Chương 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học Định nghĩa: Basedow là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cường chức năng tuyến giáp do xuất hiện các tự kháng thể lưu hành trong máu kích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng [10]. Danh pháp: bệnh Basedow được mô tả đầu tiên bởi Caleb Parry. Năm 1835 Robert Graves, thầy thuốc người Ailen đã công bố chính thức những đặc điểm chính của bệnh đó là cường chức năng tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan toả, có thể kèm với lồi mắt và phù niêm trước xương chày.
Cũng vào thời gian này, bác sỹ người Đức Von Basedow (1799-1854) cũng mô tả căn bệnh này. Vì thế ở các quốc gia nói tiếng Anh thường gọi là bệnh Graves, còn ở các quốc gia khác ở châu Âu thường gọi là bệnh Basedow. Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “bệnh Basedow” [11], [12], [13]. Dịch tễ: bệnh Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất gây cường giáp.
Ở Việt Nam hiện vẫn chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng, theo Lê Huy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai. Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 10-30% các bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám tại bệnh viện. Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% các trường hợp nhiễm độc giáp ở trẻ em. Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi.
Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em dưới 15 tuổi chiếm khoảng 0,02%, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam. Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ là 1/6. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bánh năm 2001 tại bệnh viện Nhi Trung LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 ương, tỷ lệ trẻ mắc bệnh Basedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, trong đó nam chiếm 22,94% và nữ chiếm 77,06% [14]. Cơ chế bệnh sinh 1.
Thuyết miễn dịch Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH tại thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp tương tự như TSH, làm tế bào tuyến giáp phát triển về mặt số lượng gây bướu cổ, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp và các biểu hiện tự miễn. Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn Ginsberg Jody (2003) [15] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 Trong quá trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch bào thai nhận diện và kiểm soát toàn bộ các kháng nguyên của cơ thể. Trong quá trình tương tác giữa cơ thể với môi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương.), một hoặc nhiều kháng nguyên của cơ thể có thể bị thay đổi tính kháng nguyên và trở thành tự kháng nguyên. Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 tại bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ức chế đặc hiệu tại tuyến giáp (Ts - T suppresor) làm giảm khả năng ức chế các tế bào T hỗ trợ đặc hiệu (Th - T helper).
Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng kích thích đặc hiệu lên các bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN- γ), IFN- γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp. Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb). TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp, làm cho tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên và kích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý. Nồng độ T3, T4 tăng trong máu có tác dụng làm giảm số lượng và chức năng tế bào Ts, vì thế tế bào Th lại tiếp tục được giải phóng và quá trình bệnh lý được duy trì.
Dưới tác dụng kích thích của TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh về số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy và chất dinh dưỡng dẫn tới phản ứng tăng sinh mạch máu, mở các shunt động - động mạch, động mạch - tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động của tế bào tuyến. T3, T4 tăng trong máu làm cho trẻ ở trạng thái cường giao cảm, nhịp tim nhanh, cung lượng tim tăng, tốc độ dòng máu chảy qua tuyến giáp tăng cao, LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 máu từ chỗ rộng đi qua chỗ hẹp, tốc độ dòng chảy tăng, gây nên biểu hiện bướu mạch (rung mưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục). Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow Đặc trưng chủ yếu trong bệnh Basedow là sự thay đổi số lượng và chức năng các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tại tuyến giáp. Ở người bình thường, các tế bào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp.
Dưới tác động của các yếu tố bên ngoài cũng như tổn thương tại chỗ dẫn đến giảm số lượng và chức năng tế bào Ts đặc hiệu tại tuyến giáp, các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp được giải phóng kích thích các tế bào bạch cầu đơn nhân làm tăng tổng hợp IFN-γ. IFN-γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp. Tế bào Th đặc hiệu cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb. Sự thâm nhiễm các tế bào lympho vào tuyến giáp trong bệnh Basedow không đồng nhất và không thấy hiện tượng phá hủy nang giáp [16].
Mô bệnh học tuyến giáp bình thường và trong bệnh Basedow [7]. (Ảnh A là hình ảnh tế bào tuyến giáp bình thường. Ảnh B và C là hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến giáp trong bệnh Basedow). LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mắt trong bệnh Basedow Bệnh lý mắt do Basedow nằm trong bệnh cảnh chung cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow, xuất hiện độc lập với các biểu hiện lâm sàng, có thể xuất hiện trước các biểu hiện lâm sàng hoặc xuất hiện trong hay sau quá trình điều trị. Đây là biểu hiện tự miễn trong bệnh Basedow mà TRAb đóng vai trò quyết định [17], [18], [19]. Các cơ mi mắt bị phù nề, thâm nhiễm tế bào lympho, xơ hóa, giảm chức năng, hạn chế cử động, mất đồng vận động gây nên các biểu hiện như nhìn đôi, co kéo cơ mi. Tổn thương cơ mi mắt kết hợp với mất Kali qua thận làm giảm Kali máu có thể gây sụp mi.
