Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole

Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của hợp chất benzothiazole và benzoxazole, mở ra hướng đi mới trong hóa học.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Mai
• Người hướng dẫn: TS. Dương Quốc Hoàn
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Của Hợp Chất Chứa Dị Vòng Benzothiazole Và Benzoxazole
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Benzothiazole

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất dị vòng như benzothiazole và benzoxazole đang thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực dược lý học và hóa sinh. Các hợp chất này thể hiện tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus và chống ung thư. Sự đa dạng về cấu trúc và khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học khác nhau đã khiến chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Các nghiên cứu tập trung vào việc khám phá cơ chế tác dụng và tương quan cấu trúc-hoạt tính (SAR) để tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính của các hợp chất này. Theo luận án của Nguyễn Thị Ngọc Mai, các công trình nghiên cứu về hai dị vòng này ở Việt Nam còn ít, chưa có hệ thống và mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp mà chưa quan tâm nhiều đến hoạt tính sinh học.

1.1. Giới thiệu chung về hợp chất dị vòng Benzothiazole

Benzothiazole là một dị vòng quan trọng, được biết đến với nhiều ứng dụng sinh học. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng thiazole. Nhiều dẫn xuất của benzothiazole đã được tìm thấy trong tự nhiên và được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng benzothiazole có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống viêm. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới của benzothiazole là một lĩnh vực đầy hứa hẹn trong phát triển thuốc mới.

1.2. Tổng quan về hoạt tính sinh học của Benzothiazole

Hoạt tính sinh học của benzothiazole rất đa dạng, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, chống viêm và chống co giật. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh hiệu quả của các dẫn xuất benzothiazole trong việc ức chế sự phát triển của vi khuẩn, nấm và tế bào ung thư. Cơ chế tác dụng của chúng thường liên quan đến việc ức chế các enzyme quan trọng hoặc tương tác với các thụ thể trong tế bào. Việc hiểu rõ cơ chế tác dụng này là rất quan trọng để cải tiến hoạt tính và giảm thiểu độc tính của các hợp chất benzothiazole.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Của Benzoxazole

Mặc dù benzoxazole và benzothiazole có nhiều tiềm năng, việc nghiên cứu hoạt tính sinh học của chúng vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những thách thức lớn nhất là độc tính của một số dẫn xuất. Việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học để giảm thiểu độc tính mà vẫn duy trì hoạt tính sinh học mong muốn là một nhiệm vụ phức tạp. Ngoài ra, việc hiểu rõ cơ chế tác dụng của các hợp chất này ở cấp độ phân tử cũng đòi hỏi các nghiên cứu sâu rộng về dược động học và dược lực học. Theo luận án, việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của benzothiazole có chứa đồng thời hai nhóm chức amino và hydroxyl không những làm tăng khả năng chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất mới mà còn tăng khả năng cộng hưởng hoạt tính là điều rất cần thiết.

2.1. Vấn đề độc tính của hợp chất Benzoxazole

Độc tính là một vấn đề quan trọng cần được xem xét khi nghiên cứu hoạt tính sinh học của benzoxazole. Một số dẫn xuất có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn, ảnh hưởng đến sinh khả dụng và hiệu quả điều trị. Do đó, việc đánh giá độc tính của các hợp chất này là rất quan trọng trong quá trình phát triển thuốc. Các nghiên cứu cần tập trung vào việc xác định các nhóm thế có thể làm giảm độc tính mà vẫn duy trì hoạt tính sinh học mong muốn.

2.2. Khó khăn trong việc xác định cơ chế tác dụng Benzoxazole

Việc xác định cơ chế tác dụng của benzoxazole là một thách thức lớn do sự phức tạp của các tương tác sinh học. Các hợp chất này có thể tác động lên nhiều mục tiêu dược lý khác nhau, gây ra các hiệu ứng phức tạp. Để hiểu rõ cơ chế tác dụng, cần tiến hành các nghiên cứu về tương tác thuốc-mục tiêu, sử dụng các phương pháp như docking phân tử và mô phỏng động lực học phân tử. Việc xác định mục tiêu dược lý chính và các con đường tín hiệu liên quan sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ của các hợp chất benzoxazole.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Benzothiazole và Benzoxazole Hiệu Quả

Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng như benzothiazole và benzoxazole đòi hỏi các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả và chọn lọc. Các phản ứng hóa học cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất phản ứng cao và giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn. Việc sử dụng các xúc tác phù hợp và điều kiện phản ứng tối ưu là rất quan trọng để đạt được mục tiêu này. Các phương pháp tổng hợp xanh cũng đang được quan tâm để giảm thiểu tác động đến môi trường. Theo luận án, việc nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng phương pháp phổ hiện đại IR, NMR và MS là rất quan trọng.

