Luận án tiến sĩ: Tình trạng nhiễm HBV ở mẹ mang thai lây nhiễm sang con - Đáp ứng miễn dịch ở trẻ em huyện Định Hóa, Thái Nguyên

Nghiên cứu về nhiễm HBV ở mẹ mang thai và nguy cơ lây truyền sang con. Tìm hiểu phương pháp phòng ngừa, chẩn đoán sớm và điều trị hiệu quả.

• Tác giả: Nông Thị Tuyến
• Người hướng dẫn: TS. Dương Hồng Thái
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên cứu tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ em sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa Thái Nguyên
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thái Nguyên

Tóm tắt

I. Tổng quan về nhiễm HBV ở mẹ mang thai và lây truyền sang con

Viêm gan virus B (HBV) là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HBV trong dân số dao động từ 10% đến 20%, thuộc nhóm cao nhất khu vực Châu Á - Thái Bình Dương. Huyện Định Hóa, Thái Nguyên là vùng miền núi với điều kiện y tế còn nhiều hạn chế, tỷ lệ nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai vẫn ở mức đáng lo ngại.

Lây truyền HBV từ mẹ sang con chiếm tỷ lệ lớn trong tổng số ca nhiễm mới. Trẻ sinh ra từ bà mẹ mang HBsAg dương tính có nguy cơ nhiễm HBV từ 70% đến 90% nếu không được can thiệp kịp thời. Phần lớn trẻ bị nhiễm HBV theo con đường này sẽ chuyển thành mạn tính, dẫn đến xơ gan và ung thư gan sau nhiều năm.

Luận án tiến sĩ của tác giả Nông Thị Tuyến tại Đại học Thái Nguyên năm 2020 đã hệ thống hóa thực trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai, đặc điểm lây truyền dọc và đáp ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B. Nghiên cứu cung cấp nền tảng khoa học quan trọng để xây dựng phác đồ dự phòng phù hợp với đặc điểm dân cư vùng cao.

1.1. Đặc điểm dịch tễ học HBV ở phụ nữ mang thai

Phụ nữ mang thai nhiễm HBV thường không có triệu chứng rõ ràng. HBsAg dương tính là dấu ấn quan trọng nhất để xác định tình trạng nhiễm. Tại huyện Định Hóa, nghiên cứu phát hiện tỷ lệ HBsAg dương tính ở thai phụ cao hơn mức trung bình toàn quốc. Phụ nữ dân tộc thiểu số có tỷ lệ nhiễm cao hơn do điều kiện tiếp cận dịch vụ y tế còn hạn chế. Xét nghiệm sàng lọc HBV trong thai kỳ là bắt buộc để phát hiện sớm và can thiệp dự phòng lây truyền mẹ con hiệu quả.

1.2. Con đường lây truyền HBV từ mẹ sang con

Lây truyền HBV từ mẹ sang con xảy ra chủ yếu trong giai đoạn chu sinh, chiếm trên 90% các ca lây truyền dọc. Virus xâm nhập vào cơ thể trẻ qua tiếp xúc với máu và dịch sinh học của mẹ trong quá trình sinh nở. Lây truyền qua nhau thai trong thai kỳ chiếm tỷ lệ nhỏ hơn, khoảng 5% đến 15%. Tải lượng virus HBV cao trong máu mẹ và tình trạng HBeAg dương tính làm tăng đáng kể nguy cơ lây truyền sang trẻ, đòi hỏi can thiệp dự phòng tích cực ngay sau sinh.

II. Phân tích tình trạng nhiễm HBV và các yếu tố nguy cơ lây truyền

Nghiên cứu tại huyện Định Hóa chỉ ra nhiều yếu tố nguy cơ quan trọng ảnh hưởng đến khả năng lây truyền HBV từ mẹ sang con. Tình trạng HBeAg dương tính ở người mẹ là yếu tố tiên lượng mạnh nhất. Khi bà mẹ có HBeAg dương tính, tỷ lệ trẻ bị nhiễm HBV có thể lên đến 90% nếu không được tiêm phòng kịp thời.

Tải lượng virus (HBV DNA) trong máu mẹ tỷ lệ thuận với nguy cơ lây truyền. Bà mẹ có HBV DNA cao hơn 200.000 IU/mL được xếp vào nhóm nguy cơ rất cao. Các chỉ số sinh hóa như ALT, AST tăng cao phản ánh tổn thương gan đang hoạt động, làm tăng mức độ virus trong dịch sinh học.

Ngoài ra, điều kiện sinh hoạt, trình độ hiểu biết về bệnh và khả năng tiếp cận dịch vụ y tế của bà mẹ cũng ảnh hưởng đến kết quả dự phòng. Tại các xã vùng sâu huyện Định Hóa, nhiều bà mẹ không được xét nghiệm sàng lọc HBV trước sinh. Đây là rào cản lớn trong việc triển khai biện pháp dự phòng lây truyền mẹ con đúng thời điểm.

2.1. Vai trò của HBeAg và tải lượng virus trong lây truyền

HBeAg là kháng nguyên nằm trong lõi của HBV, phản ánh mức độ nhân lên mạnh của virus. Bà mẹ có HBeAg dương tính kèm HBV DNA cao là nhóm có nguy cơ lây truyền sang con cao nhất. Nghiên cứu tại Định Hóa ghi nhận mối tương quan chặt chẽ giữa tải lượng virus ở mẹ và tỷ lệ nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh. Xét nghiệm định lượng HBV DNA giúp phân tầng nguy cơ và lựa chọn phác đồ can thiệp dự phòng phù hợp, đặc biệt với nhóm bà mẹ có tải lượng virus rất cao cần sử dụng thuốc kháng virus trong tam cá nguyệt thứ ba.

