CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Chalcone - Cấu trúc phân tử tiềm năng 1. Giới thiệu về chalcone Chalcones là một nhóm các hợp chất phenolic phân bố rộng rãi trong giới thực vật. Chalcone có nguồn gốc tự nhiên và các dẫn xuất tổng hợp của chúng cho thấy nhiều hoạt tính sinh học đáng mong đợi.
Chính vì lý do này, chalcone là một đối tượng đang được các nhà khoa học quan tâm. Chalcone không chỉ xuất hiện ở hoa mà còn ở lá, quả, rễ, thân và tất cả các bộ phận của giới thực vật. Các chalcone có trong tự nhiên thường là chất rắn kết tinh và có các màu sắc khác nhau. Chalcone hòa tan tốt trong alcohol, dung dịch acid và kiềm, các dung môi hữu cơ như acetone, chloroform và dichloromethane [1].
Cấu trúc và danh pháp Về mặt hóa học, cấu trúc của chalcone (1,3-diphenyl-2-propen-1-one) bao gồm hai vòng thơm được nối với nhau qua ba carbon α, β và carbonyl không bão hòa [2]. Cấu trúc của chalcone được mô phỏng và đánh số thứ tự như hình 1. Khối lượng phân tử: 208,25 (g/mol) Tỷ trọng: 1,071 (g/cm3) Hình 1.1 Khung sườn cơ bản của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone, khung sườn của chalcone được xem là khung cơ bản để tổng hợp các dẫn xuất chalconoid mang các nhóm thế khác nhau. Chalcones trải qua các phản ứng đồng phân hóa để tạo ra flavonoid [3].
1 Về mặt lập thể, chalcone có thể tồn tại cả đồng phân trans (E) và cis (Z) nhưng đồng phân Z không bền nhất do hiệu ứng steric của vòng A (hình 1.1) với nhóm carbonyl [1]. Hoạt tính sinh học của chalcone Các ứng dụng trị liệu của chalcone đã có từ hàng ngàn năm trước thông qua việc sử dụng các loại thực vật và thảo mộc để điều trị các bệnh khác nhau. Các dẫn xuất chalconoid xuất hiện nhiều trong tự nhiên, chủ yếu được tìm thấy trong hoa, lá , rễ, trái của thực vật. Chúng thể hiện một loạt các hoạt tính điều trị đáng mong đợi như: kháng ung thư, kháng oxy hóa [4], chất chống đông máu [5], kháng virus [6], hỗ trợ hoạt động tim mạch [7], kháng khuẩn, kháng nấm [8], kháng mycobacteria [9], chống sốt rét, chống co giật [10], chống viêm [11],.
Các phương pháp tổng hợp chalcone Cho đến nay đã có rất nhiều phương pháp khác nhau được phát triển để tổng hợp ra các dẫn xuất của chalcone, có thể liệt kê ngắn gọn như sau [1]: - Phương pháp ngưng tụ Claisen - Schmidt. - Phương pháp nghiền. - Phương pháp chiếu xạ vi sóng. - Phương pháp chiếu xạ siêu âm.
- Phương pháp khớp nối: phản ứng Heck, phản ứng Suzuki, phản ứng acyl hóa Friedel- Crafts. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt Phương pháp ngưng tụ Claisen - Schmidt (CSC) là một trong những phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất cho các phản ứng tạo liên kết carbon-carbon (C-C) [12]. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt là phản ứng giữa một aldehyde hoặc ketone có α-hydro với một hợp chất carbonyl thơm thiếu α-hydro. 2 Phản ứng Claisen - Schmidt (phản ứng aldol chéo) được dùng để điều chế chalconoid vì đơn giản và ít tốn kém hơn so với các phương pháp khác.
