Nghiên cứu di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III

Chuyên khảo y tế phân tích Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn ii iii luận án tiến, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng

• Tác giả: Vũ Thanh Phương
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đại Bình
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm di căn hạch và kết quả điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II, III
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Cấu tạo mô học của da
• 1.2. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố
• 1.3. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da
• 1.3.1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da
• 1.3.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da
• 1.4. Chẩn đoán ung thư hắc tố da
• 1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý chẩn đoán
• 1.4.2. Các công cụ sử dụng để phát hiện sớm ung thư hắc tố da
• 1.4.3. Chẩn đoán sớm ung thư hắc tố da
• 1.4.4. Chẩn đoán xác định ung thư hắc tố da
• 1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn ở mức vi thể, cho khối u nguyên phát
• 1.4.6. Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM ung thư hắc tố da
• 1.4.7. Các thể mô bệnh học của ung thư hắc tố da
• 1.5. Con đường di căn của ung thư hắc tố da
• 1.6. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da
• 1.6.1. Cơ chế di căn hạch bạch huyết khu vực từ khối u nguyên phát
• 1.6.2. Di căn hạch bạch huyết cửa ngõ
• 1.6.3. Di căn hạch bạch huyết trung gian
• 1.6.4. Tính chất di căn theo đường hạch bạch huyết
• 1.7. Điều trị ung thư hắc tố da hiện nay
• 1.7.1. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn 0
• 1.7.2. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn I
• 1.7.3. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II
• 1.7.4. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn IV và tái phát di căn
• 1.8. Một số yếu tố tiên lượng của ung thư hắc tố da
• 1.8.1. Vị trí giải phẫu khối u
• 1.8.2. Bề dầy khối u nguyên phát
• 1.8.3. Xâm lấn vi thể Clark
• 1.8.4. Thể mô bệnh học khối u
• 1.8.5. Số lượng hạch khu vực di căn
• 1.8.6. Giai đoạn bệnh
• 1.8.7. Nhân vệ tinh quanh khối u vi thể
• 1.8.8. Loét bề mặt của u nguyên phát
• 1.8.9. Giai đoạn phát triển
• 1.8.10. Tỷ lệ nhân chia trên vi trường
• 1.8.11. Tế bào lympho xâm nhập khối u
• 1.8.12. Khối u xâm nhập mạch máu
• 1.9. Một vài nghiên cứu ung thư hắc tố da ở Việt Nam và Thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Thời gian nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu
• 2.3.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu
• 2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.3.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin
• 2.3.6. Các tiêu chuẩn, tiêu chí đánh giá xếp loại
• 2.3.7. Quản lý thông tin và phân tích số liệu
• 2.3.8. Sai số và khống chế sai số nghiên cứu
• 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hắc tố da
• 3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hắc tố da
• 3.1.4. Di căn hạch khu vực, xếp loại pTNM và giai đoạn bệnh
• 3.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực
• 3.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 3.2.3. Liên quan vị trí u gan bàn chân với di căn hạch khu vực
• 3.2.4. Liên quan nền khối u trên lâm sàng với di căn hạch khu vực
• 3.2.5. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.6. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh u với di căn hạch khu vực
• 3.2.7. Liên quan thể mô bệnh học với di căn hạch khu vực
• 3.2.8. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực
• 3.2.9. Liên quan mức độ lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.10. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.11. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực
• 3.2.12. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực
• 3.2.13. Liên quan phân loại Clark khối u với di căn hạch khu vực
• 3.2.14. Liên quan giai đoạn phát triển với di căn hạch khu vực
• 3.2.15. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa
• 3.2.16. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan đến vị trí u không có ý nghĩa
• 3.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3.1. Kết quả sau phẫu thuật
• 3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm chung ung thư hắc tố da ở nhóm nghiên cứu
• 4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu
• 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư hắc tố da
• 4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư hắc tố da
• 4.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2.1. Liên quan thời gian mắc bệnh với di căn hạch khu vực
• 4.2.2. Liên quan vị trí khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 4.2.3. Liên quan nền khối u nguyên phát với di căn hạch khu vực
• 4.2.4. Liên quan hình thái lâm sàng khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.5. Liên quan nhân vệ tinh vi thể quanh khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.6. Liên quan thể mô bệnh học khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.7. Liên quan khối u xâm nhập mạch với di căn hạch khu vực
• 4.2.8. Liên quan tế bào lympho xâm nhập khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.9. Liên quan tỷ lệ nhân chia khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.10. Liên quan loét khối u vi thể với di căn hạch khu vực
• 4.2.11. Liên quan độ dày khối u Breslow với di căn hạch khu vực
• 4.2.12. Liên quan mức độ xâm lấn Clark khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.13. Liên quan giai đoạn phát triển khối u với di căn hạch khu vực
• 4.2.14. Liên quan các yếu tố giới tính, nhóm tuổi và màu sắc khối u với di căn hạch khu vực không có ý nghĩa
• 4.2.15. Số lượng hạch khu vực di căn liên quan với vị trí khối u nguyên phát không có ý nghĩa
• 4.3. Kết quả sau phẫu thuật và các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.3.1. Kết quả sau phẫu thuật
• 4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Di căn hạch trong ung thư hắc tố da

Di căn hạch là một đặc điểm quan trọng trong ung thư hắc tố da, đặc biệt ở giai đoạn II và giai đoạn III. Nghiên cứu chỉ ra rằng ung thư hắc tố da có xu hướng di căn sớm theo đường hạch bạch huyết, dẫn đến sự lan rộng của tế bào ung thư đến các hạch khu vực. Điều này làm tăng độ phức tạp trong chẩn đoán ung thư và điều trị ung thư. Các yếu tố như vị trí khối u nguyên phát, độ dày khối u, và sự hiện diện của nhân vệ tinh đều ảnh hưởng đến quá trình di căn hạch.

