °C trong 2 giờ. Sau phản ứng, lọc loại bỏ xúc tác bằng EtOAc, cô quay và tinh chế bằng sắc ký cột với hệ dung môi $n$-hexane - EtOAc tỷ lệ 8:2 v/v.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 3 tập trung công bố và biện luận dữ liệu cấu trúc hóa học của các sản phẩm thu nhận được sau quá trình tinh chế:

  • Kết quả tổng hợp hợp chất TN01: Thu được $738,14\text{ mg}$ chất rắn màu vàng, tan tốt trong acetone, ethanol, ethyl acetate; nhiệt độ nóng chảy $117 - 118\text{ }^\circ\text{C}$; hiệu suất tổng hợp đạt $61%$. Giá trị $R_f$ trên sắc ký lớp mỏng lần lượt là 0,60 (hệ $n$-hexane : EtOAc 95:5 v/v), 0,69 (hệ 9:1 v/v) và 0,86 (hệ 8:2 v/v). Phổ khối lượng MS ghi nhận mũi ion phân tử $[M+H]^+ = 242,00$ phù hợp với công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}{11}\text{FO}2$ ($M = 242,07\text{ g/mol}$). Phổ $^1\text{H}$-NMR xác định rõ 11 proton; đặc trưng nhất là cặp mũi đôi tại $\delta{\text{H}} = 7,88\text{ ppm}$ ($d, J = 15,6\text{ Hz}, 1\text{H}, \text{H}\beta$) và $\delta{\text{H}} = 7,58\text{ ppm}$ ($d, J = 15,6\text{ Hz}, 1\text{H}, \text{H}\alpha$) với hằng số ghép tương tác spin-spin lớn ($J = 15,6\text{ Hz}$) minh chứng cấu hình trans ($E$) của liên kết đôi. Phổ $^{13}\text{C}$-NMR cho 15 tín hiệu carbon, trong đó nhóm carbonyl đặc trưng xuất hiện ở vùng trường thấp $\delta{\text{C}} = 193,57\text{ ppm}$; các vị trí $\text{C}\alpha$ và $\text{C}\beta$ tương ứng tại $\delta_{\text{C}} = 119,91\text{ ppm}$ và $129,61\text{ ppm}$ được xác nhận bằng phổ HSQC. Hợp chất được kết luận là $(E)$-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one.
  • Kết quả tổng hợp hợp chất TN02: Thu được $598\text{ mg}$ chất rắn màu vàng, tan tốt trong acetone, ethanol, ethyl acetate; nhiệt độ nóng chảy $135 - 137\text{ }^\circ\text{C}$; hiệu suất tổng hợp đạt $46%$. Giá trị $R_f$ trên TLC lần lượt là 0,51 (hệ 95:5 v/v), 0,63 (hệ 9:1 v/v) và 0,80 (hệ 8:2 v/v). Phổ MS ghi nhận $[M+H]^+ = 260,80$ phù hợp công thức $\text{C}{15}\text{H}{10}\text{F}2\text{O}2$ ($M = 260,06\text{ g/mol}$). Phổ $^1\text{H}$-NMR ghi nhận đầy đủ 10 proton; tín hiệu mũi đôi tại $\delta{\text{H}} = 7,81\text{ ppm}$ ($d, J = 15,6\text{ Hz}, 1\text{H}, \text{H}\beta$) và $\delta_{\text{H}} = 7,56\text{ ppm}$ ($d, J = 15,6\text{ Hz}, 1\text{H}, \text{H}\alpha$) tiếp tục khẳng định liên kết đôi cấu hình trans ($E$). Phổ $^{13}\text{C}$-NMR ghi nhận 15 tín hiệu carbon với carbon carbonyl tại $\delta{\text{C}} = 193,26\text{ ppm}$, carbon $\text{C}\alpha$ tại $\delta{\text{C}} = 121,20\text{ ppm}$ và $\text{C}\beta$ tại $\delta{\text{C}} = 142,94\text{ ppm}$. Hợp chất được xác định là $(E)$-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one.
  • Đối với TN03 và HL04, tác giả đã thiết lập quy trình tổng hợp vi sóng phi dung môi xúc tác Montmorillonite K10, lập bảng tính toán định lượng tác chất, kiểm soát phản ứng và đề xuất cấu trúc tương ứng là $(E)$-3-(3-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one và $(E)$-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one.

