CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu tạo mô học của da Biểu bì: là loại biểu mô lát tầng sừng hóa, sản sinh ra hắc tố, gồm 5 lớp tế bào gồm lớp đáy, lớp gai, lớp hạt, lớp bóng và lớp sừng. UTHTD xuất phát từ tế bào sắc tố ở lớp đáy của biểu bì da. Cấu tạo vi thể của biểu bì da 34 Trung bì: là mô liên kết xơ vững chắc, được phân 2 lớp, lớp nhú và lớp lưới.
Hạ bì: là phần sâu nhất của da được tạo thành bởi mô liên kết thưa, nối chân bì với các cơ quan bên dưới 34. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố Tế bào sinh sắc tố (TBSST) là các tế bào có chức năng tổng hợp và phân phối sắc tố melanin. Chúng có bào tương hình đa diện, các tua bào tương dài xen kẽ vào khoảng gian bào của các tế bào tạo sừng, nhân hình đa diện, nằm ở giữa hoặc nửa dưới của tế bào. Bào tương có chứa các hạt sắc tố, đó là các melanosom, trong lòng chứa sắc tố melanin 35,36.
TBSST có hai dạng, dạng hoạt động và dạng dự trữ. Dạng hoạt động có các tua bào tương dài, trong lòng chứa nhiều melanosom ở các lứa tuổi khác nhau. Dạng dự trữ có bào tương hẹp hơn, tua bào tương ngắn hoặc không có, trong bào tương 4 không có các melanosom 35,36. Các TBSST phân bố chủ yếu ở lớp biểu bì da chiếm khoảng 90%.
Ở đó, chúng đứng rải rác, đơn độc và không có các thể liên kết hoặc bán liên kết với các tế bào tạo sừng kế cận. Các TBSST phân bố cân đối giữa hai bên cơ thể, tỷ lệ phân bố so với các tế bào tạo sừng không có sự khác biệt theo giới cũng như chủng tộc, nhưng ở người trưởng thành cao hơn so với trẻ em. Tỷ lệ này cao nhất ở da đầu và da mặt từ 1/5 đến 1/4, trung bình ở da các vùng đùi, cẳng chân và cánh tay từ 1/12 đến 1/10, thấp nhất ở da thân mình từ 1/35 đến 1/29 và trung bình có 1570 TBSST/m2 da. Ở người già, các TBSST không phân chia, nhưng do các tế bào tạo sừng cũng bị thoái hóa teo dần đi, nên tỷ lệ phân bố của các TBSST vẫn không thay đổi.
Các TBSST còn có ở võng mạc mắt, màng não, hệ thống niêm mạc, cấu trúc vỏ hạch, đôi khi cả ở các tổ chức phần mềm 35. Đơn vị melanin của da là một hệ thống gồm một TBSST và các tế bào tạo sừng được nó cung cấp sắc tố melanin. Đó vừa là đơn vị hình thái học vừa là đơn vị chức năng. Melanosom là một bào quan đặc biệt của các TBSST, ở đó xuất hiện quá trình tổng hợp và tích lũy sắc tố melanin.
Sự hình thành sắc tố melanosom diễn ra theo bốn giai đoạn: giai đoạn I gồm có tyrosin và một khung lưới protein. Giai đoạn II là giai đoạn tiền melanosom, trong lòng có chứa sắc tố melanin. Giai đoạn III bắt đầu có sự lắng đọng sắc tố melanin trên lưới protein nhưng chưa đầy đủ. Giai đoạn IV có sự lắng đọng đầy đủ sắc tố melanin tạo thành một cấu trúc thuần nhất 36,37.
Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da 1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da Tỷ lệ mắc bệnh Trên toàn thế giới, tỷ lệ mắc UTHTD tiếp tục gia tăng mỗi năm, với tốc độ nhanh nhất trong số các bệnh ung thư ở các nước phát triển. Ung thư hắc tố da có tỷ lệ mắc là 3,8/100.000 dân đối với nam giới và 3,0/100.000 dân đối với nữ giới, rủi ro tích lũy cả đời tương ứng là 0,42% đối với nam giới và 5 0,33% đối với nữ giới 11. Năm 2020, trên thế giới, bệnh UTHTD ước tính có khoảng 325.000 trường hợp mắc mới, là loại ung thư được xếp thứ 15 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, UTHTD đặc biệt phổ biến ở người da trắng, với tỷ lệ mắc bệnh 34,7/100.000 dân ở nam giới và 22,1/100.000 dân ở nữ giới, trong khi đó tỷ lệ mắc bệnh của nam giới da đen là 1,0/100.000 dân và nữ giới da đen là 0,9/100.
Sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa các quốc gia được cho là do sự thay đổi trong tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và sự khác biệt về kiểu hình của da 38. Năm 2021, tại Mỹ, UTHTD là loại ung thư được xếp thứ 5 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, ước tính có khoảng 106.000 trường hợp mắc mới 1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD trên thế giới ước tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới, mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu được từ Globocan 2020 11.
Tỷ lệ tử vong Năm 2020, trên thế giới ước tính có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong 0,7/100.000 dân đối với nam giới và 0,4/100.000 dân đối với nữ giới 11. UTHTD chỉ chiếm khoảng 3% tổng số các trường hợp ung thư da, nhưng gây ra tỷ lệ tử vong hơn 65% tổng số các trường hợp 6 này. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân UTHTD giai đoạn đầu, việc phát hiện sớm và điều trị phẫu thuật cắt bỏ rộng khối u sẽ cho tỷ lệ chữa khỏi trên 90% 38,39. Năm 2021, ở Mỹ, ước tính có khoảng 7.180 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong đã giảm từ 2,8/100.
Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ước tính chuẩn hóa theo tuổi đối với UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu được từ Globocan 2020 11. Trong số những người da trắng ở Mỹ, tỷ lệ tử vong do UTHTD tăng 7,5% từ năm 1986 đến năm 2013. Tuy nhiên, với khoảng 10 liệu pháp điều trị đích và miễn dịch mới kể từ năm 2011, tỷ lệ tử vong nói chung đã giảm 17,9% từ năm 2013 đến năm 2020 40.
Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da Ánh nắng mặt trời Bức xạ tia cực tím (UV) từ ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường chính gây nguy cơ phát triển UTHTD 41,42. Nguy cơ gia tăng UTHTD do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời có liên quan trực tiếp đến mức độ UV và đặc biệt là bức xạ tia cực tím nhóm B (UV-B) có bước sóng 280 đến 315 nm 43. Ngoài ra, trong một số nghiên cứu, thời gian tiếp xúc với ánh nắng mặt trời liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc UTHTD. Đặc biệt, phơi nắng cường độ cao và 7 không liên tục gây ra cháy nắng, có liên quan đến nguy cơ cao hơn so với kiểu phơi nắng liên tục.
Hơn nữa, tiền sử bị cháy nắng ở thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên có liên quan đến nguy cơ phát triển UTHTD cao nhất và những người trải qua trên 5 đợt cháy nắng nghiêm trọng có nguy cơ tăng gấp 2 lần 44-47. Việc tiếp xúc với tia cực tím nhóm A (UV-A) có bước sóng 320- 400 nm từ các nguồn nhân tạo cũng làm tăng nguy cơ phát triển bệnh này. Quá trình theo dõi những BN mắc bệnh vẩy nến được xạ trị bằng tia UV-A, cũng như ở những người sử dụng giường tắm nắng cho thấy nguy cơ mắc UTHTD tăng lên 48,49. Cụ thể, một số nghiên cứu và phân tích tổng hợp đã chứng minh mối liên hệ rõ rệt giữa nguy cơ phát triển UTHTD và thời gian sử dụng giường tắm nắng, đặc biệt là từ khi còn trẻ 48,50.
Vị trí của các đột biến do tia cực tím gây ra, tức là cấu trúc phân tử của UT thay đổi nhiều tùy theo loại UTHTD. Các protein thường bị đột biến bao gồm các thành viên của protein kinase được kích hoạt bởi mitogen (MAP-K), chẳng hạn như NRAS và BRAF, chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa của tế bào. BRAF thường bị đột biến hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi tiếp xúc nhiều với ánh nắng mặt trời và những người bị UTHTD thể lan tràn nông trên bề mặt (lên đến 50%) và hiện đang được điều trị nhắm mục tiêu với các chất ức chế phân tử nhỏ BRAF+MEK như một phương pháp điều trị đầu tay. Trong khi đó, đột biến trong KIT gen ung thư được thấy ở 0% trường hợp UTHTD thể lan tràn nông trên bề mặt, nhưng lên đến 20% trường hợp UTHTD thể nốt ruồi son đỉnh và ung thư hắc tố (UTHT) ở hệ thống niêm mạc.
Các đột biến do tia cực tím gây ra trong p53 ức chế UTHTD thường thấy ở những người mắc bệnh giai đoạn IV và có tiên lượng xấu hơn 4,51,52. Nhuộm da trong nhà và giường tắm nắng Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 7,8 triệu nữ giới và 1,9 triệu nam giới sử dụng giường tắm nắng hàng năm, mặc dù cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế đã xác định bức xạ giường tắm nắng là chất gây ung thư do 8 mức độ tiếp xúc với tia UV-A và tia UV-B cao hơn so với ánh nắng mặt trời hàng ngày ở hầu hết vĩ độ 53. Mối liên quan giữa liều lượng và phản ứng đã được ghi nhận bằng tổng số giờ nằm trên giường tắm nắng, số buổi hoặc số năm sử dụng giường tắm nắng và nguy cơ UTHTD 48. Một nghiên cứu phân tích từ năm 2020 đã kết luận rằng việc cấm nhuộm da trong nhà đối với những người dưới 35 tuổi có thể ngăn chặn 448.000 trường hợp mắc UTHTD 54.
Tia UV từ giường tắm nắng đã được chính thức phân loại là chất gây ung thư ở người 6,55,56. Ức chế miễn dịch Liều lượng thấp của tia UV-A và tia UV-B được chứng minh là làm giảm khả năng giám sát miễn dịch của tế bào Langerhans và các tế bào đuôi gai, làm suy giảm sự trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T chống lại các tế bào UTHTD. Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, ví dụ như những trường hợp nhiễm sắt hoặc nhiễm HIV có nguy cơ mắc UTHTD cao hơn 57,58. Những phát hiện này cũng giải thích tại sao UTHTD đặc biệt đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, các kháng thể đơn dòng kích thích tế bào T nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư.
Ipilimumab là một chất ức chế CTLA-4, đã nhận được sự chấp thuận đầu tiên của hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ vào năm 2011, đặc biệt cho UTHTD, và kể từ đó được chấp thuận cho nhiều loại ung thư khác kết hợp. Các chất ức chế PD-1 và PDL-1, chẳng hạn như Pembrolizumab và Nivolumab đã được chấp thuận trong nhiều dạng phối hợp khác nhau cho UTHTD giai đoạn III và IV.