1.1. Cơ chế di căn hạch

Di căn hạch trong ung thư hắc tố da xảy ra khi các tế bào ung thư di chuyển từ khối u nguyên phát qua hệ thống hạch bạch huyết. Quá trình này bắt đầu từ việc tế bào ung thư xâm nhập vào mạch bạch huyết, sau đó di chuyển đến các hạch khu vực. Các yếu tố như xâm lấn Clark và loét bề mặt khối u đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy quá trình di căn. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tế bào lympho xâm nhập khối u có thể ảnh hưởng đến tốc độ di căn hạch.

1.2. Đặc điểm di căn hạch khu vực

Di căn hạch khu vực trong ung thư hắc tố da thường xảy ra ở các hạch gần khối u nguyên phát. Các hạch này có thể phát triển thành khối lớn, gây khó khăn trong chẩn đoán ung thư. Nghiên cứu cho thấy rằng vị trí khối u nguyên phát và thể mô bệnh học của khối u có mối liên hệ chặt chẽ với sự di căn hạch. Đặc biệt, ung thư hắc tố da ở vùng gan bàn chân có tỷ lệ di căn hạch cao hơn so với các vùng khác.

II. Điều trị ung thư hắc tố da giai đoạn II III

Điều trị ung thư hắc tố da ở giai đoạn II và giai đoạn III tập trung vào việc kiểm soát sự lan rộng của tế bào ung thư và ngăn ngừa di căn xa. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính, bao gồm cắt bỏ khối u nguyên phát và các hạch bạch huyết bị ảnh hưởng. Ngoài ra, các liệu pháp điều trị như hóa trị và xạ trị cũng được áp dụng để tăng hiệu quả điều trị.

2.1. Phẫu thuật cắt bỏ khối u

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu cho ung thư hắc tố da ở giai đoạn II và giai đoạn III. Quy trình bao gồm cắt bỏ khối u nguyên phát với biên độ an toàn và loại bỏ các hạch bạch huyết bị di căn. Nghiên cứu chỉ ra rằng độ dày khối u Breslow và xâm lấn Clark là hai yếu tố quan trọng quyết định phạm vi phẫu thuật. Kết quả phẫu thuật có thể ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân.

2.2. Liệu pháp điều trị bổ trợ

Sau phẫu thuật, các liệu pháp điều trị bổ trợ như hóa trị, xạ trị và liệu pháp miễn dịch được sử dụng để tiêu diệt tế bào ung thư còn sót lại. Nghiên cứu cho thấy rằng liệu pháp miễn dịch có hiệu quả cao trong việc kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân. Các yếu tố như số lượng hạch di căn và giai đoạn bệnh cũng ảnh hưởng đến lựa chọn liệu pháp điều trị.

III. Yếu tố tiên lượng trong ung thư hắc tố da

Các yếu tố tiên lượng trong ung thư hắc tố da bao gồm độ dày khối u, xâm lấn Clark, số lượng hạch di căn, và thể mô bệnh học. Những yếu tố này không chỉ ảnh hưởng đến quá trình điều trị ung thư mà còn quyết định thời gian sống thêm của bệnh nhân. Nghiên cứu chỉ ra rằng ung thư hắc tố da ở giai đoạn II và giai đoạn III có tiên lượng xấu hơn so với giai đoạn sớm.

3.1. Độ dày khối u và xâm lấn Clark

Độ dày khối u Breslow và xâm lấn Clark là hai yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung thư hắc tố da. Khối u càng dày và mức độ xâm lấn càng sâu thì tiên lượng càng xấu. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có khối u dưới 1mm có tỷ lệ sống thêm 5 năm cao hơn so với khối u trên 4mm. Xâm lấn Clark cũng ảnh hưởng đến khả năng di căn hạch và thời gian sống thêm.

3.2. Số lượng hạch di căn và thể mô bệnh học

Số lượng hạch di căn và thể mô bệnh học của khối u là hai yếu tố tiên lượng khác trong ung thư hắc tố da. Bệnh nhân có nhiều hạch di căn thường có tiên lượng xấu hơn. Thể mô bệnh học như ung thư tế bào hắc tố cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Nghiên cứu chỉ ra rằng ung thư tế bào hắc tố có tỷ lệ di căn cao hơn so với các thể khác.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư hắc tố da (UTHTD) là bệnh lý ác tính bắt nguồn từ các tế bào sinh sắc tố (melanocyte) có nguồn gốc từ mào thần kinh. Đây là loại ung thư có độ ác tính cao, biểu hiện tiến triển nhanh, thường có màu đen và có xu hướng di căn sớm theo đường bạch huyết tới các hạch khu vực cũng như di căn theo đường tĩnh mạch tới các tạng xa. Trên phạm vi toàn cầu, tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da ghi nhận mức tăng đều đặn từ 4% đến 6% mỗi năm trong những thập kỷ gần đây. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới có khoảng 325.000 ca mắc mới và 57.000 trường hợp tử vong do bệnh lý này. Bệnh phổ biến nhất ở người da trắng tại các quốc gia thuộc Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc và New Zealand; riêng tại Hoa Kỳ năm 2021, theo Hiệp hội Chống Ung thư Mỹ (AJCC), ước tính có 106.110 ca mắc mới và 7.180 ca tử vong.

Tại Việt Nam, số lượng bệnh nhân đến khám và điều trị ung thư hắc tố da tại các trung tâm chuyên khoa ung bướu có chiều hướng gia tăng. Do nhận thức về bệnh trong cộng đồng còn hạn chế, phần lớn bệnh nhân (82,8%) chỉ đến bệnh viện khi khối u đã tiến triển ở giai đoạn II và giai đoạn III; rất hiếm khi phát hiện ở giai đoạn I và một số ít phát hiện ở giai đoạn IV chỉ còn khả năng điều trị triệu chứng. Đặc điểm di căn của bệnh lý này có tính chất đặc thù: tế bào ác tính có thể di căn sớm vào hệ thống hạch khu vực ngay cả khi kích thước tổn thương nguyên phát rất nhỏ hoặc nằm kín đáo ở các vùng như gan bàn chân, kẽ ngón chân, dưới móng. Trong thực hành lâm sàng, nhiều trường hợp bệnh nhân nhập viện vì hạch ngoại vi sưng to mà không nhận biết được tổn thương nguyên phát, dẫn đến nguy cơ chẩn đoán nhầm hoặc xử trí chưa triệt để.