Kết quả và đóng góp

Bảng tổng hợp số liệu thực nghiệm của các hợp chất chính

Dưới đây là bảng tổng hợp các thông số kỹ thuật, điều kiện phản ứng và kết quả phân tích hóa lý của hai dẫn xuất được tác giả báo cáo số liệu đầy đủ nhất:

Thông số / Chỉ tiêu phân tích Hợp chất TN01 Hợp chất TN02
Tên IUPAC xác định $(E)$-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one $(E)$-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one
Công thức phân tử (CTPT) $\text{C}{15}\text{H}{11}\text{FO}_2$ $\text{C}{15}\text{H}{10}\text{F}_2\text{O}_2$
Khối lượng phân tử lý thuyết $242,07\text{ g/mol}$ $260,06\text{ g/mol}$
Phương pháp tổng hợp Nghiền cơ học phi dung môi Chiếu xạ vi sóng phi dung môi
Chất xúc tác sử dụng NaOH rắn ($2,0\text{ eq}$) Đất sét Montmorillonite K10
Điều kiện nhiệt độ / Thời gian Nhiệt độ phòng / 30 - 45 phút 150 °C / 2 giờ
Khối lượng sản phẩm tinh chế $738,14\text{ mg}$ $598\text{ mg}$
Hiệu suất tổng hợp $61%$ $46%$
Trạng thái vật lý / Màu sắc Chất rắn màu vàng Chất rắn màu vàng
Nhiệt độ nóng chảy ($T_{\text{nc}}$) $117 - 118\text{ }^\circ\text{C}$ $135 - 137\text{ }^\circ\text{C}$
Hệ số $R_f$ (hệ 95:5 / 9:1 / 8:2) 0,60 / 0,69 / 0,86 0,51 / 0,63 / 0,80
Mũi ion khối phổ $[M+H]^+$ $242,00$ $260,80$
Tín hiệu $^1\text{H}$-NMR của $\text{H}\alpha, \text{H}\beta$ $\delta_{\text{H}} = 7,58\text{ ppm}$ và $7,88\text{ ppm}$ ($J = 15,6\text{ Hz}$) $\delta_{\text{H}} = 7,56\text{ ppm}$ và $7,81\text{ ppm}$ ($J = 15,6\text{ Hz}$)
Tín hiệu $^{13}\text{C}$-NMR nhóm $\text{C=O}$ $\delta_{\text{C}} = 193,57\text{ ppm}$ $\delta_{\text{C}} = 193,26\text{ ppm}$

Đóng góp khoa học và giải pháp đề xuất

  • Đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp xanh cho các dẫn xuất chalcone mang nhóm thế fluoro mà không cần dùng đến dung môi hữu cơ phản ứng, giải quyết nhược điểm gây ô nhiễm và độc hại của phương pháp ngưng tụ truyền thống trong dung dịch.
  • Ứng dụng hiệu quả hai hệ xúc tác thân thiện với môi trường: xúc tác kiềm rắn NaOH giá thành thấp, dễ trung hòa; và xúc tác khoáng sét Montmorillonite K10 mang bản chất acid Lewis dị thể, có khả năng lọc tách cơ học đơn giản ra khỏi dung dịch sản phẩm mà không cần qua các bước xử lý nước phức tạp.
  • Cung cấp bộ dữ liệu phổ đầy đủ ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC, MS) và giá trị nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác của các dẫn xuất fluorochalcone, làm sáng tỏ tính chọn lọc lập thể cao của cả hai phương pháp khi sản phẩm thu được hoàn toàn ở cấu hình trans ($E$).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận từ văn bản