2.2. Ảnh hưởng của điều kiện kinh tế xã hội đến nguy cơ lây truyền

Tại huyện Định Hóa, phụ nữ dân tộc thiểu số chiếm tỷ lệ lớn trong dân số thai phụ. Rào cản ngôn ngữ, khoảng cách địa lý đến cơ sở y tế và thiếu hiểu biết về viêm gan B khiến nhiều trường hợp không được phát hiện và can thiệp kịp thời. Tỷ lệ khám thai đầy đủ thấp hơn vùng đồng bằng, dẫn đến bỏ lỡ cơ hội sàng lọc HBV. Các chương trình truyền thông y tế bằng tiếng dân tộc và tăng cường nhân lực y tế thôn bản đóng vai trò thiết yếu trong cải thiện tỷ lệ phát hiện và dự phòng lây truyền mẹ con.

III. Phương pháp dự phòng và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin viêm gan B

Tiêm vắc xin viêm gan B ngay sau sinh kết hợp với immunoglobulin kháng HBV (HBIG) là biện pháp dự phòng lây truyền mẹ con hiệu quả nhất hiện nay. Phác đồ chuẩn gồm liều vắc xin đầu tiên trong vòng 24 giờ sau sinh, tiếp theo là liều thứ hai lúc 1 tháng và liều thứ ba lúc 6 tháng tuổi.

Nghiên cứu tại huyện Định Hóa đánh giá đáp ứng miễn dịch của trẻ thông qua nồng độ kháng thể anti-HBs sau hoàn thành lịch tiêm. Trẻ có anti-HBs ≥ 10 mIU/mL được coi là có miễn dịch bảo vệ. Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch đủ bảo vệ ở trẻ trong nghiên cứu phản ánh hiệu quả thực tế của chương trình tiêm chủng mở rộng tại vùng miền núi.

Một số trẻ sinh từ bà mẹ HBeAg dương tính có nguy cơ thất bại miễn dịch cao hơn, do tải lượng virus mẹ cao vượt qua hàng rào bảo vệ của vắc xin và HBIG. Theo dõi nồng độ anti-HBs và HBsAg ở trẻ sau tiêm chủng là bước quan trọng để xác định trẻ cần tiêm nhắc hoặc đánh giá thất bại dự phòng.

3.1. Phác đồ tiêm vắc xin viêm gan B và HBIG cho trẻ sơ sinh

Tiêm vắc xin viêm gan B liều sơ sinh trong 24 giờ đầu sau sinh là can thiệp dự phòng quan trọng nhất. Kết hợp với HBIG cho trẻ sinh ra từ mẹ HBsAg dương tính giúp nâng hiệu quả bảo vệ lên trên 95%. Tại Việt Nam, vắc xin viêm gan B sơ sinh được đưa vào Chương trình Tiêm chủng Mở rộng từ năm 1997. Nghiên cứu tại Định Hóa ghi nhận tỷ lệ tiêm liều sơ sinh trong 24 giờ đạt mức khá cao tại bệnh viện huyện, nhưng tỷ lệ này thấp hơn đáng kể ở các trường hợp sinh tại nhà.

3.2. Đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch anti HBs ở trẻ sau tiêm

Nồng độ anti-HBs sau tiêm đủ 3 liều vắc xin là chỉ số đánh giá hiệu quả miễn dịch trực tiếp. Trẻ có anti-HBs từ 10 đến 100 mIU/mL đạt miễn dịch mức thấp, trên 100 mIU/mL là đáp ứng tốt. Nghiên cứu phân tích mối liên hệ giữa nồng độ anti-HBs ở trẻ với tình trạng HBeAg, HBsAg và HBV DNA của mẹ. Trẻ sinh từ bà mẹ HBeAg dương tính có tỷ lệ anti-HBs thấp hơn, đòi hỏi theo dõi chặt chẽ để phát hiện thất bại miễn dịch và can thiệp kịp thời.

IV. Kết luận và ứng dụng trong phòng chống HBV tại cộng đồng

Nghiên cứu của tác giả Nông Thị Tuyến tại huyện Định Hóa cung cấp bằng chứng khoa học có giá trị cho công tác phòng chống HBV ở vùng miền núi phía Bắc Việt Nam. Tỷ lệ nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai tại địa phương phản ánh gánh nặng bệnh tật thực sự và sự cần thiết phải tăng cường các biện pháp can thiệp có hệ thống.

Chương trình tiêm vắc xin viêm gan B trong Tiêm chủng Mở rộng đã cho thấy hiệu quả rõ rệt trong giảm lây truyền mẹ con. Tuy nhiên, còn tồn tại khoảng cách về tỷ lệ tiêm đúng lịch giữa các vùng địa lý và nhóm dân tộc khác nhau, cần được khắc phục bằng giải pháp tiếp cận cộng đồng phù hợp.