Mặc dù phẫu thuật cắt rộng khối u và vét hạch khu vực là phương pháp điều trị chủ yếu ở giai đoạn tại chỗ, tại vùng, các công trình nghiên cứu trong nước về ung thư hắc tố da còn hạn chế về số lượng và phạm vi. Một số nghiên cứu trước đây mới chỉ khảo sát khía cạnh dịch tễ, lâm sàng hoặc mô bệnh học riêng lẻ, chưa có đánh giá toàn diện về quy luật di căn hạch, kết quả phẫu thuật triệt căn cũng như các yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm 5 năm sau mổ.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Vũ Thanh Phương được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống thực tiễn trên, với hai mục tiêu cụ thể:

1. Nhận xét đặc điểm di căn hạch của ung thư hắc tố da giai đoạn II, III tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả sau phẫu thuật và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống thêm nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Về đối tượng và phạm vi, luận án thu thập và phân tích dữ liệu trên nhóm bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư hắc tố da giai đoạn II và giai đoạn III, được phẫu thuật điều trị tại Bệnh viện K trong giai đoạn từ năm 2013 đến hết năm 2019 và được theo dõi đánh giá kết quả sống thêm 5 năm sau mổ.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu trong luận án hệ thống hóa các nền tảng kiến thức về sinh lý học da, tế bào sinh sắc tố, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư hắc tố da thông qua các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế.

Về mặt giải phẫu và sinh lý, tế bào sinh sắc tố phân bố chủ yếu tại lớp đáy của biểu bì da (chiếm khoảng 90%), có nhiệm vụ tổng hợp sắc tố melanin qua các bào quan melanosom từ giai đoạn I đến giai đoạn IV. Sự chuyển dạng ác tính chịu ảnh hưởng lớn từ các yếu tố nguy cơ môi trường và nội sinh:

• Bức xạ tia cực tím (UV): Tia UV-B (bước sóng 280–315 nm) và UV-A (bước sóng 320–400 nm) từ ánh nắng mặt trời hoặc thiết bị nhuộm da nhân tạo (giường tắm nắng) gây tổn thương DNA và đột biến các gen sinh ung như BRAF, NRAS, KIT, hoặc gen ức chế u p53. Đột biến BRAF thường gặp ở thể lan tràn nông (lên tới 50%), trong khi đột biến KIT chiếm tới 20% ở thể nốt ruồi son đỉnh và u hắc tố niêm mạc.
• Yếu tố miễn dịch và di truyền: Tình trạng ức chế miễn dịch làm giảm chức năng của tế bào Langerhans và tế bào đuôi gai. Tiền sử gia đình chiếm 7–15%, liên quan chặt chẽ với đột biến gen CDKN2A hoặc hội chứng đa nốt ruồi loạn sản.
• Yếu tố khác: Số lượng nốt ruồi trên 100 nốt làm tăng nguy cơ mắc bệnh gấp 7 lần; chỉ số khối cơ thể (BMI > 30) cũng được ghi nhận có liên quan đến nguy cơ và đáp ứng điều trị.

Về đường dẫn lưu bạch huyết và di căn hạch, luận án điểm lại các cột mốc nghiên cứu kinh điển và hiện đại:

• Nghiên cứu của Sappey (1874): Thiết lập ranh giới dẫn lưu bạch huyết qua các đường thẳng đứng dọc đường giữa và đường ngang thắt lưng (ngang mức rốn phía trước và L2 phía sau).
• Nghiên cứu xạ hình đồ họa bạch huyết (Lymphoscintigraphy): Các tác giả Uren và cộng sự (trên 3.042 bệnh nhân), Reynolds và cộng sự (trên 5.232 bệnh nhân tại Úc và New Zealand), và Cirocchi R. cùng cộng sự (2021) đã chứng minh tính không đồng nhất của dòng dẫn lưu bạch huyết ở vùng thân mình, vai, thắt lưng, làm thay đổi quan niệm kinh điển của Sappey.
• Nghiên cứu chi dưới: Nijhuis và cộng sự (2019, 3.902 bệnh nhân) và Miranda cùng cộng sự (2016, 499 bệnh nhân) chỉ rõ tỷ lệ di căn hạch lính gác vùng bẹn chiếm ưu thế tuyệt đối (95,5% - 98,5%) so với hạch vùng khoeo (1,5% - 4,5%).

Về các nghiên cứu tại Việt Nam:

• Đào Tiến Lục (2001): Khảo sát hồi cứu các yếu tố tiên lượng lâm sàng như vị trí u, tình trạng loét và giai đoạn bệnh của ung thư hắc tố ở da và niêm mạc.
• Đào Thị Thúy Hằng (2017): Phân tích một số đặc điểm mô bệnh học liên quan đến di căn hạch khu vực của ung thư hắc tố da.

Vị trí của luận án được xác định là công trình chuyên sâu tại Việt Nam khảo sát đồng thời đặc điểm giải phẫu bệnh học của khối u nguyên phát, tình trạng di căn hạch khu vực theo phân loại AJCC phiên bản thứ 8 (2017), đánh giá kết quả phẫu thuật cắt rộng tạo hình che phủ khuyết hổng và phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng sống thêm toàn bộ 5 năm sau mổ trên nhóm bệnh nhân giai đoạn II và III.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và hệ thống phân loại sử dụng

1. Quy tắc chẩn đoán lâm sàng:

   • Thang điểm ABCDE: A (Asymmetry - Bất đối xứng), B (Border irregularity - Bờ không đều), C (Color variegation - Màu sắc không đồng nhất), D (Diameter > 6mm - Đường kính lớn hơn 6mm), E (Evolution - Sự tiến triển/thay đổi tính chất).
   • Tiêu chuẩn Glasgow gồm 7 điểm (3 tiêu chuẩn chính: thay đổi kích thước, hình dạng, màu sắc; 4 tiêu chuẩn phụ: đường kính > 7mm, viêm tấy, chảy máu/bong vảy, thay đổi cảm giác).
   • Dấu hiệu "vịt con xấu xí" (ugly duckling sign) và hỗ trợ từ thiết bị soi da Dermatoscope.

2. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch:

   • Nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE) xác định các thể mô bệnh học: thể lan tràn nông (Superficial Spreading Melanoma), thể cục (Nodular Melanoma), thể nốt ruồi son (Lentigo Maligna Melanoma), thể nốt ruồi son đỉnh (Acral Lentiginous Melanoma).
   • Đánh giá mức độ xâm lấn vi thể theo Clark (độ I đến độ V) và độ dày khối u nguyên phát theo Breslow (giai đoạn I đến IV theo thang milimét).
   • Nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) với các dấu ấn đặc hiệu: Protein S-100, HMB-45, Melan-A, Vimentin, Keratin để chẩn đoán phân biệt.

3. Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC phiên bản thứ 8 (2017):

   • Xếp loại T (Khối u nguyên phát):
     • T1: Độ dày $\le 1,0$ mm (T1a: $< 0,8$ mm không loét; T1b: $< 0,8$ mm có loét hoặc $0,8 - 1,0$ mm có/không loét).
     • T2: Độ dày $> 1,0 - 2,0$ mm (T2a: không loét; T2b: có loét).
     • T3: Độ dày $> 2,0 - 4,0$ mm (T3a: không loét; T3b: có loét).
     • T4: Độ dày $> 4,0$ mm (T4a: không loét; T4b: có loét).
   • Xếp loại N (Hạch khu vực): Xác định theo số lượng hạch di căn vi thể (a), đại thể (b), hoặc có nhân vệ tinh/hạch trung gian (c) từ N1 đến N3.
   • Xếp loại M (Di căn xa): M0 (chưa di căn xa), M1a (da, mô mềm, hạch ngoài khu vực), M1b (phổi), M1c (nội tạng khác), M1d (thần kinh trung ương).

Giai đoạn bệnh (AJCC 8th)	Xếp loại T	Xếp loại N	Xếp loại M
Giai đoạn 0	Tis	N0	M0
Giai đoạn IA	T1a, T1b	N0	M0
Giai đoạn IB	T2a	N0	M0
Giai đoạn IIA	T2b, T3a	N0	M0
Giai đoạn IIB	T3b, T4a	N0	M0
Giai đoạn IIC	T4b	N0	M0
Giai đoạn IIIA	T1a/b - T2a	N1a, N2a	M0
Giai đoạn IIIB	T0, T1a/b - T2a, T2b/T3a	N1b/c, N2b, N1a - N2b	M0
Giai đoạn IIIC	T0, T1a - T3a, T3b/T4a, T4b	N2b/c/N3b/c, N2c/N3a-c, Bất kỳ N $\ge$ N1, N1a - N2c	M0
Giai đoạn IIID	T4b	N3a/b/c	M0
Giai đoạn IV	Bất kỳ T	Bất kỳ N	M1

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu.
• Thời gian và địa điểm: Thu thập hồ sơ bệnh án và mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2013 đến năm 2019, theo dõi kết quả sống thêm 5 năm đến năm 2023.
• Quy trình xử lý ngoại khoa: Phẫu thuật cắt bỏ rộng khối u nguyên phát với diện cắt an toàn cách rìa tổn thương 2 cm đối với khối u có độ dày trên 2 mm (giai đoạn II và III) kết hợp nạo vét hạch khu vực và tạo hình che phủ khuyết hổng (ghép da dày, xoay vạt da tại chỗ hoặc vạt từ xa).
• Xử lý số liệu: Quản lý số liệu bằng phần mềm thống kê y học, sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước tính xác suất sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh 5 năm; áp dụng mô hình hồi quy nguy cơ tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards Model) để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cấu trúc giải phẫu vi thể của da, cơ chế biệt hóa và chức năng của tế bào hắc tố, các con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến quá trình sinh ung thư hắc tố. Luận án phân tích chi tiết dịch tễ học toàn cầu và các nhóm yếu tố nguy cơ (tiếp xúc tia UV từ mặt trời và giường tắm nắng, tiền sử bỏng nắng, suy giảm miễn dịch, tiền sử gia đình, hội chứng đa nốt ruồi loạn sản).

Nội dung chương trình bày cặn kẽ các phương pháp chẩn đoán lâm sàng (ABCDE, Glasgow), thiết bị hỗ trợ quang học (Dermatoscope, hình ảnh nhiệt, đo đàn hồi mô), đặc điểm vi thể và hóa mô miễn dịch. Phân tích chi tiết quy luật di căn hạch bạch huyết qua hạch lính gác (sentinel lymph node), đối chiếu giữa mô hình kinh điển Sappey và các nghiên cứu xạ hình hiện đại:

Nhóm dẫn lưu bạch huyết	Vị trí khối u nguyên phát	Trạm hạch tiếp nhận chính	Tỷ lệ phân bố ghi nhận
Đồng nhất ($\ge 90%$)	Đầu và cổ	Hạch cổ, hạch nách	Cổ: 91,7%; Nách: 8,3%
	Ngực, xương đòn, chi trên	Hạch nách hai bên	100%
	Thành bụng trước	Hạch nách cùng bên, hạch bẹn cùng bên	Nách: 95,6%; Bẹn: 4,4%
	Chi dưới	Hạch bẹn hai bên, hạch chậu	Bẹn: 99%; Chậu: 1%
	Vùng cơ mông	Hạch bẹn, hạch chậu cùng bên	Bẹn: 75%; Chậu: 25% (nhóm Bẹn-Chậu: 100%)
Không đồng nhất	Vùng thắt lưng	Hạch nách, hạch bẹn, cả hai	Nách: 61,5%; Bẹn: 30,8%; Cả hai: 7,7%
	Vùng lưng dưới vai	Hạch nách cùng bên, nách hai bên	Cùng bên: 70,6%; Hai bên: 29,4%
	Vùng vai	Hạch nách cùng bên, nách hai bên	Cùng bên: 91,4%; Hai bên: 8,6%

Về điều trị, chương 1 tổng kết các khuyến cáo phẫu thuật diện cắt an toàn theo độ dày Breslow, kỹ thuật vét hạch và các liệu pháp toàn thân bổ trợ (Interferon-2b, các thuốc kháng điểm kiểm soát miễn dịch Anti-PD1 như Nivolumab, Pembrolizumab, Anti-CTLA-4 như Ipilimumab, và thuốc ức chế đột biến gen BRAF/MEK như Dabrafenib kết hợp Trametinib).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết về đối tượng nghiên cứu gồm các bệnh nhân ung thư hắc tố da giai đoạn II, III được điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện K. Luận án quy định tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt, thống nhất quy trình thu thập các chỉ số nhân khẩu học, triệu chứng lâm sàng, đặc điểm hình thái và giải phẫu bệnh khối u nguyên phát (thể mô bệnh học, độ dày Breslow, mức xâm lấn Clark, tình trạng loét vi thể, nhân chia, thâm nhiễm lympho quanh u, nhân vệ tinh, xâm nhập mạch máu/bạch huyết).

