CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH GAN NHIỄM MỠ 1. Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu Rượu gây ra khoảng hơn 200 bệnh lý và các tổn thương khác nhau trên cơ thể [2], là nguyên nhân hàng đầu gây ra các bệnh gan ở phương Tây và là nguyên nhân đứng hàng thứ hai ở châu Á sau viêm gan vi rút. Hiện nay, chưa có con số thống kê chính xác về tỷ lệ của bệnh gan do rượu do thiếu các nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trên toàn cầu, nhưng có thể nhận thấy tỷ lệ bệnh gan do rượu phát triển song hành cùng với tỷ lệ tiêu thụ rượu bia.
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, trong những năm gần đây tỷ lệ sử dụng rượu bia không tăng lên ở phần lớn các vùng trên toàn thế giới, đặc biệt ở một số quốc gia châu Âu còn có xu hướng giảm xuống, tuy nhiên việc tiêu thụ rượu bia lại tăng lên ở hầu hết các quốc gia châu Á và một số vùng Nam Phi, Nam Mỹ. Cùng với tình trạng đó, bệnh gan do rượu cũng có xu hướng ổn định ở hầu hết các quốc gia châu Âu, châu Mỹ nhưng lại có xu hướng tăng lên ở khu vực châu Á Thái Bình Dương. Hiện nay, bệnh gan do rượu vẫn còn là một gánh nặng bệnh tật rất lớn trên toàn cầu. Trong năm 2010, nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới ước tính xơ gan rượu gây ra 493.300 trường hợp tử vong trên thế giới, chiếm 0,9% tỷ lệ tử vong toàn cầu và 47,9% số ca tử vong do xơ gan.
Ước tính, số người tử vong vì ung thư gan do rượu là 80. Tại Mỹ, khoảng 60% dân số lạm dụng rượu, trong đó 8-10% lạm dụng rượu mức độ nhiều. Rượu là nguyên nhân thứ hai sau viêm gan vi rút C, chiếm 20-25% các trường hợp xơ gan và một nửa số bệnh nhân xơ gan nhập viện [4]. Tỷ lệ bệnh gan do rượu ước tính khoảng 2,0 - 2,5% [5].
luan an 4 Tại châu Âu, tỷ lệ tử vong do rượu chiếm 6,5% tất cả các trường hợp tử vong. Lạm dụng rượu chiếm một phần ba các trường hợp xơ gan. Tuy nhiên có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ tử vong do rượu cũng như bệnh gan do rượu giữa các nước châu Âu. Một số quốc gia như Áo, Pháp, Đức, Hungary tỷ lệ sử dụng rượu bia và tử vong do bệnh gan rượu giảm xuống trong khi một số quốc gia như Phần Lan, Ai len, Anh có xu hướng tăng lên [6].
Tại châu Á, những năm gần đây tình trạng sử dụng rượu bia ngày càng tăng lên, đặc biệt tăng nhanh ở Trung Quốc, Ấn Độ [7]. Tỷ lệ tử vong do rượu trung bình 5,0-9,9%. Một nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy 29% các trường hợp nhập viện là bệnh gan do rượu [7]. Tại Hàn Quốc, 7% người trưởng thành có lạm dụng rượu [8], 25-30% các trường hợp xơ gan là do rượu [7].
Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Chiến lược và Chính sách y tế Bộ y tế năm 2006 [9] tỷ lệ người sử dụng rượu bia là 33,5%, tỷ lệ lạm dụng rượu là 18% và có xu hướng ngày một tăng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 cũng cho thấy, ở Việt Nam tỷ lệ nghiện rượu là 2,9% dân số, tỷ lệ lạm dụng rượu nhiều (trên 60g ethanol/ngày, trên 30 ngày) chiếm 1,4% dân số. Tỷ lệ chết do xơ gan là 39,3/100.000 dân ở nam và 9,6/100.000 dân ở nữ, trong đó 71,7% ở nam giới có liên quan đến rượu [10]. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Trong những năm gần đây, cùng với bệnh gan do rượu, bệnh GNM không do rượu cũng có xung hướng tăng nhanh cùng với sự thay đổi của thói quen ăn uống và sự phát triển của các bệnh liên quan đến chuyển hóa như béo phì, hội chứng chuyển hóa, rối loạn lipid máu, đái tháo đường type 2, tăng huyết áp…Theo Tổ chức Tiêu hóa thế giới, Hiệp hội Tiêu hóa Mỹ và Hội Gan mật châu Âu, bệnh GNM không do rượu đang là nguyên nhân thường gặp nhất của các bệnh gan trên toàn cầu.