Co kéo cơ mi phối hợp với lồi mắt làm cho diện tiếp xúc của nhãn cầu với môi trường tăng lên làm tăng nguy cơ gây viêm giác kết mạc do tiếp xúc. Tăng áp lực ổ mắt cộng với phì đại cơ hốc mắt có thể gây chèn ép dây thần kinh thị giác làm giảm thị lực, thậm chí mất thị lực. Cơ chế bệnh sinh bệnh lý mắt do Basedow trình bày ở sơ đồ dưới đây [6]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 9 Mắt Th Kháng nguyên hốc mắt Dòng máu Ống bạch mạch cổ Phức hợp KN-KT TG B TSI, TGAb Tuyến giáp Th Ag Ts Sơ đồ 1.
Sinh bệnh học bệnh lý mắt trong bệnh Basedow [6]. Về lâm sàng, người ta sử dụng phân độ NO SPECS để đánh giá mức độ tổn thương mắt trong bệnh Basedow. Phân độ NO SPECS mức độ tổn thương mắt trong bệnh Basedow Độ Biểu hiện 0 N Không có biểu hiện gì 1 O Co kéo cơ mi (dấu hiệu Dalrymple, Von Graefe, Stare, Lid lag) 2 S Viêm, phù nề cơ quanh mắt 3 P Lồi mắt 4 E Song thị do tổn thương cơ vận nhãn, lồi mắt không đều 5 C Viêm giác kết mạc 6 S Tổn thương dây thần kinh thị giác gây mất thị lực Ghi chú: N: No signs or symptom (không có biểu hiện). E:extraocular muscle involvement (tổn thương cơ vận nhãn).
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Cơ chế bệnh sinh phù niêm trong bệnh Basedow Phù niêm do Basedow hiếm gặp ở trẻ em, thường thấy ở mặt trước xương chày, do các nguyên bào sợi, tế bào mỡ, tế bào cơ, tế bào lympho có tính kháng nguyên tương tự như tự kháng nguyên HLA nhóm 2 của tuyến giáp, phản ứng giữa TRAb với các nguyên bào sợi gây hoạt hóa lymphokin làm lắng đọng acid hyaluronic và chondroitin sulfate ở lớp hạ bì gây ứ đọng bạch huyết và phù không ấn lõm. 99% trẻ bị phù niêm có nồng độ TRAb rất cao và có bệnh lý mắt nặng [21]. Cơ chế bệnh sinh của to đầu chi trong bệnh Basedow To đầu chi do Basedow rất hiếm gặp ở trẻ em, nhưng có ý nghĩa lâm sàng tương tự như bệnh lý mắt và phù niêm do Basedow, trẻ mắc bệnh Basedow có to đầu chi có nồng độ TRAb cao.
Phản ứng giữa TRAb với các nguyên bào sợi ở các dây chằng gây lắng đọng acid hyaluronic và chondroitin sulfate ở tổ chức lỏng lẻo gây phù giống phù niêm khu trú, da ở những vị trí này bị rối loạn sắc tố và bị sừng hóa. Các yếu tố khác - Yếu tố di truyền: bản thân trẻ mắc bệnh Basedow và những người có quan hệ huyết thống với trẻ tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn tới 11,6%. Hai trẻ sinh đôi cùng trứng nếu 1 trẻ bị bệnh Basedow thì trẻ kia tăng nguy cơ mắc bệnh Basedow tới 20% - 30% so với hai trẻ sinh đôi khác trứng (< 5%) [22]. - Stress: là cơ chế không trực tiếp, nhưng đóng vai trò quan trọng trong khởi phát và duy trì quá trình bệnh lý.
Người ta cho rằng stress tác động lên hệ thống thần kinh - nội tiết, ức chế toàn bộ hệ thống miễn dịch thông qua tăng bài tiết CRH, ACTH và cortisol. Trẻ có kiểu hình thần kinh không ổn định có nguy cơ mắc bệnh Basedow cao hơn [23], [24], [25]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 11 - Tuổi: bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh Basedow tăng dần theo tuổi: theo Douglas trẻ 0-5 tuổi chiếm 10%, 6 – 10 tuổi chiếm 30%, 11 -15 tuổi chiếm 60%. Theo Nguyễn Bích Hoàng 2005 [26] trẻ em 6-10 tuổi chiếm 31,4%, 11 -16 tuổi chiếm 66,6 % trường hợp.