Phương pháp phẫu thuật được mô tả chuẩn hóa: phẫu thuật cắt rộng tổn thương với diện cắt 2 cm, nạo vét triệt căn các trạm hạch khu vực (hạch nách, hạch bẹn - đùi, hạch cổ), xử trí khuyết hổng phần mềm bằng các kỹ thuật vá da dày hoặc chuyển vạt. Quy trình quản lý dữ liệu, kiểm soát sai số và tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học được thiết lập đúng quy chuẩn.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được trình bày qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ, tập trung vào ba nội dung cốt lõi:

1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân:

   • Phân bố tuổi, giới tính, thời gian mang bệnh trước khi phẫu thuật.
   • Vị trí khối u nguyên phát: Chiếm tỷ lệ cao ở vùng chi dưới, đặc biệt là vị trí gan bàn chân, tiếp theo là vùng thân mình, chi trên và vùng đầu cổ.
   • Thể mô bệnh học chiếm ưu thế là thể nốt ruồi son đỉnh và thể cục; đa số khối u có mức xâm lấn sâu Clark IV, Clark V và độ dày Breslow thuộc nhóm T3, T4.

2. Đặc điểm di căn hạch khu vực và các mối liên quan:

   • Khảo sát mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ di căn hạch khu vực với: thời gian phát hiện bệnh, vị trí khối u nguyên phát (gan bàn chân), hình thái lâm sàng (dạng sùi loét), thể mô bệnh học, mức độ xâm lấn Clark, độ dày Breslow, tình trạng loét vi thể, nhân vệ tinh quanh u, tỷ lệ nhân chia cao, xâm nhập mạch máu và mức độ giảm thâm nhiễm lympho quanh u.
   • Ngược lại, các yếu tố như giới tính, nhóm tuổi và màu sắc đại thể của khối u không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng di căn hạch khu vực.

3. Kết quả phẫu thuật và sống thêm 5 năm:

   • Tỷ lệ tai biến, biến chứng sau mổ, kết quả liền vết mổ và sự sống của các mảnh da ghép che phủ khuyết hổng.
   • Tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn hạch tái phát và xuất hiện di căn xa (phổi, gan, não, xương, mô dưới da) theo thời gian theo dõi.
   • Xác suất sống thêm toàn bộ 5 năm (Overall Survival - OS) và sống thêm không tái phát di căn (Disease-Free Survival - DFS).
   • Phân tích hồi quy Cox chỉ ra các yếu tố tiên lượng độc lập làm giảm thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ của bệnh nhân ung thư hắc tố da.

Chương 4: Bàn luận

Chương bàn luận phân tích chuyên sâu các kết quả thu được và đối chiếu với các công bố khoa học trong và ngoài nước:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Bàn luận về tính chất chậm trễ trong chẩn đoán tại Việt Nam, đặc điểm ưu thế của thể nốt ruồi son đỉnh tại vùng gan bàn chân ở người châu Á (khác biệt so với thể lan tràn nông ở thân mình của người da trắng).
• Quy luật di căn hạch: Phân tích cơ chế giải phẫu của sự di căn hạch từ u gan bàn chân đến hạch bẹn nông và bẹn sâu; lý giải tính chất phức tạp của các khối u vùng lưng, vai thông qua khoang liên cơ hình tam giác dẫn lưu tới hạch nách hai bên.
• Giá trị tiên lượng của mô bệnh học: So sánh mức độ tác động của độ dày Breslow, mức Clark, tình trạng loét vi thể, nhân vệ tinh và xâm nhập mạch máu tới khả năng di căn hạch và giảm thời gian sống thêm.
• Hiệu quả phẫu thuật và thực trạng điều trị toàn thân: Đánh giá vai trò của phẫu thuật triệt căn diện cắt 2 cm kèm nạo vét hạch trong việc kiểm soát bệnh tại chỗ, tại vùng. Bàn luận về những rào cản kinh tế thực tế khiến bệnh nhân giai đoạn III trong giai đoạn 2013–2019 chưa thể tiếp cận các liệu pháp bổ trợ miễn dịch hiện đại (Anti-PD1) hoặc thuốc đích do chi phí điều trị cao và chưa được bảo hiểm y tế chi trả toàn bộ.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại những đóng góp khoa học và thực tiễn cụ thể cho chuyên ngành ung thư học tại Việt Nam:

1. Về mặt lâm sàng và giải phẫu bệnh học:

   • Cung cấp dữ liệu chi tiết về phân bố dịch tễ học, lâm sàng và giải phẫu bệnh của ung thư hắc tố da giai đoạn II, III tại Bệnh viện K, chỉ rõ thể nốt ruồi son đỉnh tại vùng chi dưới (nhất là gan bàn chân) là thể tổn thương phổ biến nhất.
   • Xác định hệ thống các yếu tố nguy cơ liên quan trực tiếp đến khả năng di căn hạch khu vực: độ dày khối u Breslow lớn, mức xâm lấn Clark IV–V, thể mô bệnh học dạng cục và nốt ruồi son đỉnh, sự hiện diện của loét vi thể, nhân vệ tinh quanh u, u xâm nhập mạch máu và tỷ lệ nhân chia cao.