Tỷ lệ của bệnh GNM không do rượu trên toàn thế giới dao động từ 4-46%, tỷ lệ VGNM không do rượu thì thấp hơn từ 3-5% [1]. luan an 5 Tỷ lệ GNM không do rượu thay đổi tùy theo độ tuổi, giới tính, vị trí địa lý và các phương pháp đánh giá. Một nghiên cứu dịch tễ khảo sát tỷ lệ bệnh GNM không do rượu trên một số quốc gia ở các châu lục cho kết quả như sau. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới * Nguồn: Theo Younossi Z.
(2016) [5] Tại Việt Nam, chưa có một nghiên cứu dịch tễ nào về tỷ lệ GNM không do rượu. Tuy nhiên, sự gia tăng của tỷ lệ béo phì, bệnh đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa cũng như sự thay đổi về lối sống, thói quen ăn uống cũng dự báo một tình trạng gia tăng đáng kể của bệnh GNM không do rượu. luan an 6 Bảng 1. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trên toàn thế giới [1] Vị trí GNM không do rượu VGNM không do rượu Thế giới 4-46% 3-5% Các nước phương Tây 20-40% 2-3% Các nước phương Đông 10-20% không có dữ liệu Nigeria 9% không có dữ liệu Sudan 20% không có dữ liệu Châu Á 15-30% không có dữ liệu Trung Quốc 15-30% không có dữ liệu Nhật Bản 9-30% không có dữ liệu Hàn Quốc 18% không có dữ liệu Hồng Kông 16% không có dữ liệu Ấn Độ 16-32% không có dữ liệu Indonesia 30% không có dữ liệu Malaysia 17% không có dữ liệu Pakistan 18% không có dữ liệu Singapo 5% không có dữ liệu Đài Loan 11-41% không có dữ liệu Australia 20-30% không có dữ liệu Châu Âu 25% không có dữ liệu Hy Lạp 31% 40% Ý 23% không có dữ liệu Trung Đông 20-30% không có dữ liệu Iran 4,1% không có dữ liệu Isarel 30% không có dữ liệu Ả Rập 16,6% không có dữ liệu Châu Mỹ La Tinh 17-33,5% không có dữ liệu Mexico 16% không có dữ liệu Hoa Kỳ 24-34% 3-5% Mỹ gốc Phi 24% không có dữ liệu Mỹ gốc Ấn Độ 0,2-4% không có dữ liệu Âu-Mỹ 33% không có dữ liệu Người Hispanic 45% không có dữ liệu Người Alaska bản địa 0,4-2% không có dữ liệu Canada 7% 3% luan an 7 1.
ĐỊNH NGHĨA, NGUYÊN NHÂN, PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH GAN NHIỄM MỠ 1. Định nghĩa Chất béo là thành phần thiết yếu của tế bào gan cũng như các tế bào sống khác, chiếm khoảng 20% trọng lượng gan, hầu hết là phospholipid của màng tế bào. Triglycerides (mỡ trung tính) chỉ chiếm dưới 5% trọng lượng gan. Ở người bình thường không thấy hoặc rất ít triglyceride trong tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học.
GNM xảy ra khi lượng chất béo (chủ yếu là triglyceride) tích tụ trong tế bào gan, sự tích tụ các dạng chất béo khác ít xảy ra. Khi sự lắng đọng này lớn hơn 5% khối lượng gan hoặc có trên 5% số lượng tế bào gan chứa mỡ thì được gọi là GNM [11]. Dưới kính hiển vi quang học, trên tiêu bản nhuộm Hematoxilin-Eosin (HE) thông thường có thể phát hiện được sự lắng đọng của lipid một cách rất rõ thông qua những không bào, đó là khuôn của các giọt mỡ còn lại sau khi chất mỡ bên trong khuôn đã bị loại đi do cồn và các hóa chất sử dụng trong quá trình xử lý mô. Nguyên nhân Có nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra GNM [12],[13],[14],[15].
