ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp. Các biến chứng và hậu quả của bệnh là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu ở người cao tuổi. Tỷ lệ bệnh ngày càng gia tăng trong cộng đồng cùng với sự phát triển của xã hội hiện đại. Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) đã thống kê tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ toàn cầu ở độ tuổi 20- 79 vào năm 2021 ước tính là 10,5% (536,6 triệu người), tăng lên 12,2% (783,2 triệu người) vào năm 2045 [1].
Ở Việt Nam, theo kết quả điều tra về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2020, ở nhóm tuổi từ 18 - 69, cho thấy tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 4,1%; tiền ĐTĐ là 3,6% [2]. Số lượng người mắc bệnh đang gia tăng nhanh chóng với xu hướng đáng báo động ở trẻ em và thanh niên [3], ước tính có khoảng 41.600 trường hợp mới mắc bệnh ĐTĐ típ 2 vào năm 2021 trên thế giới [4]. Bệnh ĐTĐ nếu không được điều trị hoặc kiểm soát đường máu không tốt sẽ gây nhiều biến chứng nguy hiểm như bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận… [5], [2]. Y học hiện đại (YHHĐ) trong nhiều thập kỷ qua đã nghiên cứu sâu hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh của ĐTĐ và tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu lực để điều trị.
Các thuốc tác động theo nhiều cơ chế khác nhau như kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin, tăng nhạy cảm với insulin, làm hạn chế quá trình thủy phân carbohydrat. Điều này giúp ngăn chặn sự tiến triển và giảm thiểu các biến chứng của ĐTĐ [4]. Tuy nhiên, bên cạnh các hiệu quả đó, các thuốc này dùng lâu dài có thể gây ra những tác dụng không mong muốn. Trong bối cảnh nước ta hiện nay, hầu hết các thuốc điều trị ĐTĐ phải nhập ngoại với giá thành cao.
Bên cạnh đó, việc điều trị ĐTĐ phải tiến hành suốt đời nên chi phí điều trị là gánh nặng với đa số bệnh nhân. Y học cổ truyền (YHCT) không có bệnh danh ĐTĐ, nhưng căn cứ các triệu chứng trên lâm sàng thì các tác giả trong nước cũng như nước ngoài đều 2 thống nhất nhận định ĐTĐ thuộc phạm trù chứng “Tiêu khát” - một chứng bệnh có biểu hiện chính như ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy sút cân hoặc nước tiểu có vị ngọt [6]. Nguyên tắc điều trị ĐTĐ típ 2 hiện nay là kết hợp các biện pháp luyện tập, điều chỉnh chế độ ăn uống sinh hoạt với dùng thuốc. Kết hợp Y học hiện đại với Y học cổ truyền trong điều trị ĐTĐ típ 2 đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới và trong nước quan tâm.
Việc tìm kiếm một loại thuốc nguồn gốc tự nhiên, có hiệu quả, dễ sử dụng, ít tác dụng không mong muốn… là cần thiết và ý nghĩa thực tiễn cao. Rễ lạc là một nguyên liệu tự nhiên sẵn có trong nước, YHCT đã ghi rễ lạc có tác dụng: “Khứ tà mà không làm tổn thương chính khí, bổ hư mà không trợ đông tà khí”. Nhân dân Quảng Tây (Trung Quốc) thường dùng hỗ trợ điều trị các trường hợp tăng glucose máu. Rễ lạc được biết đến là một nguyên liệu chứa hàm lượng cao hoạt chất Resveratrol (Thihydroxy trans stylbene- C14H12O3) có tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa, tiêu viêm, hoạt hóa gốc tự do, chống lão hóa, điều trị bệnh mạch vành, ức chế tế bào ung thư, giảm tác dụng phụ trong hóa liệu và xạ trị [7] [8].
Tuy nhiên, những nghiên cứu về rễ lạc trên thế giới cũng như tại Việt Nam trong ứng dụng bảo vệ sức khỏe chưa nhiều, đặc biệt các nghiên cứu trong điều trị ĐTĐ còn rất hạn chế. Để góp phần tìm hiểu một cách khoa học và đầy đủ về tác dụng hạ glucose máu của rễ lạc, chúng tôi tiến hành bào chế rễ lạc dưới dạng cao lỏng có tên RA tại Khoa Dược - Viện YHCT Quân đội và thực hiện đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA trên thực nghiệm. Nghiên cứu tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 của cao lỏng RA.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2 THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Định nghĩa, phân loại và cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng 1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ: “Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai.
Tăng glucose mạn tính thường kết hợp với huỷ hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [9]. Phân loại Theo phân loại của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2011, bệnh ĐTĐ được chia thành 4 loại: ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2, ĐTĐ thai kỳ và các tình trạng tăng glucose máu đặc biệt khác, trong đó ĐTĐ típ 1 và ĐTĐ típ 2 là những loại hay gặp nhất [10]. a, Đái tháo đường típ 1: Do bệnh tự miễn dịch, các tế bào β tuyến tụy bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm. Bệnh tiến triển nhanh gặp ở người trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ: khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi.
Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (gluctamic acid decarboxylase) trong 85 – 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc bằng insulin, tỷ lệ gặp < 10%. Thể tiến triển chậm thường hay gặp ở người trưởng thành, gọi là đái tháo đường tự miễn tiềm tàng ở người trưởng thành (LADA: latent autoimmune diabetes in adults).
4 b, Đái tháo đường típ 2: Còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người trưởng thành, bệnh có tính gia đình. Đặc trưng của ĐTĐ típ 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Thường trên 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.
Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống và/hoặc insulin. Tỷ lệ gặp 90 – 95%. c, Đái tháo đường thai kỳ: Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose máu xảy ra trong thời kỳ mang thai d, Các tình trạng tăng glucose máu đặc biệt: Giảm chức năng tế bào do khiếm khuyết gen: MODY 1-2-3, ĐTĐ ty thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen, bệnh lý tuyến tụy hoặc một số bệnh nội tiết khác Trong nghiên cứu này chúng tôi tập trung vào ĐTĐ típ 2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 ĐTĐ típ 2 liên quan đến sự thiếu hụt insulin tương đối, chủ yếu là do rối loạn tiết insulin và hiện tượng kháng insulin [10], [11] [12].
Trong đó rối loạn tiết insulin và kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau và đều xảy ra trước khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ [11]. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không thừa cân biểu hiện giảm insulin là chính, ngược lại ở bệnh nhân có kèm béo phì tình trạng kháng insulin lại là chính.1: Cơ chế tăng glucose máu [13] 5 a, Rối loạn bài tiết insulin: Ở bệnh nhân kháng insulin, trong giai đoạn đầu để bù lại hiện tượng kháng insulin thì đảo tụy tăng tiết insulin hoặc tăng khối lượng của tụy. Trường hợp không kháng insulin, sự tiết insulin hoặc khối lượng tụy có thể giảm. Nhưng nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau, khả năng tiết insulin đáp ứng với glucose càng giảm sút.
Bệnh ĐTĐ típ 2 chỉ có những biểu hiện lâm sàng khi tế bào đảo tụy bị tổn thương không còn đủ khả năng đưa glucose máu về giới hạn bình thường. Nguyên nhân dẫn đến các rối loạn tiết insulin của tế bào đảo tụy có thể do di truyền, do các quá trình sinh hóa bất thường trong cơ thể, do yếu tố thần kinh, hormon…[14]. Cụ thể các nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của một số gen đến các biểu hiện bất thường trong tiết insulin như insulin receptor substrate-1 gen, glucagon receptor gen, sulfonylurea receptor (SUR) gen…tuy nhiên chưa khẳng định được gen nào đóng vai trò quan chủ yếu [15]. Sự suy giảm chức năng tế bào đảo tụy trong ĐTĐ típ 2 còn do: - Độc tố do tăng glucose: tăng glucose mạn tính ảnh hưởng trực tiếp đến dẫn truyền tín hiệu, đến các biểu hiện gen và đến cấu trúc của tế bào đảo tụy [61] đồng thời gây tăng stress oxy hóa trong tế bào đảo tụy (là tế bào có ít enzym chống oxy hóa hơn các tế bào khác) gây suy giảm chức năng tiết insulin [16].
- Kiệt quệ tế bào đảo tụy: glucose máu tăng mạn tính kích thích tế bào đảo tụy tiết insulin trong thời gian dài dẫn đến kiệt quệ các tế bào đảo tụy, giảm đáp ứng của các tế bào này với sự kích thích của glucose. - Độc tố do tăng lipid: tăng nồng độ acid béo tự do, thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 béo phì, dẫn đến giảm sản xuất insulin từ proinsulin và ảnh hưởng đến chức năng tiết insulin của tụy [16], [17]. Tuy nhiên cơ chế cụ thể vẫn chưa rõ ràng. 6 - Sự tích lũy các amyloid: là polypeptid có khả năng gây độc đối với đảo tụy, gây suy giảm chức năng tiết insulin [18].
- Giảm khối lượng tế bào đảo tụy: tăng quá trình chết theo chương trình là nguyên nhân chính dẫn đến giảm khối lượng tế bào đảo tụy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. - Giảm tiết insulin do giảm tiết glucagon like peptid-1 (GLP-1) hoặc giảm tác dụng kích thích tiết insulin của glucose-dependent insulinotropic polypeptid (GIP): ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mức độ nhạy cảm của GLP-1 rất ít thay đổi [18]. b, Kháng insulin Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin. Kháng insulin được coi là những khiếm khuyết ban đầu hoặc là khiếm khuyết chính trong ĐTĐ típ 2.
Đồng thời kháng insulin cũng là nguyên nhân gián tiếp dẫn đến suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào đảo tụy (do các tế bào này phải tăng tiết insulin bù trừ hiện tượng kháng insulin). Ở mức độ tế bào, kháng insulin có thể do các nguyên nhân trước receptor (prereceptor), tại receptor hoặc hậu receptor (postreceptor).