2. Về mặt điều trị và tiên lượng sống thêm:

   • Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt rộng u nguyên phát với diện cắt an toàn 2 cm kết hợp nạo vét triệt căn hạch khu vực và tạo hình che phủ khuyết hổng, chứng minh tính khả thi và an toàn ngoại khoa trong việc kiểm soát bệnh tại vùng.
   • Thiết lập bức tranh hoàn chỉnh về thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ và sống thêm không bệnh của bệnh nhân ung thư hắc tố da giai đoạn II, III được điều trị ngoại khoa tại Việt Nam.
   • Ứng dụng mô hình hồi quy đa biến Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến sống thêm 5 năm, cung cấp cơ sở cho các bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ và theo dõi sát sau phẫu thuật.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện K), đối tượng bệnh nhân tập trung ở giai đoạn tiến triển (II và III), không có dữ liệu đối chiếu với nhóm giai đoạn sớm (giai đoạn I).
• Về phương diện điều trị bổ trợ toàn thân: Trong giai đoạn nghiên cứu (2013–2019), các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Pembrolizumab, Nivolumab) và thuốc ức chế đích (BRAF/MEK) chưa được phê duyệt hoặc chi phí quá cao, bệnh nhân chủ yếu chỉ được phẫu thuật đơn thuần mà không có điều trị bổ trợ sau mổ.
• Kỹ thuật sinh thiết hạch lính gác (sentinel lymph node biopsy) bằng xạ hình đồ họa bạch huyết chưa được triển khai thường quy trên toàn bộ mẫu nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng nghiên cứu áp dụng kỹ thuật sinh thiết hạch lính gác bằng đầu dò phóng xạ kết hợp chất chỉ thị màu cho các bệnh nhân ung thư hắc tố da giai đoạn sớm nhằm phát hiện di căn hạch vi thể.
• Đánh giá hiệu quả lâm sàng và thời gian sống thêm của các phác đồ điều trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và thuốc đích phân tử trên bệnh nhân ung thư hắc tố da giai đoạn III có đột biến gen tại Việt Nam.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ phẫu thuật ung bướu và phẫu thuật tạo hình: Tham khảo kỹ thuật cắt rộng diện an toàn theo phân loại Breslow, quy trình vét hạch khu vực theo giải phẫu dẫn lưu bạch huyết và các kỹ thuật chuyển vạt/ghép da che phủ khuyết hổng lớn tại các vị trí phức tạp như gan bàn chân.
• Bác sĩ giải phẫu bệnh: Tham khảo quy chuẩn đánh giá tổn thương vi thể toàn diện theo AJCC phiên bản 8 (xác định độ dày Breslow, mức Clark, tình trạng loét vi thể, nhân vệ tinh, xâm nhập mạch máu và thâm nhiễm lympho quanh u).
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Ung thư học, Da liễu: Sử dụng làm tài liệu học tập, đối chiếu số liệu dịch tễ học, thực hành phân tích sống thêm bằng phương pháp Kaplan-Meier và mô hình hồi quy Cox.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phân loại AJCC phiên bản thứ 8 (2017) đánh giá giai đoạn khối u nguyên phát (T) dựa trên các tiêu chí nào?
Phân loại T theo AJCC 8 (2017) dựa chủ yếu vào độ dày khối u theo Breslow và tình trạng loét bề mặt vi thể của khối u. Thang đo chia thành: T1 ($\le 1,0$ mm; gồm T1a $< 0,8$ mm không loét và T1b $< 0,8$ mm có loét hoặc $0,8–1,0$ mm), T2 ($> 1,0–2,0$ mm), T3 ($> 2,0–4,0$ mm) và T4 ($> 4,0$ mm). Mỗi mức T từ T2 đến T4 được chia thành tiểu nhóm 'a' (không loét) và 'b' (có loét). Tiêu chí tỷ lệ nhân chia không còn là yếu tố chính để phân tầng T1 trong phiên bản này.

2. Vùng giải phẫu nào trên cơ thể có dòng dẫn lưu bạch huyết không đồng nhất khi di căn hạch?
Theo các nghiên cứu xạ hình đồ họa bạch huyết được dẫn chứng trong luận án, vùng thắt lưng, vùng lưng dưới vai và vùng vai là những vị trí có dòng dẫn lưu bạch huyết không đồng nhất. Khối u tại vùng thắt lưng có thể dẫn lưu đồng thời hoặc riêng rẽ về hạch nách (61,5%), hạch bẹn (30,8%) hoặc cả hai (7,7%). Vùng lưng dưới vai có thể dẫn lưu tới hạch nách cùng bên (70,6%) hoặc hạch nách hai bên (29,4%) thông qua khoang liên cơ hình tam giác.

3. Quy định về diện cắt an toàn trong phẫu thuật ung thư hắc tố da giai đoạn II và III là bao nhiêu?
Đối với khối u nguyên phát có độ dày Breslow $> 2,0$ mm (thuộc giai đoạn II và giai đoạn III), diện cắt phẫu thuật an toàn được khuyến cáo là cách rìa khối u nguyên phát 2 cm kết hợp cắt bỏ mạc sâu bên dưới và tiến hành nạo vét hạch khu vực triệt căn khi có chỉ định.

4. Những yếu tố mô bệnh học nào liên quan có ý nghĩa đến nguy cơ di căn hạch khu vực?
Các yếu tố mô bệnh học có liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng di căn hạch khu vực bao gồm: độ dày khối u Breslow lớn ($> 2$ mm), mức độ xâm lấn sâu Clark (IV, V), thể mô bệnh học dạng cục và dạng nốt ruồi son đỉnh, có loét vi thể, có nhân vệ tinh vi thể quanh u, khối u có xâm nhập mạch máu, tỷ lệ nhân chia cao và mức độ thâm nhiễm lympho quanh u thấp.