Kết quả nghiên cứu đặt ra khuyến nghị: cần tổ chức sàng lọc HBV cho 100% phụ nữ mang thai, tăng cường năng lực y tế cơ sở trong tư vấn và xử trí kết quả xét nghiệm, đảm bảo vắc xin sơ sinh và HBIG sẵn có ở tất cả điểm sinh, đồng thời theo dõi đáp ứng miễn dịch của trẻ sau tiêm chủng để phát hiện sớm thất bại dự phòng và can thiệp bổ sung kịp thời.

4.1. Khuyến nghị chính sách y tế dự phòng HBV tại vùng miền núi

Để giảm tỷ lệ lây truyền HBV mẹ con tại các huyện miền núi như Định Hóa, cần triển khai đồng bộ nhiều giải pháp. Thứ nhất, đưa xét nghiệm HBsAg vào danh mục khám thai bắt buộc và miễn phí. Thứ hai, đảm bảo tất cả trẻ sơ sinh có mẹ HBsAg dương tính được tiêm HBIG trong 12 giờ đầu. Thứ ba, tăng cường đào tạo nhân lực y tế cơ sở về tư vấn và theo dõi sau tiêm. Chính sách hỗ trợ đặc thù cho vùng đồng bào dân tộc thiểu số là cần thiết để thu hẹp bất bình đẳng trong tiếp cận dịch vụ dự phòng HBV.

4.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu đối với kiểm soát HBV quốc gia

Luận án tiến sĩ này đóng góp dữ liệu địa phương quan trọng cho chiến lược loại trừ viêm gan virus B tại Việt Nam. Mục tiêu của Tổ chức Y tế Thế giới là giảm tỷ lệ HBsAg dương tính ở trẻ dưới 5 tuổi xuống dưới 1% vào năm 2030. Để đạt mục tiêu này, Việt Nam cần duy trì tỷ lệ tiêm vắc xin sơ sinh trong 24 giờ đầu trên 90% và mở rộng sàng lọc HBV cho toàn bộ phụ nữ mang thai. Nghiên cứu tại Định Hóa là cơ sở thực tiễn để xây dựng mô hình can thiệp phù hợp với đặc thù vùng miền núi.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề y tế công cộng mang tính toàn cầu. Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người mang HBV mạn tính và ước tính khoảng 650.000 trường hợp tử vong mỗi năm do các biến chứng liên quan như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Khoảng 20% đến 30% bệnh nhân viêm gan B mạn tính có nguy cơ tiến triển thành các biến chứng nặng này.

HBV lây truyền chủ yếu qua ba con đường: đường máu, đường tình dục và truyền dọc từ mẹ sang con. Tại những khu vực có tỷ lệ lưu hành HBsAg cao (> 8%), lây truyền từ mẹ sang con trong giai đoạn chu sinh là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tình trạng nhiễm trùng mạn tính. Khoảng 90% trẻ sơ sinh bị nhiễm HBV từ mẹ sẽ chuyển thành viêm gan mạn tính và trở thành nguồn lây nhiễm lâu dài trong cộng đồng.

Tại Việt Nam, vắc xin phòng viêm gan B đã được đưa vào Chương trình Tiêm chủng mở rộng (CTTCMR) từ năm 1997. Khuyến cáo hiện hành yêu cầu tiêm liều sơ sinh trong vòng 24 giờ đầu sau đẻ. Mặc dù tỷ lệ bao phủ tiêm chủng đã tăng lên, thực tế vẫn ghi nhận các trường hợp thất bại dự phòng lây truyền mẹ - con. Tại các địa bàn miền núi khó khăn như huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên, nơi có đông đồng bào dân tộc thiểu số sinh sống và nguồn lực can thiệp bổ sung (như huyết thanh kháng viêm gan B - HBIG hay thuốc kháng vi rút cho thai phụ) còn hạn chế, các nghiên cứu đánh giá toàn diện về tình trạng nhiễm HBV ở thai phụ, tỷ lệ lây truyền sang con và mức độ đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng các loại vắc xin phổ biến (Gene HBvax và Quinvaxem) còn rất ít.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nông Thị Tuyến (chuyên ngành Nội tiêu hóa, Đại học Thái Nguyên, năm 2020) được thực hiện nhằm giải quyết ba mục tiêu cụ thể:

1. Xác định tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên (thời gian từ tháng 4/2015 đến tháng 6/2017).
2. Xác định tình trạng lây nhiễm HBV từ mẹ mang thai có HBsAg(+) sang con tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên.
3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ các bà mẹ mang HBsAg.

Tiêu chí	Nội dung xác định trong luận án
Đối tượng nghiên cứu	Phụ nữ mang thai đến khám và sinh tại Bệnh viện Đa khoa huyện Định Hóa, Trung tâm Y tế huyện và 24 Trạm Y tế xã/thị trấn; trẻ sơ sinh và trẻ 6 tháng tuổi sinh ra từ các bà mẹ có HBsAg(+).
Địa bàn nghiên cứu	Huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên.
Thời gian nghiên cứu	Từ tháng 04 năm 2015 đến tháng 06 năm 2017.
Cỡ mẫu can thiệp / theo dõi	110 cặp mẹ - con có mẹ HBsAg(+) được lấy mẫu máu cuống rốn sơ sinh; theo dõi và đánh giá huyết thanh học ở 102 trẻ lúc 6 tháng tuổi sau tiêm chủng.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu cơ bản và ứng dụng về virus học, cơ chế lây truyền, biểu hiện lâm sàng cũng như hiệu quả của các thế hệ vắc xin viêm gan B trên thế giới và tại Việt Nam:

• Phát hiện và cấu trúc sinh học HBV: Tác giả điểm lại mốc lịch sử năm 1964 khi Blumberg S.M phát hiện kháng nguyên Australia (HBsAg), và năm 1975 khi Dane xác định hạt virion hoàn chỉnh đường kính 42 nm. HBV thuộc họ Hepadnaviridae, bộ gen gồm ADN chuỗi đôi không hoàn chỉnh dài khoảng 3.200 đôi bazơ. Hiện nay đã xác định 10 kiểu gen (A-J), trong đó kiểu gen B và C chiếm ưu thế tại khu vực Đông Nam Á và Việt Nam.
• Cơ chế lây truyền mẹ - con: Luận án trích dẫn nghiên cứu của Yu. và cộng sự về sự hiện diện của HBsAg trong mô nhau thai (45%), mao mạch nội mô (26%) và mô buồng trứng (21%); nghiên cứu của Ye. và Hu L. về sự tồn tại của HBV DNA trong tế bào noãn (9,6%) và bào thai (14,9%). Nghiên cứu của Cho J. trên 171 thai phụ chỉ ra nồng độ HBV DNA ≥ $10^6$ copies/ml và HBeAg(+) ở mẹ làm tăng nguy cơ nhiễm trùng trong tử cung ($p < 0,01$). Lee và cộng sự (1988) mô tả cơ chế lây truyền trong chuyển dạ do tổn thương vi thể hàng rào rau thai hoặc phơi nhiễm dịch âm đạo. Lin và cộng sự (1993) cùng Ting Wang và cộng sự khảo sát sự hiện diện HBV DNA trong sữa mẹ nhưng ghi nhận việc bú mẹ không làm tăng thêm nguy cơ lây truyền nếu trẻ đã được tiêm phòng bảo vệ. Nghiên cứu của Lei Zhang và cộng sự (2008–2012) tại Trung Quốc trên 428 cặp mẹ con chứng minh hàng rào nhau thai ngăn cản một phần dấu ấn HBV sang thai nhi và dấu ấn trong máu cuống rốn chưa khẳng định chắc chắn trẻ bị nhiễm vĩnh viễn.
• Hiệu quả của vắc xin và đáp ứng miễn dịch: Luận án điểm lại chương trình tiêm chủng năm 1981 của Heyward WL và nghiên cứu theo dõi 30 năm của Bruce tại Alaska chứng minh vắc xin nguồn gốc huyết tương duy trì tỷ lệ bảo vệ ≥ 94%. Nghiên cứu của Ko C. trên 17.951 cặp mẹ con tại Hoa Kỳ chỉ ra các yếu tố liên quan đến nồng độ anti-HBs < 10 mIU/ml gồm tuổi thai < 37 tuần, tiêm mũi sơ sinh sau 12 giờ và khoảng cách xét nghiệm sau liều cuối > 6 tháng. Nghiên cứu của Zhang L. tại 15 trung tâm ở Trung Quốc trên 1.202 bà mẹ HBsAg(+) ghi nhận tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở trẻ là 3,3%, trong đó nhóm mẹ có HBeAg(+) nếu chỉ tiêm vắc xin đơn thuần thì tỷ lệ thất bại lên tới 16,9% so với 7,9% khi phối hợp vắc xin và HBIG.
• Nghiên cứu tại Việt Nam: Các tác giả Đinh Thị Bình (nguy cơ lây truyền dọc 66,7% khi mẹ có cả HBsAg và HBeAg dương tính), Hà Thị Minh Thi (tỷ lệ lây nhiễm trong gia đình 47,8%), cùng các tài liệu kinh điển của Phạm Song về lâm sàng viêm gan được luận án trích dẫn làm cơ sở đối chiếu.

Vị trí nghiên cứu của luận án tập trung vào việc đánh giá thực trạng lây nhiễm từ mẹ sang con và đáp ứng miễn dịch của trẻ ở mốc 6 tháng tuổi sau khi áp dụng phác đồ tiêm vắc xin sơ sinh Gene HBvax kết hợp 3 mũi Quinvaxem (DPT-VGB-Hib) trong điều kiện thực tiễn của một huyện miền núi thuộc tỉnh Thái Nguyên.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khái niệm sử dụng