3.1. Các phương pháp tổng hợp Benzothiazole truyền thống

Các phương pháp tổng hợp benzothiazole truyền thống thường bao gồm các phản ứng hóa học như phản ứng đóng vòng từ các tiền chất thích hợp. Các phương pháp này có thể đạt được hiệu suất cao, nhưng đôi khi đòi hỏi các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hoặc sử dụng các chất phản ứng độc hại. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, thân thiện với môi trường và hiệu quả hơn là một ưu tiên hàng đầu.

3.2. Ứng dụng xúc tác trong tổng hợp Benzoxazole

Việc sử dụng xúc tác trong tổng hợp benzoxazole có thể cải thiện đáng kể hiệu suất phản ứng và giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ. Các xúc tác có thể là các kim loại chuyển tiếp, axit Lewis hoặc các xúc tác hữu cơ. Việc lựa chọn xúc tác phù hợp phụ thuộc vào loại phản ứng hóa học và các nhóm thế trên các tiền chất. Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc phát triển các xúc tác tái sử dụng và thân thiện với môi trường.

IV. Ứng Dụng Y Học Của Hợp Chất Dị Vòng Benzothiazole

Hợp chất dị vòng benzothiazole có nhiều ứng dụng y học quan trọng, bao gồm việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống viêm. Nhiều dẫn xuất của benzothiazole đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng, ung thư và các bệnh viêm nhiễm. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới của benzothiazole là một lĩnh vực đầy hứa hẹn trong phát triển thuốc mới. Theo luận án, việc thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định, chống oxi hóa, kháng tế bào ung thư và hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của một số hợp chất mới nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

4.1. Benzothiazole trong điều trị bệnh nhiễm trùng

Các dẫn xuất benzothiazole đã được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ đối với nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, bao gồm cả các chủng kháng thuốc. Cơ chế tác dụng của chúng thường liên quan đến việc ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp của vi khuẩn. Một số dẫn xuất benzothiazole cũng có hoạt tính kháng nấm và kháng virus, mở ra tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do nấm và virus.

4.2. Tiềm năng chống ung thư của Benzoxazole

Benzoxazole và các dẫn xuất của nó đã cho thấy tiềm năng lớn trong việc chống ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số dẫn xuất có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, gây ra quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và ngăn chặn sự di căn của tế bào ung thư. Cơ chế tác dụng của chúng có thể liên quan đến việc ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình phân chia tế bào hoặc tương tác với các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư.

V. Nghiên Cứu In Vitro và In Vivo Về Hoạt Tính Sinh Học

Việc đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất dị vòng như benzothiazole và benzoxazole đòi hỏi cả nghiên cứu in vitro và in vivo. Nghiên cứu in vitro cho phép đánh giá hoạt tính của các hợp chất này trên các tế bào hoặc enzyme trong môi trường kiểm soát. Nghiên cứu in vivo cho phép đánh giá hoạt tính và độc tính của các hợp chất này trên các mô hình động vật. Kết quả từ cả hai loại nghiên cứu này là rất quan trọng để đánh giá tiềm năng ứng dụng của các hợp chất này trong y học. Theo luận án, các nghiên cứu cần tập trung vào việc xác định các nhóm thế có thể làm giảm độc tính mà vẫn duy trì hoạt tính sinh học mong muốn.

5.1. Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn In Vitro

Việc đánh giá hoạt tính kháng khuẩn in vitro thường được thực hiện bằng cách đo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các hợp chất đối với các chủng vi khuẩn khác nhau. MIC là nồng độ thấp nhất của hợp chất có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn. Các nghiên cứu cũng có thể đánh giá hoạt tính diệt khuẩn của các hợp chất bằng cách đo nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC).

5.2. Nghiên cứu độc tính và hiệu quả In Vivo

Nghiên cứu in vivo cho phép đánh giá độc tính và hiệu quả của các hợp chất trên các mô hình động vật. Các nghiên cứu này có thể đánh giá dược động học và dược lực học của các hợp chất, cũng như tác động của chúng lên các cơ quan và hệ thống khác nhau trong cơ thể. Kết quả từ các nghiên cứu in vivo là rất quan trọng để đánh giá tiềm năng ứng dụng của các hợp chất trong y học.