5. Thực trạng điều trị bổ trợ toàn thân cho bệnh nhân giai đoạn III trong nghiên cứu như thế nào?
Tại thời điểm thu thập dữ liệu (2013–2019), điều trị bổ trợ sau mổ bằng Interferon-2b ít được bệnh nhân lựa chọn do hiệu quả lâm sàng hạn chế, nhiều tác dụng phụ và chi phí cao không được bảo hiểm y tế chi trả. Các thuốc miễn dịch mới (Nivolumab, Pembrolizumab) chưa được phổ biến rộng rãi cho giai đoạn III sau mổ tại Việt Nam trong giai đoạn này, do đó bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu được điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Vũ Thanh Phương là công trình nghiên cứu hệ thống về đặc điểm di căn hạch khu vực và kết quả phẫu thuật ung thư hắc tố da giai đoạn II, III tại Bệnh viện K. Công trình đã làm rõ các yếu tố lâm sàng, mô bệnh học có giá trị tiên lượng đối với tình trạng di căn hạch và thời gian sống thêm 5 năm sau mổ theo hệ thống phân loại AJCC phiên bản thứ 8. Kết quả nghiên cứu khẳng định vai trò cốt lõi của phẫu thuật triệt căn diện cắt an toàn kết hợp nạo vét hạch khu vực, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học thực tiễn cho việc chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và quản lý điều trị ung thư hắc tố da tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu tạo mô học của da Biểu bì: là loại biểu mô lát tầng sừng hóa, sản sinh ra hắc tố, gồm 5 lớp tế bào gồm lớp đáy, lớp gai, lớp hạt, lớp bóng và lớp sừng. UTHTD xuất phát từ tế bào sắc tố ở lớp đáy của biểu bì da. Cấu tạo vi thể của biểu bì da 34 Trung bì: là mô liên kết xơ vững chắc, được phân 2 lớp, lớp nhú và lớp lưới.

Hạ bì: là phần sâu nhất của da được tạo thành bởi mô liên kết thưa, nối chân bì với các cơ quan bên dưới 34. Chức năng sinh lý của tế bào sinh sắc tố Tế bào sinh sắc tố (TBSST) là các tế bào có chức năng tổng hợp và phân phối sắc tố melanin. Chúng có bào tương hình đa diện, các tua bào tương dài xen kẽ vào khoảng gian bào của các tế bào tạo sừng, nhân hình đa diện, nằm ở giữa hoặc nửa dưới của tế bào. Bào tương có chứa các hạt sắc tố, đó là các melanosom, trong lòng chứa sắc tố melanin 35,36.

TBSST có hai dạng, dạng hoạt động và dạng dự trữ. Dạng hoạt động có các tua bào tương dài, trong lòng chứa nhiều melanosom ở các lứa tuổi khác nhau. Dạng dự trữ có bào tương hẹp hơn, tua bào tương ngắn hoặc không có, trong bào tương 4 không có các melanosom 35,36. Các TBSST phân bố chủ yếu ở lớp biểu bì da chiếm khoảng 90%.

Ở đó, chúng đứng rải rác, đơn độc và không có các thể liên kết hoặc bán liên kết với các tế bào tạo sừng kế cận. Các TBSST phân bố cân đối giữa hai bên cơ thể, tỷ lệ phân bố so với các tế bào tạo sừng không có sự khác biệt theo giới cũng như chủng tộc, nhưng ở người trưởng thành cao hơn so với trẻ em. Tỷ lệ này cao nhất ở da đầu và da mặt từ 1/5 đến 1/4, trung bình ở da các vùng đùi, cẳng chân và cánh tay từ 1/12 đến 1/10, thấp nhất ở da thân mình từ 1/35 đến 1/29 và trung bình có 1570 TBSST/m2 da. Ở người già, các TBSST không phân chia, nhưng do các tế bào tạo sừng cũng bị thoái hóa teo dần đi, nên tỷ lệ phân bố của các TBSST vẫn không thay đổi.

Các TBSST còn có ở võng mạc mắt, màng não, hệ thống niêm mạc, cấu trúc vỏ hạch, đôi khi cả ở các tổ chức phần mềm 35. Đơn vị melanin của da là một hệ thống gồm một TBSST và các tế bào tạo sừng được nó cung cấp sắc tố melanin. Đó vừa là đơn vị hình thái học vừa là đơn vị chức năng. Melanosom là một bào quan đặc biệt của các TBSST, ở đó xuất hiện quá trình tổng hợp và tích lũy sắc tố melanin.

Sự hình thành sắc tố melanosom diễn ra theo bốn giai đoạn: giai đoạn I gồm có tyrosin và một khung lưới protein. Giai đoạn II là giai đoạn tiền melanosom, trong lòng có chứa sắc tố melanin. Giai đoạn III bắt đầu có sự lắng đọng sắc tố melanin trên lưới protein nhưng chưa đầy đủ. Giai đoạn IV có sự lắng đọng đầy đủ sắc tố melanin tạo thành một cấu trúc thuần nhất 36,37.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da 1. Dịch tễ học ung thư hắc tố da Tỷ lệ mắc bệnh Trên toàn thế giới, tỷ lệ mắc UTHTD tiếp tục gia tăng mỗi năm, với tốc độ nhanh nhất trong số các bệnh ung thư ở các nước phát triển. Ung thư hắc tố da có tỷ lệ mắc là 3,8/100.000 dân đối với nam giới và 3,0/100.000 dân đối với nữ giới, rủi ro tích lũy cả đời tương ứng là 0,42% đối với nam giới và 5 0,33% đối với nữ giới 11. Năm 2020, trên thế giới, bệnh UTHTD ước tính có khoảng 325.000 trường hợp mắc mới, là loại ung thư được xếp thứ 15 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, UTHTD đặc biệt phổ biến ở người da trắng, với tỷ lệ mắc bệnh 34,7/100.000 dân ở nam giới và 22,1/100.000 dân ở nữ giới, trong khi đó tỷ lệ mắc bệnh của nam giới da đen là 1,0/100.000 dân và nữ giới da đen là 0,9/100.

Sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa các quốc gia được cho là do sự thay đổi trong tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và sự khác biệt về kiểu hình của da 38. Năm 2021, tại Mỹ, UTHTD là loại ung thư được xếp thứ 5 trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất, ước tính có khoảng 106.000 trường hợp mắc mới 1. Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTHTD trên thế giới ước tính theo độ tuổi vào năm 2020, cho cả hai giới, mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu được từ Globocan 2020 11.