• Dấu ấn huyết thanh học HBV:
  • HBsAg: Kháng nguyên bề mặt, dấu ấn xác định tình trạng nhiễm HBV cấp hoặc mạn tính (khi tồn tại > 6 tháng).
  • HBeAg và Anti-HBe: HBeAg chỉ thị trạng thái nhân lên mạnh của virus và tính lây truyền cao; Anti-HBe xuất hiện khi có chuyển đổi huyết thanh, phản ánh tải lượng virus suy giảm.
  • Anti-HBs: Kháng thể trung hòa đặc hiệu chống HBsAg, hình thành sau khi phục hồi tự nhiên hoặc sau tiêm vắc xin.
  • HBV DNA: Thước đo trực tiếp tải lượng bản sao bộ gen virus trong huyết thanh mẹ bằng kỹ thuật khuếch đại gen.
• Tiêu chuẩn đáp ứng miễn dịch bảo vệ: Dựa theo hướng dẫn của WHO và CDC Hoa Kỳ, nồng độ anti-HBs ≥ 10 mIU/ml sau khi hoàn thành phác đồ tiêm chủng được xác định là có đáp ứng miễn dịch bảo vệ. Nồng độ anti-HBs < 10 mIU/ml được coi là không đáp ứng hoặc đáp ứng kém.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu đoàn hệ từ lúc sinh đến 6 tháng tuổi.
• Địa bàn và thời gian: Bệnh viện Đa khoa huyện Định Hóa, Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã/thị trấn, từ tháng 4/2015 đến tháng 6/2017.
• Quy trình thu thập dữ liệu:
  • Giai đoạn mang thai và lúc sinh: Sàng lọc HBsAg ở các sản phụ; đối với sản phụ HBsAg(+), tiến hành xét nghiệm HBeAg và định lượng tải lượng HBV DNA. Thu thập máu cuống rốn ngay sau khi trẻ chào đời để xét nghiệm HBsAg ($n = 110$).
  • Giai đoạn can thiệp tiêm chủng: Trẻ sinh ra từ mẹ HBsAg(+) được tiêm mũi vắc xin Gene HBvax đơn giá sơ sinh (theo dõi thời điểm tiêm: trong vòng 24 giờ đầu hoặc sau 24 giờ), sau đó tiếp tục tiêm 3 mũi vắc xin phối hợp Quinvaxem (DPT-VGB-Hib) lúc 2, 3 và 4 tháng tuổi trong CTTCMR.
  • Giai đoạn đánh giá lúc 6 tháng tuổi: Lấy máu tĩnh mạch của 102 trẻ (mất dấu 8 trẻ so với mẫu ban đầu 110) để định tính HBsAg và định lượng nồng độ anti-HBs.

Sản phụ đến khám & sinh tại Định Hóa (4/2015 - 6/2017)
      Xét nghiệm sàng lọc HBsAg
HBsAg (-)             HBsAg (+) (n = 110)
                  Theo dõi đến 6 tháng tuổi (n = 102)

Kỹ thuật xét nghiệm và công cụ phân tích

• Kỹ thuật miễn dịch: Kỹ thuật miễn dịch gắn men (ELISA) và điện hóa phát quang (ECLISA) để phát hiện và định lượng các dấu ấn HBsAg, HBeAg, Anti-HBs, Anti-HBe, HBcAb.
• Kỹ thuật sinh học phân tử: Kỹ thuật Real-time PCR trên hệ thống máy luân nhiệt Mastercycler để đo tải lượng HBV DNA huyết thanh (ngưỡng phát hiện $3 \times 10^2$ copies/ml tương đương khoảng 15 IU/ml).
• Phân tích số liệu: Xử lý trên phần mềm thống kê y học; sử dụng các kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), tính toán tỷ suất chênh (Odds Ratio - OR) với khoảng tin cậy 95% (95% CI); giá trị $p < 0,05$ được coi là có ý nghĩa thống kê.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các kiến thức chuyên ngành về HBV, bao gồm đặc điểm hình thái học (virion 42 nm, hạt hình cầu và hình trụ 22 nm), hệ gen ADN mạch kép 3.200 bp và 10 kiểu gen phân bố theo địa lý. Tác giả phân tích chi tiết ba con đường lây truyền, cơ chế lây truyền dọc qua bánh rau, trong quá trình chuyển dạ và qua sữa mẹ.

Chương này trình bày các giai đoạn tiến triển lâm sàng của viêm gan B (tiền hoàng đản, hoàng đản, lại sức), các hình thái viêm gan ở trẻ sơ sinh (tối cấp, cấp, bán cấp), ý nghĩa của từng dấu ấn cận lâm sàng (HBsAg, HBcAg, HBeAg, Anti-HBs, Anti-HBe, Anti-HBc, HBV DNA) và quá trình phát triển các thế hệ vắc xin phòng bệnh từ vắc xin huyết tương thế hệ 1, vắc xin tái tổ hợp thế hệ 2 (như Gene HBvax), thế hệ 3 đến vắc xin phối hợp (Quinvaxem). Tác giả cũng tổng hợp chính sách tiêm chủng của WHO, tình hình triển khai CTTCMR tại Việt Nam từ năm 1997 đến nay và các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ kháng thể bảo vệ sau tiêm chủng.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu tại huyện miền núi Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên. Tác giả trình bày các tiêu chuẩn lựa chọn sản phụ, quy trình thu thập mẫu máu tĩnh mạch mẹ, mẫu máu cuống rốn trẻ sơ sinh ($n = 110$) và mẫu máu tĩnh mạch trẻ lúc 6 tháng tuổi ($n = 102$).

Chương này công bố chi tiết nguyên lý các kỹ thuật xét nghiệm ELISA, ECLISA, quy trình chạy máy Real-time PCR Mastercycler để xác định nồng độ HBV DNA, bảng định nghĩa các biến số nhân khẩu học (tuổi mẹ, nghề nghiệp, dân tộc, học vấn), biến số sản khoa (đường sinh thường/mổ, thứ tự sinh, tuổi thai, cân nặng sơ sinh), biến số can thiệp (thời điểm tiêm Gene HBvax sơ sinh ≤ 24 giờ hay > 24 giờ), cũng như các khía cạnh về đạo đức nghiên cứu và hạn chế kỹ thuật của đề tài.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống các bảng thống kê và biểu đồ:

• Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu:
  • Phân bố nhóm tuổi của sản phụ, nghề nghiệp, trình độ học vấn và dân tộc (ghi nhận tỷ lệ lớn sản phụ là người dân tộc thiểu số tại huyện Định Hóa).
  • Phương pháp sinh (sinh thường và mổ lấy thai), tuổi thai, giới tính và cân nặng của trẻ sơ sinh.
• Tình trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai ($n = 110$):
  • Tỷ lệ mang HBeAg(+) ở các sản phụ nhiễm HBV.
  • Phân bố tải lượng HBV DNA: Tỷ lệ sản phụ có tải lượng HBV DNA ≥ $3 \times 10^2$ copies/ml và < $3 \times 10^2$ copies/ml.
  • Phân tích mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với tình trạng HBeAg, giữa tải lượng HBV DNA với nhóm tuổi mẹ và dân tộc.
• Tình trạng lây nhiễm HBV sang trẻ qua máu cuống rốn ($n = 110$):
  • Tỷ lệ phát hiện HBsAg(+) trong máu cuống rốn ngay sau sinh.
  • Mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự hiện diện HBsAg máu cuống rốn với tình trạng HBeAg(+) và nồng độ HBV DNA trong máu người mẹ.
• Đáp ứng miễn dịch và tình trạng nhiễm HBV ở trẻ 6 tháng tuổi ($n = 102$):
  • Tỷ lệ trẻ có HBsAg(+) lúc 6 tháng tuổi (thất bại tiêm chủng).
  • Tỷ lệ trẻ đạt nồng độ kháng thể bảo vệ anti-HBs ≥ 10 mIU/ml và phân loại các mức nồng độ kháng thể.
  • Mối liên quan giữa nồng độ anti-HBs và kết quả HBsAg ở trẻ 6 tháng tuổi với các yếu tố: tình trạng HBeAg của mẹ, tải lượng HBV DNA của mẹ, thời gian phát hiện nhiễm HBV của mẹ, thời điểm tiêm mũi vắc xin Gene HBvax sơ sinh (≤ 24 giờ so với > 24 giờ), cân nặng sơ sinh, tuổi thai, phương pháp sinh, giới tính và thứ tự sinh của trẻ.

Bảng danh mục số liệu chính	Biến số phân tích trong Chương 3
Bảng 3.1 - 3.4	Phân bố tuổi, đặc điểm thai nghén, phương pháp sinh, cân nặng sơ sinh.
Bảng 3.5 - 3.8	Tỷ lệ HBsAg(+), thời gian phát hiện, tỷ lệ HBeAg(+), phân bố tải lượng HBV DNA ở sản phụ.
Bảng 3.9 - 3.11	Tương quan giữa HBV DNA với HBeAg, nhóm tuổi và dân tộc của thai phụ nhiễm HBV.
Bảng 3.12 - 3.17	Tỷ lệ HBsAg(+) máu cuống rốn và tương quan với HBeAg, HBV DNA, nhóm tuổi mẹ.
Bảng 3.18 - 3.22	Kết quả HBsAg, nồng độ anti-HBs ở trẻ 6 tháng; tương quan với HBsAg cuống rốn, HBeAg mẹ, HBV DNA mẹ.
Bảng 3.23 - 3.32	Liên quan giữa kết quả tiêm chủng/nồng độ anti-HBs với đường sinh, tuổi mẹ, cân nặng sơ sinh, thời điểm tiêm Gene HBvax, tuổi thai, giới tính, thứ tự sinh và dân tộc.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả tiến hành bàn luận sâu theo 4 phần tương ứng với các mục tiêu nghiên cứu:

1. Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu: Bàn luận về cơ cấu tuổi sinh đẻ, tỷ lệ đồng bào dân tộc thiểu số tại huyện Định Hóa và mức độ hiểu biết về phòng chống lây truyền HBV mẹ - con tại địa phương.
2. Tình trạng nhiễm HBV ở người mẹ mang thai: So sánh tỷ lệ lưu hành HBsAg, HBeAg và mức độ nhân lên của virus (HBV DNA) với các nghiên cứu trong nước và quốc tế, lý giải nguyên nhân tỷ lệ phát hiện muộn trong thai kỳ.
3. Tình trạng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con: Bàn luận về cơ chế lây truyền qua nhau thai và trong cuộc đẻ; phân tích ý nghĩa của HBsAg trong máu cuống rốn, khẳng định tải lượng HBV DNA cao cùng tình trạng HBeAg(+) của người mẹ là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến sự phơi nhiễm virus của thai nhi.
4. Hiệu quả bảo vệ của vắc xin và các yếu tố ảnh hưởng: Đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch (tỷ lệ đạt anti-HBs ≥ 10 mIU/ml) sau phác đồ kết hợp Gene HBvax sơ sinh và 3 mũi Quinvaxem; nhấn mạnh vai trò quyết định của việc tiêm vắc xin sơ sinh đúng thời điểm (trong vòng 24 giờ đầu sau sinh) và ảnh hưởng bất lợi từ tải lượng virus quá cao ở mẹ, tuổi thai non tháng hoặc cân nặng sơ sinh thấp đối với hiệu quả tạo kháng thể của trẻ.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

• Cung cấp dẫn liệu khoa học về đặc điểm dịch tễ, tỷ lệ dương tính HBeAg và phân bố tải lượng HBV DNA ở phụ nữ mang thai tại một huyện miền núi phía Bắc (Định Hóa, Thái Nguyên).
• Xác lập mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA và trạng thái HBeAg của sản phụ với tỷ lệ phát hiện HBsAg trong máu cuống rốn của trẻ sơ sinh và tỷ lệ lây truyền HBV thực sự ở mốc 6 tháng tuổi.
• Bổ sung dữ liệu về tính sinh miễn dịch thực tế của phác đồ vắc xin phối hợp: 01 mũi vắc xin tái tổ hợp Gene HBvax đơn giá lúc sơ sinh kết hợp 03 mũi vắc xin 5 trong 1 Quinvaxem (DPT-VGB-Hib) trong điều kiện tiêm chủng mở rộng thường quy tại tuyến y tế cơ sở.