* Nguyên nhân GNM mạn tính: Nghiện rượu, bệnh béo phì, bệnh đái tháo đường, rối loạn lipid máu, phẫu thuật nối hồi – hỗng tràng, thiếu hụt dinh dưỡng protein - năng lượng, nuôi ăn qua đường tĩnh mạch, giảm cân nhanh, những rối loạn di truyền về oxy hóa acid béo ở ty lạp thể, các bệnh gan khác (viêm gan virút B, virút C mạn tính, bệnh Wilson…), bệnh viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải, thuốc (Amiodarone, Metrotrexat, Oestrogen, Corticosteroid, Aspirin, thuốc chẹn kênh canxi, Valproic acid, Thioridazine, Tetracycline, Chlopheniramine, Zidovudine, Didanosin, Griseofulvin, Chloroquin…) luan an 8 * Nguyên nhân GNM cấp tính: Ngộ độc rượu, GNM trong thai kỳ, hội chứng Reye, bệnh ói mửa Jamaican, bệnh Wolman, các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus, fialuridine …) 1. Theo tổn thương giải phẫu bệnh Theo tổn thương giải phẫu bệnh thường phân chia thoái hóa mỡ gan thành 3 loại là GNM hạt to, GNM hạt nhỏ và GNM hỗn hợp. * GNM hạt to: Tổn thương chủ yếu là tế bào gan thoái hóa mỡ hạt to (hay thoái hóa mỡ không bào lớn). Thể này hay gặp nhất, thường gặp trong GNM mạn tính do rượu, béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, viêm gan vi rút C, do thuốc (amiodazol, metrotrexat, corticoid.
* GNM hạt nhỏ: Tổn thương chủ yếu là tế bào gan thoái hóa mỡ hạt nhỏ (thoái hóa mỡ không bào nhỏ). Thể này hiếm gặp, thường gặp trong gan thoái hóa mỡ dạng bọt cấp tính do ngộ độc rượu, GNM cấp tính thai kỳ, do nhiễm độc cấp tính, hội chứng Reye, bệnh nôn mửa Jamaica, bệnh Wolman, thiếu men của chu trình ure bẩm sinh … * GNM hỗn hợp: Tổn thương MBH có cả tế bào gan thoái hóa mỡ hạt to và thoái hóa mỡ hạt nhỏ. Thể này hay gặp ở GNM do rượu và GNM không do rượu mức độ nặng. Theo nguyên nhân Trên thực hành lâm sàng thường chia bệnh GNM thành 3 nhóm theo nguyên nhân là: bệnh GNM do rượu, bệnh GNM không do rượu và GNM thứ phát do các nguyên nhân khác (thường ít gặp hơn).
* Bệnh GNM do rượu: Bệnh GNM do rượu là những tổn thương gan mạn tính do rượu, xảy ra ở những người lạm dụng rượu với số lượng lớn kéo dài. luan an 9 Bệnh gan do rượu được chia thành nhiều giai đoạn: GNM đơn thuần do rượu, viêm gan mạn tính do rượu và xơ gan do rượu. * Bệnh GNM không do rượu: Bệnh GNM không do rượu được mô tả lần đầu tiên bởi Ludwig vào năm 1980 [16], ông nhận thấy những tổn thương gan giống như trong bệnh gan do rượu nhưng lại xảy ra ở những người không lạm dụng rượu, liên quan đến béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid máu… Theo Hiệp hội Gan mật Mỹ và Hiệp hội Gan mật châu Âu và Hội Tiêu hóa thế giới thống nhất định nghĩa bệnh GNM không do rượu xảy ra khi lượng chất béo tích tụ trên 5% trọng lượng gan ở những người không lạm dụng rượu (lạm dụng rượu dưới 30g ethanol/ngày với nam giới và dưới 20g ethanol/ngày với nữ giới) [11], [15], [17].