VI. Triển Vọng Phát Triển Thuốc Mới Từ Benzothiazole Benzoxazole

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của benzothiazole và benzoxazole mở ra nhiều triển vọng trong việc phát triển thuốc mới. Việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học của các hợp chất này có thể dẫn đến việc phát hiện ra các loại thuốc hiệu quả hơn và ít độc hại hơn. Các nghiên cứu cần tập trung vào việc khám phá cơ chế tác dụng và tương quan cấu trúc-hoạt tính (SAR) để tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính của các hợp chất này. Theo luận án, hướng nghiên cứu này còn rất rộng mở, hứa hẹn những kết quả mới mẻ, lý thú, có ích về phương diện lý thuyết và thực tiễn.

6.1. Tối ưu hóa cấu trúc cho hoạt tính và độ an toàn

Việc tối ưu hóa cấu trúc của benzothiazole và benzoxazole là một quá trình phức tạp, đòi hỏi sự kết hợp giữa hóa học tổng hợp, hóa sinh và dược lý học. Các nhà khoa học cần xác định các nhóm thế có thể cải thiện hoạt tính sinh học và giảm thiểu độc tính của các hợp chất. Các phương pháp như mô hình hóa phân tử và docking phân tử có thể giúp dự đoán tác động của các nhóm thế khác nhau lên hoạt tính và độ an toàn của các hợp chất.

6.2. Hợp tác quốc tế và phát triển công nghệ mới

Việc phát triển thuốc mới từ benzothiazole và benzoxazole đòi hỏi sự hợp tác quốc tế và phát triển công nghệ mới. Các nhà khoa học từ các quốc gia khác nhau có thể chia sẻ kiến thức, kinh nghiệm và tài nguyên để đẩy nhanh quá trình nghiên cứu và phát triển. Các công nghệ mới như công nghệ nano và liệu pháp gen có thể được sử dụng để cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả của các loại thuốc dựa trên benzothiazole và benzoxazole.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hợp chất chứa dị vòng benzothiazole có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa học tổng hợp, y học và dược phẩm do có hoạt tính sinh học phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư. Nhiều hợp chất chứa dị vòng benzothiazole được sử dụng làm thuốc như: Riluzole dùng làm thuốc chống trầm cảm, Zopolrestat dùng để điều trị các biến chứng tiểu đường và Ethoxazolamide dùng làm thuốc tăng nhãn áp, lợi tiểu, loét tá tràng… Nhiều dẫn xuất của benzothiazole đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng đã làm nổi bật tầm quan trọng của dị vòng này. Bên cạnh đó, benzoxazole là một khung dị vòng thường gặp trong thiên nhiên cũng như trong tổng hợp.

Benzoxazole được tìm thấy trong cấu trúc hóa học của một số dược phẩm như: thuốc chống viêm Flunoxaprofen, thuốc kháng sinh Calcimycin, thuốc giảm đau, hạ sốt và chống viêm Benoxaprofen … Hợp chất chứa dị vòng benzoxazole cũng nhận được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học do có nhiều hoạt tính sinh học phong phú như kháng ung thư, kháng khuẩn, chống co giật. Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu về hai dị vòng này ở Việt Nam còn ít, chưa có hệ thống và mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp mà chưa quan tâm nhiều đến hoạt tính sinh học. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của benzothiazole có chứa đồng thời hai nhóm chức amino và hydroxyl không những làm tăng khả năng chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất mới mà còn tăng khả năng cộng hưởng hoạt tính là điều rất cần thiết. Do đó, hướng nghiên cứu này còn rất rộng mở, hứa hẹn những kết quả mới mẻ, lý thú, có ích về phương diện lý thuyết và thực tiễn.

Vì vậy, tôi lựa chọn đề tài: ―Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole‖. Mục đích và nhiệm vụ của luận án - Mục đích: Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và chuyển hóa có định hướng tạo thành một số hợp chất mới có chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole nhiều nhóm thế từ nguyên liệu ban đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin, nhằm tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác. 1 - Nhiệm vụ: + Xuất phát từ 2 chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin tổng hợp một số ―chất chìa khóa‖ loại o-aminophenol. + Chuyển hóa ―chất chìa khóa‖ thành các dãy hợp chất mới có chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole.

+ Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng phương pháp phổ hiện đại IR, NMR và MS. + Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định, chống oxi hóa, kháng tế bào ung thư và hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật của một số hợp chất mới nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole. - Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài - Đã hoàn thiện 02 quy trình tổng hợp hợp chất chứa dị vòng benzothiazole theo nguyên tắc của hóa học xanh từ hai chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde và vanillin đó là: i) khép vòng benzoxazole có chứa dị vòng benzothiazole, phản ứng khép vòng này xảy ra đồng thời ở cả hai nhóm chức amino và hydroxyl; ii) N-formyl hóa nhóm amine, phản ứng này chỉ xảy ra ở nhóm chức amine. Trong quy trình tổng hợp có một số giai đoạn sử dụng chiếu xạ năng lượng vi sóng đã rút ngắn được thời gian phản ứng, tiết kiệm dung môi và tăng hiệu suất của phản ứng. - Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR và MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và đào tạo nguồn nhân lực chất lượng cao cho xã hội. - Một số hợp chất có chứa dị vòng benzothiazole loại N-formamide và acid hydroxamic thể hiện độc tính tế bào tốt tương đương đối chứng, trong khi đó các hợp chất loại o-aminophenol lại có hoạt tính chống oxi hóa cao, điều này giúp định hướng cho việc tìm kiếm những hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng vào thực tế.

Tổng quan về dị vòng benzothiazole Benzothiazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị vòng 5 cạnh 1,3-thiazole được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1,3-azole [6]. 7 1 Me Me 6 S N N N COOH HOOC HO 2 5 N S HO S S Me 4 HO AcO OH O 3 (1) Firefly luciferin (2) Me Me Benzothiazole O MeO OH OH Me F O NH S N O S O N F F NH2 S NH2 F N S F N N O O O S F N OH Ziluzole (4) Ethoxazolamide (6) O H Zopolrestat (5) Me O Rifamycin P (3) Hình 1. Benzothiazole và một số dẫn xuất có trong tự nhiên và sử dụng trong y học Nhiều hợp chất chứa dị vòng benzothiazole được tìm thấy trong thiên nhiên vì thế chúng thường có phổ hoạt tính sinh học phong phú, chọn lọc và thân thiện với cơ thể sống và môi trường. Ví dụ, acid 6-hydroxybenzothiazole-5-acetic (1) (Hình 1.1) là hợp chất kháng khuẩn có tên C304A hoặc M4582 là sản phẩm được tách từ nước lọc của vi khuẩn Actinosynnema [45] và Paecilomyces lilacinus [108].

Hợp chất này thể hiện khả năng giảm biến chứng ở mắt và dây thần kinh. Rifamycin P (3) được tách lần đầu tiên trong quá trình lên men, nó thể hiện hoạt tính kháng sinh tốt và có chọn lọc. Chẳng hạn nó ức chế mạnh vi khuẩn Gr (+) và Gr (-) nhưng lại yếu đối với vi khuẩn gây ra bệnh MAC (Mycobacterium avium complex) của những người mắc bệnh HIV [18, 22, 32]. Hơn nữa, một số hợp chất chứa benzothiazole đã trở thành thuốc thương mại như Riluzole (4), Zopolrestat (5), Ethoxazolamide (6) [39, 111]… Do đó, có nhiều phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole được nghiên cứu và phát triển.

Phƣơng pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole Trên thế giới, dị vòng benzothiazole được nghiên cứu tổng hợp rất sớm bởi Hofmann (năm 1880) xuất phát từ phản ứng giữa acid formic và o-aminothiophenol [36]. Sau đó các phương pháp tổng hợp dị vòng này phát triển mạnh mẽ. Trên cơ sở chất phản ứng, có thể mô tả phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole theo sơ đồ sau: 3 X NH2 R S H- íng b S H- íng a R Y N SH Z N R H H- íng c X: H, halogen, S Y: O, S, Se U V-R Z: H, OH, OR, NH, SMe N V: COOH, Br, I, ZnBr Sơ đồ 1. Các hƣớng tổng hợp benzothiazole Theo sơ đồ trên:  Hướng a: ngưng tụ giữa 2-aminothiophenol với hợp chất chứa nhóm carbonyl như aldehyde, ketone, acid carboxylic, chloride acid, hoặc ester.