Trong phương pháp này acetophenone và các dẫn xuất aldehyde trải qua quá trình ngưng tụ với sự có mặt của chất xúc tác acid hoặc base. Thông thường, phản ứng được diễn ra trong dung môi phân cực tại 50 - 100oC trong nhiều giờ [13, 14].2 Phản ứng tổng hợp các chalconoid với các nhóm thế khác nhau từ các dẫn xuất acetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde Trong trường hợp xúc tác base, chalcone được tạo ra từ phản ứng aldol thông qua sự tách nước theo cơ chế enolate, trong khi với trường hợp xúc tác acid, chalcone được tạo ra thông qua cơ chế enol. Cơ chế enolate [15] Cơ chế phản ứng enolate bao gồm 03 giai đoạn: ở giai đoạn 01, khi được xúc tác bằng base mạnh, các hợp chất carbonyl deproton hóa để tạo thành enolate để hình thành carbanion. Giai đoạn 02 xảy ra phản ứng cộng ái nhân của nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm với carbanion để tạo chất trung gian hydroxy ketone.
Cuối cùng là giai đoạn tách nước của hydroxy ketone để tạo thành chalconoid.3 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt với xúc tác base Theo cơ chế này, các dẫn xuất acetophenone đóng vai trò là một tác nhân nucleophile, còn các dẫn xuất benzaldehyde là tác nhân electrophile. Tùy vào tính chất rút hoặc đẩy điện tử của các nhóm thế được thay vào nhân thơm của các tác chất benzaldehyde mà mật độ electron trên carbon của nhóm thế carbonyl nhiều hay ít, dẫn đến ảnh hưởng thời gian phản ứng và hiệu suất phản ứng [16]. Nếu là các nhóm thế rút điện tử thì mật độ điện tích trên C-carbonyl sẽ giảm dẫn đến enolate dễ tấn công hơn. Ngược lại, nếu là các nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí ortho hay para sẽ làm giảm tính ái điện tử của nhóm carbonyl, từ đó giảm hiệu suất tổng hợp [17].
Cơ chế enol [15] Bước đầu tiên của cơ chế phản ứng bao gồm phản ứng đồng phân hóa hợp chất carbonyl có xúc tác acid thành enol. Acid này dùng để kích hoạt nhóm carbonyl bằng cách proton hóa, làm cho nó có tính ái điện tử cao. Khi đó, enol có tính nucleophile ở 4 α-carbon sẽ tấn công hợp chất carbonyl proton hóa dẫn đến phản ứng aldol sau khi dehydro hóa. Phản ứng này thường tách nước để tạo ra hợp chất carbonyl không no.4 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt với xúc tác acid 1.
Phương pháp nghiền trong điều kiện phi dung môi, xúc tác base dựa trên cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt Vào năm 2009, Nora và cộng sự [18] đã tổng hợp thành công 17 dẫn xuất của chalcone dựa trên cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt trong điều kiện phi dung môi, sử dụng phương pháp nghiền cối với sự hỗ trợ của xúc tác NaOH rắn. Trong nghiên cứu của Nora và cộng sự đã chỉ ra được hiệu quả về thời gian phản ứng và hiệu suất tổng hợp của phương pháp này so với phương pháp tổng hợp cổ điển, kết quả chỉ ra thời gian phản ứng trung bình của phương pháp nghiền là từ 10 - 15 phút và cho hiệu suất thấp nhất là 70% và cao nhất là 96%. 5 Trong bài luận văn này, các dẫn xuất chalconoid được tổng hợp trong phòng thí nghiệm thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt giữa acetophenone và dẫn xuất 2’-hydroxyacetophenone với các benzaldehyde chứa nhóm thế fluoro bất kì trên vòng. Quá trình tổng hợp được thực hiện ở nhiệt độ phòng, với xúc tác base dị thể NaOH, sử dụng cối thạch anh để nghiền.
Ưu điểm: Phản ứng dễ thực hiện, diễn ra với tốc độ nhanh [13]. Khó khăn: Khó điều khiển phản ứng theo ý muốn, tạo ra nhiều sản phẩm phụ nên quá trình tinh chế sản phẩm rất phức tạp [13]. Microwave trong tổng hợp hữu cơ Trong nhiều lĩnh vực nói chung và trong tổng hợp hóa học hữu cơ nói riêng, phương pháp chiếu xạ vi sóng đang nhanh chóng thay thế các phương pháp gia nhiệt thông thường. Phương pháp gia nhiệt truyền thống có nhược điểm lớn là việc kiểm soát nhiệt độ kém và sự phân bố nhiệt không đồng đều trong toàn bộ bình phản ứng.