  • Phương pháp nghiền cơ học phi dung môi với xúc tác kiềm rắn NaOH tuy diễn ra nhanh ở nhiệt độ phòng nhưng khó kiểm soát phản ứng theo ý muốn, sinh ra nhiều sản phẩm phụ khiến công đoạn sắc ký cột tinh chế sản phẩm thô trở nên phức tạp.
  • Hiệu suất tổng hợp của phương pháp vi sóng đối với hợp chất TN02 còn ở mức trung bình ($46%$).
  • Quy mô nghiên cứu mới dừng lại ở mức độ tổng hợp trong phòng thí nghiệm (lượng tác chất từ 5 đến 25 mmol). Mặc dù mục tiêu ban đầu đặt ra có định hướng đánh giá hoạt tính sinh học (ức chế $\alpha$-glucosidase), tuy nhiên nội dung khóa luận mới chỉ hoàn thiện được giai đoạn tổng hợp, tinh chế và biện giải cấu trúc hóa học của các sản phẩm.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học kháng $\alpha$-glucosidase của các dẫn xuất fluorochalconoid đã tổng hợp theo định hướng đề ra.
  • Tối ưu hóa các thông số phản ứng trong phương pháp vi sóng (tỷ lệ chất xúc tác Montmorillonite K10, công suất vi sóng, nhiệt độ và thời gian phản ứng) nhằm nâng cao hiệu suất chuyển hóa tác chất.
  • Khảo sát khả năng tái sinh và tái sử dụng nhiều lần của xúc tác dị thể Montmorillonite K10 sau phản ứng mà không làm suy giảm hoạt tính.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

  • Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc các chuyên ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Hóa học đại cương.
  • Những người đang thực hiện đề tài về tổng hợp hữu cơ xanh, đặc biệt là các kỹ thuật phản ứng không dung môi (Mechanochemistry) và tổng hợp có sự hỗ trợ của chiếu xạ vi sóng (Microwave-assisted Organic Synthesis).
  • Các nội dung đáng tham khảo chuyên sâu gồm:
    • Quy trình thực nghiệm chi tiết về việc sử dụng xúc tác đất sét Montmorillonite K10 trong phản ứng tạo liên kết C-C.
    • Kỹ thuật nhồi cột, tỷ lệ pha tĩnh (silica gel : mẫu là 30:1) và lựa chọn hệ dung môi giải ly ($n$-hexane : EtOAc) trong tinh chế hợp chất hữu cơ phân cực.
    • Phương pháp biện giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều, cụ thể là việc ứng dụng hằng số ghép $J$ trên phổ $^1\text{H}$-NMR để xác định cấu hình lập thể trans ($E$) và sử dụng phổ HSQC để tương quan tín hiệu proton - carbon tương ứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp hợp chất TN01 sử dụng tác chất và điều kiện phản ứng cụ thể như thế nào?

Hợp chất TN01 được tổng hợp từ $0,68\text{ g}$ ($5,00\text{ mmol}$; $0,60\text{ mL}$) $2'$-hydroxyacetophenone với $0,62\text{ g}$ ($5,00\text{ mmol}$; $0,53\text{ mL}$) 4-fluorobenzaldehyde, sử dụng xúc tác base là $0,40\text{ g}$ ($10,00\text{ mmol}$; tỷ lệ $2,0\text{ eq}$) NaOH rắn. Quá trình phản ứng diễn ra bằng phương pháp nghiền mịn trong cối thạch anh trong điều kiện phi dung môi ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng kéo dài liên tục từ 30 đến 45 phút.