Đóng góp về mặt thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Khẳng định giá trị bảo vệ của việc tiêm phòng vắc xin viêm gan B cho trẻ sơ sinh trong 24 giờ đầu sau sinh, ngay cả ở nhóm trẻ sinh ra từ các bà mẹ mang HBsAg(+).
• Chỉ rõ các nguyên nhân thất bại dự phòng liên quan đến nồng độ HBV DNA cao của mẹ và việc tiêm mũi vắc xin sơ sinh muộn sau 24 giờ.
• Luận án đề xuất các giải pháp ứng dụng thực tế cho ngành y tế:
  1. Đẩy mạnh công tác truyền thông và triển khai xét nghiệm sàng lọc HBsAg thường quy cho phụ nữ mang thai trong các lần khám thai định kỳ tại tuyến y tế cơ sở.
  2. Đối với sản phụ mang HBsAg(+), cần thực hiện xét nghiệm đánh giá HBeAg và đo tải lượng HBV DNA trước sinh để phân tầng nguy cơ lây truyền.
  3. Đảm bảo 100% trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HBV được tiêm vắc xin viêm gan B đơn giá (Gene HBvax) càng sớm càng tốt trong vòng 24 giờ đầu sau sinh, hoàn thành đủ các mũi vắc xin phối hợp theo lịch CTTCMR.
  4. Xem xét triển khai phối hợp HBIG ngay sau sinh hoặc điều trị thuốc kháng vi rút (như Tenofovir, Telbivudine) ở 3 tháng cuối thai kỳ cho các sản phụ có tải lượng HBV DNA cao nhằm giảm thiểu tỷ lệ lây truyền trong tử cung và lây truyền chu sinh.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của luận án:
  • Nghiên cứu thực hiện trong phạm vi một huyện miền núi (Định Hóa, Thái Nguyên) với cỡ mẫu theo dõi dọc đạt 102 trẻ lúc 6 tháng tuổi, chưa mở rộng so sánh đa trung tâm với các vùng địa lý khác nhau.
  • Đánh giá đáp ứng miễn dịch dừng lại ở mốc thời gian 6 tháng tuổi (khoảng 2 tháng sau mũi Quinvaxem thứ ba), chưa đánh giá được động học kháng thể kéo dài ở các mốc 12 tháng, 24 tháng hoặc 5 năm tuổi.
  • Do điều kiện y tế địa phương và phạm vi chương trình tiêm chủng mở rộng tại thời điểm nghiên cứu, trẻ sinh ra từ mẹ HBsAg(+) chưa được sử dụng đồng thời huyết thanh kháng viêm gan B (HBIG) cũng như mẹ chưa được điều trị thuốc kháng virus trong thai kỳ để so sánh hiệu quả đối chứng.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng nghiên cứu theo dõi dài hạn để đánh giá sự tồn tại của hiệu giá kháng thể anti-HBs ở trẻ sau 1 đến 5 năm tuổi nhằm xác định thời điểm cần tiêm mũi nhắc lại.
  • Tiến hành các nghiên cứu can thiệp phối hợp vắc xin với HBIG và thuốc kháng vi rút cho thai phụ có tải lượng HBV DNA cao tại các tuyến y tế miền núi để tối ưu hóa hiệu quả phòng chống lây truyền mẹ - con.

---

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

• Bác sĩ lâm sàng Sản khoa, Truyền nhiễm và Nhi khoa: Cung cấp bằng chứng về nguy cơ lây truyền theo tải lượng virus và tình trạng HBeAg mẹ, hỗ trợ việc tư vấn quản lý thai kỳ, chỉ định xét nghiệm và xử trí tiêm phòng cho trẻ sơ sinh phơi nhiễm.
• Cán bộ quản lý Y tế dự phòng và CTTCMR: Cung cấp cơ sở thực tiễn về tỷ lệ tạo kháng thể bảo vệ của vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem tại thực địa, khẳng định tầm quan trọng của chỉ tiêu tiêm vắc xin viêm gan B trong 24 giờ đầu sau sinh tại các trạm y tế xã và bệnh viện tuyến huyện.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu dịch tễ học kết hợp kỹ thuật cận lâm sàng (ELISA, ECLISA, Real-time PCR) trong đánh giá bệnh truyền nhiễm và đáp ứng miễn dịch vắc xin.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Mục tiêu nghiên cứu chính của luận án là gì?

Luận án tập trung vào ba mục tiêu: (1) Xác định tình trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên (4/2015 - 6/2017); (2) Xác định tỷ lệ lây nhiễm HBV từ mẹ sang con qua máu cuống rốn; và (3) Đánh giá đáp ứng miễn dịch (nồng độ anti-HBs) ở trẻ 6 tháng tuổi sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem.