Trong khi đó phương pháp chiếu xạ vi sóng cho phép kiểm soát chính xác nhiệt độ và áp suất trong bình phản ứng.5 Gia nhiệt thông thường và gia nhiệt bằng microwave [19] Hình 1.5 thể hiện gradient nhiệt độ sau 60 giây khi bị ảnh hưởng bởi chiếu xạ vi sóng (trái) so với gia nhiệt thông thường (phải). Phương pháp chiếu tia vi sóng đồng thời làm tăng nhiệt độ của toàn bộ thể tích phản ứng, trong khi đối với phương pháp gia nhiệt thông thường, hỗn hợp phản ứng tiếp xúc với thành bình được đốt nóng trước. 6 Như vậy, đối với quá trình gia nhiệt thông thường, nhiệt lượng trước hết sẽ dùng để gia nhiệt thành bình phản ứng sau đó mới đến các thành phần phân tử (mẫu chất) bên trong, trong khi phương pháp chiếu xạ vi sóng sự chiếu xạ ảnh hưởng trực tiếp đến các phân tử riêng lẻ, toàn bộ vật liệu sẽ được làm nóng đồng thời [19]. Sự đun nóng bằng chiếu vi sóng là kết quả từ sự tương tác giữa vật liệu và sóng.
Là bức xạ điện từ, vi sóng có thể được chia thành hai hợp phần: điện trường và từ trường (hình 1.6), trong đó chỉ có điện trường thể hiện tác động đun nóng thông qua hai cơ chế chính: Cơ chế phân cực hoá lưỡng cực (dipolar polarization mechanism) và Cơ chế dẫn ion (ionic onduction mechanism) được thể hiện dưới hình 1.6 Sóng điện từ 1. Cơ chế phân hóa lưỡng cực Điện trường chỉ có tác động trên các phân tử có moment lưỡng cực. Khi đặt các phân tử lưỡng cực vào một dòng điện xoay chiều, vì điện trường đảo chiều liên tục nên các phân tử lưỡng cực có xu hướng sắp xếp lại theo định hướng của điện trường. Trong vùng bức xạ vi sóng, tần số của bức xạ áp dụng đủ nhỏ để các phân tử lưỡng cực có thời gian điều chỉnh lại theo sự thay đổi hướng điện trường nên có sự quay.
Tuy nhiên tần số này cũng không quá cao đủ cho các phân tử quay chính xác theo trường. Khi các phân tử lưỡng cực định hướng lại để sắp xếp theo trường thì trường đã thay đổi tạo ra sự lệch pha giữa hướng của trường và phân tử lưỡng cực. Sự định hướng này gây nên hiệu ứng gia nhiệt do sự ma sát và va chạm của các phân tử [20]. Cơ chế dẫn ion Trong vùng bức xạ vi sóng, các phân tử mang điện tích trong một dung dịch sẽ dao động qua lại trong toàn bộ dung dịch dưới tác dụng của điện trường.
Các phân tử này sẽ va chạm nhau và chuyển năng lượng động học thành nhiệt.7 Cơ chế gia nhiệt bằng chiếu xạ vi sóng 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt trong điều kiện phi dung môi, xúc tác acid với sự hỗ trợ của microwave Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp thành công các dẫn xuất chalconoid dưới sự hỗ trợ của vi sóng và sử dụng nhiều loại xúc tác khác nhau. Điển hình như vào năm 2010, Jayapal cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 3 dẫn xuất chalconoid dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, phi dung môi với xúc tác K2CO3 [21]. Năm 2011, Dwipen Kakati cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 15 dẫn xuất chalconoid dưới điều kiện chiếu xa vi sóng, phi dung môi với xúc tác I2/Al2O3 [22].
Phương pháp microwave được sử dụng trong luận văn bao gồm các điều kiện phản ứng không có dung môi dưới chiếu xạ vi sóng với sự có mặt của chất xúc tác gốc đất sét.