 Hướng b: tạo benzothiazole từ aniline hoặc phản ứng đóng vòng nội phân tử của thiobenzanilide và dẫn xuất.  Hướng c: chuyển hóa hợp chất 2-benzothiazole để tạo thành các dẫn xuất mới. Trong 3 hướng trên thì hướng a được sử dụng nhiều nhất, trong đó phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminothiophenol với aldehyde là phương pháp kinh điển và phổ biến để tổng hợp dị vòng này. Ban đầu phản ứng ngưng tụ giữa amine và aldehyde tạo thành azomethine.

Sau đó là phản ứng cộng nucleophile vào nhóm >C=N-. Do có mặt oxygen của không khí nên nguyên tử hydrogen bị oxy hóa và kèm theo phản ứng tách nước sinh ra dị vòng benzothiazole [80]. SH SH S R S R CH O Kh«ng khÝ R N H N NH2 N CHR -H2O H Sơ đồ 1. Tổng hợp benzothiazole từ aldehyde 1.

Ngƣng tụ 2-aminothiophenol và aldehyde thơm sử dụng xúc tác đồng thể a) Ngƣng tụ sử dụng chất xúc tác acid  Guo và cộng sự đã tìm ra được một phương pháp đơn giản cho phản ứng ngưng tụ của 2-aminothiophenol và aldehyde là sử dụng hỗn hợp H2O2/HCl làm chất xúc tác trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng. Ưu điểm của phương pháp này là thời gian phản ứng ngắn, sản phẩm được phân lập dễ dàng và hiệu suất phản ứng cao (>85%) [29]. 4 SH 30%H2O2, 37%HCl (6:3) N RCHO R H>85% r.t, 45-60 phút S NH2  Maleki và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2- arylbenzothiazole từ phản ứng ngưng tụ của 2-aminothiophenol với aldehyde thơm bằng cách sử dụng NH4Cl làm chất xúc tác trong hệ dung môi kép methanol/nước (15:1) ở nhiệt độ phòng. Ưu điểm chính của phương pháp này là sử dụng NH4Cl là chất xúc tác rẻ tiền, sẵn có và không chứa kim loại.

Để nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng, tác giả đã sử dụng các dung môi hữu cơ khác nhau như chloroform, ethanol, acetonitrile, dichloromethane và nước. Kết quả nghiên cứu cho thấy hệ methanol/nước là dung môi tốt nhất cho phản ứng này [53]. CHO SH NH4Cl(70mol%)/O2 CH3OH:H2O(15:1) N R NH2 r.t , 20-60 phót S R H= 58 - 92% b) Ngƣng tụ không sử dụng chất xúc tác  Sử dụng dung môi DMSO, Batista và cộng sự đã tổng hợp được bithienyl- 1,3-benzothiazole từ phản ứng ngưng tụ của 2-aminothiophenol và 5-formyl-5'- alkoxy-bithiophene hoặc 5-formayl-5’-(N,N-dialkylamino)-2,2'-bithiophene. Phản ứng này thực hiện ở nhiệt độ cao (120oC) và thời gian phản ứng tương đối ngắn (30-60 phút) [12].

NH2 N S DMSO S R OHC R S 0 S SH 120 C, 30-60 phút S H = 56-96% R=H; OMe, OEt, NMe2, NEt2, N(i-Pr)2, piperidino, morpholino  Hu và cộng sự thực hiện phản ứng ngưng tụ trong điều kiện không khí, dung môi DMSO và không sử dụng xúc tác. Điều kiện này cho phép nhiều nhóm chức khác tồn tại trong phản ứng và cho hiệu suất tốt từ 61 đến 95%. Phương pháp này cho phép áp dụng với nhiều dẫn xuất của benzaldehyde để tổng hợp dị vòng. Ngoài ra tác giả cũng chứng minh DMSO là dung môi tốt nhất cho loại phản ứng này.

Tuy nhiên thời gian phản ứng dài cần 6 giờ [37]. SH S O kh«ng khÝ + Ar NH2 H Ar DMSO N 600C, 6h H= 61-95% 1. Ngưng tụ 2-aminothiophenol và aldehyde thơm sử dụng chất xúc tác dị thể  Một phương pháp rất hiệu quả đã được Bahrami áp dụng để tổng hợp dẫn xuất của benzothiazole là sử dụng hỗn hợp chất oxy hóa là nước oxy già (H2O2) và ceric ammonium nitrate (CAN). Ưu điểm của phương pháp này là không cần dung môi, thời gian ngắn, chất xúc tác rẻ tiền và hiệu suất cao đạt từ 92 đến 97% [9].