2. Các loại vắc xin nào đã được sử dụng cho trẻ trong nghiên cứu này?

Trẻ trong nghiên cứu được tiêm liều vắc xin viêm gan B đơn giá sơ sinh tái tổ hợp Gene HBvax (sản xuất từ tế bào động vật có vú CHO), sau đó tiêm tiếp 3 mũi vắc xin phối hợp 5 trong 1 Quinvaxem (DPT-VGB-Hib) lúc 2, 3 và 4 tháng tuổi trong Chương trình Tiêm chủng mở rộng.

3. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để đánh giá trẻ có đáp ứng miễn dịch bảo vệ?

Theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), trẻ được xác định có đáp ứng miễn dịch bảo vệ chống lây nhiễm HBV khi nồng độ kháng thể anti-HBs trong huyết thanh đạt mức $\ge 10\text{ mIU/ml}$.

4. Những yếu tố nào ở người mẹ ảnh hưởng trực tiếp nhất đến nguy cơ lây truyền HBV sang con?

Tải lượng HBV DNA cao trong máu mẹ (đặc biệt ở ngưỡng $\ge 10^6\text{ copies/ml}$ hoặc $\ge 3 \times 10^2\text{ copies/ml}$) và tình trạng HBeAg dương tính là hai yếu tố nguy cơ quan trọng nhất quyết định khả năng lây truyền HBV qua nhau thai/cuống rốn và nguy cơ thất bại dự phòng miễn dịch sau sinh.

5. Tại sao thời điểm tiêm vắc xin Gene HBvax sơ sinh lại mang tính chất quyết định?

Tiêm vắc xin Gene HBvax trong vòng 24 giờ đầu sau sinh giúp kích thích cơ thể trẻ nhanh chóng sinh kháng thể chủ động để trung hòa lượng virus xâm nhập trong quá trình chuyển dạ. Việc tiêm muộn sau 24 giờ làm tăng nguy cơ virus HBV xâm nhập vào tế bào gan và thiết lập trạng thái nhiễm trùng mạn tính trước khi hệ miễn dịch kịp đáp ứng.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nông Thị Tuyến đã phản ánh toàn diện tình trạng nhiễm HBV ở phụ nữ mang thai và con của họ tại huyện miền núi Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên giai đoạn 2015–2017. Nghiên cứu đã chứng minh vai trò quyết định của tải lượng HBV DNA và trạng thái HBeAg người mẹ đối với nguy cơ lây truyền virus sang máu cuống rốn và trẻ 6 tháng tuổi. Đồng thời, công trình khẳng định hiệu quả tạo kháng thể bảo vệ (anti-HBs $\ge 10\text{ mIU/ml}$) của phác đồ phối hợp vắc xin Gene HBvax sơ sinh và Quinvaxem trong CTTCMR, đặc biệt khi mũi sơ sinh được thực hiện đúng trong 24 giờ đầu sau đẻ. Số liệu của luận án cung cấp căn cứ thực tiễn có giá trị cho công tác dự phòng lây truyền HBV từ mẹ sang con tại tuyến y tế cơ sở.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN 1. Đại cương về vi rút viêm gan B Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26]. Mười một năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane.

Về sau các tác giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt vi rút hoàn chỉnh [21]. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B * Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B Hình 1. HBV cắt đôi [20] HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton. Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 4 + Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm.

+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm, các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành. Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho nên cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh khoảng 10 - 100 µg/ml (gấp 100 - 1000 lần so với lượng virion). Trong khi đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml.

+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi (HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như ADN polymerase, protein kinase [3]. Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46].

Hệ gen của vi rút viêm gan B Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở các vùng khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (A-J) và một số phân typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt. Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73]. Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn so với các kiểu gen B và C.

Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 5 Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau. Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66]. Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á.

Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H. Kiểu gen G, ban đầu được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức và Ý.

Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu vực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68]. Tiểu nhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi. Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây là B6) được tìm thấy ở Alaska. Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam Á [20], [67].

Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND: chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố định là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút. Chuỗi ngắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67]. - Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN. Ban đầu hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase vi rút.

Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi âm [62]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 6 - Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62]. - Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi rút. Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI.

Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62]. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay virion hoàn chỉnh [20], [56] Hình 1. Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb. Subgenomic và genomic là do AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm.

Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình và loại nhỏ (L,M,S) lipid. Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core, có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-). Lây truyền vi rút viêm gan B Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 7 HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúc với dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút. HBV có tải lượng cao nhất trong máu và dịch tiết từ vết thương.

Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch, dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt. HBV không lây truyền qua không khí, thức ăn và nước uống [48]. Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau: 1. Lây truyền qua đường máu Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọc HBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của người nhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyền máu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+).

Từ năm 1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV sau truyền máu [4]. Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, những người thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lây nhiễm HBV cao. Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công nhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60]. Nguy cơ truyền nhiễm HBV đối với người lao động, nhất là nhân viên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộng đồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác.

Trong những nhân viên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặc dịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3]. Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm và kim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã góp phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23]. Lây truyền từ mẹ sang con Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn 8 Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặc biệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm qua con đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng sau này. Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở những nơi mà có tỷ lệ mắc cao.

Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lây nhiễm ở đường âm đạo khi sinh. Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng hai phương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặc immunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh. Mặc dù sử dụng các biện pháp này, vẫn có tới 5- 10% có khi lên tới 30%. Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV từ mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89].

Cơ chế nhiễm HBV trong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai qua huyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhân máu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tế bào noãn đã bị nhiễm HBV [123]. Nghiên cứu của Yu.