2. Dữ liệu phổ nào chứng minh hợp chất TN01 và TN02 tồn tại ở cấu hình đồng phân trans (E)?

Cấu hình trans ($E$) của hợp chất TN01 và TN02 được chứng minh rõ rệt thông qua phổ $^1\text{H}$-NMR dựa vào hằng số ghép tương tác spin-spin ($J$) rất lớn của hai proton trên liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$:

  • Đối với TN01: Xuất hiện hai mũi đôi tại $\delta_{\text{H}} = 7,88\text{ ppm}$ ($\text{H}\beta$) và $\delta{\text{H}} = 7,58\text{ ppm}$ ($\text{H}\alpha$) cùng có hằng số ghép $^3J{(\text{H-H})} = 15,6\text{ Hz}$.
  • Đối với TN02: Xuất hiện hai mũi đôi tại $\delta_{\text{H}} = 7,81\text{ ppm}$ ($\text{H}\beta$) và $\delta{\text{H}} = 7,56\text{ ppm}$ ($\text{H}\alpha$) cùng có hằng số ghép $^3J{(\text{H-H})} = 15,6\text{ Hz}$. Hằng số ghép lớn ($15,6\text{ Hz}$) là giá trị đặc trưng của hai proton ở vị trí trans qua liên kết đôi.

3. Xúc tác đất sét Montmorillonite K10 đóng vai trò gì và được tách loại sau phản ứng bằng cách nào?

Đất sét Montmorillonite K10 đóng vai trò là một chất xúc tác acid Lewis dị thể rắn, sở hữu cấu trúc lớp xốp, độ ổn định nhiệt cao và các tâm hoạt tính bề mặt giúp hoạt hóa nhóm carbonyl theo cơ chế enol. Sau khi phản ứng vi sóng kết thúc (ở 150 °C trong 2 giờ), xúc tác đất sét rắn được tách loại khỏi hỗn hợp phản ứng một cách đơn giản bằng phương pháp lọc cơ học, sử dụng dung môi ethyl acetate (EtOAc) để hòa tan sản phẩm và rửa xúc tác cho đến khi dịch lọc trong suốt.

4. Khối lượng và hiệu suất tổng hợp sau tinh chế của các hợp chất TN01 và TN02 đạt bao nhiêu?

Sau khi tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột silica gel với hệ giải ly $n$-hexane - EtOAc (98:2 v/v):

  • Hợp chất TN01 thu được $738,14\text{ mg}$ sản phẩm tinh khiết, tương ứng với hiệu suất tổng hợp đạt $61%$.
  • Hợp chất TN02 thu được $598\text{ mg}$ sản phẩm tinh khiết, tương ứng với hiệu suất tổng hợp đạt $46%$.

5. Kết quả phân tích khối phổ (MS) của hai hợp chất TN01 và TN02 ghi nhận giá trị bao nhiêu?

Phân tích khối phổ trên thiết bị LC-MSD-Trap-SL ghi nhận mũi ion phân tử $[M+H]^+$ của hợp chất TN01 là $242,00$ (phù hợp với công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}{11}\text{FO}2$ có phân tử khối lý thuyết $M = 242,07\text{ g/mol}$) và của hợp chất TN02 là $260,80$ (phù hợp với công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}_{10}\text{F}_2\text{O}_2$ có phân tử khối lý thuyết $M = 260,06\text{ g/mol}$).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Bùi Tâm Như đã nghiên cứu và thực hiện thành công phản ứng ghép cặp C-C giữa acetophenone, $2'$-hydroxyacetophenone với các dẫn xuất fluorobenzaldehyde thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt trong điều kiện hoàn toàn phi dung môi. Nghiên cứu đã áp dụng hiệu quả hai quy trình thân thiện với môi trường gồm phương pháp nghiền cơ học xúc tác NaOH rắn và phương pháp chiếu xạ vi sóng ở 150 °C xúc tác acid dị thể Montmorillonite K10. Cấu trúc hóa học, độ tinh sạch và cấu hình lập thể dạng trans ($E$) của các dẫn xuất chalconoid thu nhận được (tiêu biểu là TN01 đạt hiệu suất $61%$ và TN02 đạt hiệu suất $46%$) đã được xác định và chứng minh đầy đủ thông qua hệ thống phổ nghiệm MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR và HSQC. Công trình cung cấp quy trình tổng hợp xanh có giá trị thực tiễn, đóng góp dữ liệu cấu trúc tin cậy làm cơ sở cho các nghiên cứu sàng lọc hoạt tính sinh học tiếp theo của nhóm hợp chất fluorochalcone.