Tỷ lệ tử vong Năm 2020, trên thế giới ước tính có khoảng 57.000 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong 0,7/100.000 dân đối với nam giới và 0,4/100.000 dân đối với nữ giới 11. UTHTD chỉ chiếm khoảng 3% tổng số các trường hợp ung thư da, nhưng gây ra tỷ lệ tử vong hơn 65% tổng số các trường hợp 6 này. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân UTHTD giai đoạn đầu, việc phát hiện sớm và điều trị phẫu thuật cắt bỏ rộng khối u sẽ cho tỷ lệ chữa khỏi trên 90% 38,39. Năm 2021, ở Mỹ, ước tính có khoảng 7.180 trường hợp tử vong do UTHTD, tỷ lệ tử vong đã giảm từ 2,8/100.

Biểu đồ hiển thị tỷ lệ tử vong ước tính chuẩn hóa theo tuổi đối với UTHTD trên toàn thế giới vào năm 2020, cả 2 giới và mọi lứa tuổi. Dữ liệu thu được từ Globocan 2020 11. Trong số những người da trắng ở Mỹ, tỷ lệ tử vong do UTHTD tăng 7,5% từ năm 1986 đến năm 2013. Tuy nhiên, với khoảng 10 liệu pháp điều trị đích và miễn dịch mới kể từ năm 2011, tỷ lệ tử vong nói chung đã giảm 17,9% từ năm 2013 đến năm 2020 40.

Các yếu tố nguy cơ ung thư hắc tố da  Ánh nắng mặt trời Bức xạ tia cực tím (UV) từ ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường chính gây nguy cơ phát triển UTHTD 41,42. Nguy cơ gia tăng UTHTD do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời có liên quan trực tiếp đến mức độ UV và đặc biệt là bức xạ tia cực tím nhóm B (UV-B) có bước sóng 280 đến 315 nm 43. Ngoài ra, trong một số nghiên cứu, thời gian tiếp xúc với ánh nắng mặt trời liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc UTHTD. Đặc biệt, phơi nắng cường độ cao và 7 không liên tục gây ra cháy nắng, có liên quan đến nguy cơ cao hơn so với kiểu phơi nắng liên tục.

Hơn nữa, tiền sử bị cháy nắng ở thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên có liên quan đến nguy cơ phát triển UTHTD cao nhất và những người trải qua trên 5 đợt cháy nắng nghiêm trọng có nguy cơ tăng gấp 2 lần 44-47. Việc tiếp xúc với tia cực tím nhóm A (UV-A) có bước sóng 320- 400 nm từ các nguồn nhân tạo cũng làm tăng nguy cơ phát triển bệnh này. Quá trình theo dõi những BN mắc bệnh vẩy nến được xạ trị bằng tia UV-A, cũng như ở những người sử dụng giường tắm nắng cho thấy nguy cơ mắc UTHTD tăng lên 48,49. Cụ thể, một số nghiên cứu và phân tích tổng hợp đã chứng minh mối liên hệ rõ rệt giữa nguy cơ phát triển UTHTD và thời gian sử dụng giường tắm nắng, đặc biệt là từ khi còn trẻ 48,50.

Vị trí của các đột biến do tia cực tím gây ra, tức là cấu trúc phân tử của UT thay đổi nhiều tùy theo loại UTHTD. Các protein thường bị đột biến bao gồm các thành viên của protein kinase được kích hoạt bởi mitogen (MAP-K), chẳng hạn như NRAS và BRAF, chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa của tế bào. BRAF thường bị đột biến hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi tiếp xúc nhiều với ánh nắng mặt trời và những người bị UTHTD thể lan tràn nông trên bề mặt (lên đến 50%) và hiện đang được điều trị nhắm mục tiêu với các chất ức chế phân tử nhỏ BRAF+MEK như một phương pháp điều trị đầu tay. Trong khi đó, đột biến trong KIT gen ung thư được thấy ở 0% trường hợp UTHTD thể lan tràn nông trên bề mặt, nhưng lên đến 20% trường hợp UTHTD thể nốt ruồi son đỉnh và ung thư hắc tố (UTHT) ở hệ thống niêm mạc.

Các đột biến do tia cực tím gây ra trong p53 ức chế UTHTD thường thấy ở những người mắc bệnh giai đoạn IV và có tiên lượng xấu hơn 4,51,52.  Nhuộm da trong nhà và giường tắm nắng Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 7,8 triệu nữ giới và 1,9 triệu nam giới sử dụng giường tắm nắng hàng năm, mặc dù cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế đã xác định bức xạ giường tắm nắng là chất gây ung thư do 8 mức độ tiếp xúc với tia UV-A và tia UV-B cao hơn so với ánh nắng mặt trời hàng ngày ở hầu hết vĩ độ 53. Mối liên quan giữa liều lượng và phản ứng đã được ghi nhận bằng tổng số giờ nằm trên giường tắm nắng, số buổi hoặc số năm sử dụng giường tắm nắng và nguy cơ UTHTD 48. Một nghiên cứu phân tích từ năm 2020 đã kết luận rằng việc cấm nhuộm da trong nhà đối với những người dưới 35 tuổi có thể ngăn chặn 448.000 trường hợp mắc UTHTD 54.

Tia UV từ giường tắm nắng đã được chính thức phân loại là chất gây ung thư ở người 6,55,56.  Ức chế miễn dịch Liều lượng thấp của tia UV-A và tia UV-B được chứng minh là làm giảm khả năng giám sát miễn dịch của tế bào Langerhans và các tế bào đuôi gai, làm suy giảm sự trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T chống lại các tế bào UTHTD. Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, ví dụ như những trường hợp nhiễm sắt hoặc nhiễm HIV có nguy cơ mắc UTHTD cao hơn 57,58. Những phát hiện này cũng giải thích tại sao UTHTD đặc biệt đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, các kháng thể đơn dòng kích thích tế bào T nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư.

Ipilimumab là một chất ức chế CTLA-4, đã nhận được sự chấp thuận đầu tiên của hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ vào năm 2011, đặc biệt cho UTHTD, và kể từ đó được chấp thuận cho nhiều loại ung thư khác kết hợp. Các chất ức chế PD-1 và PDL-1, chẳng hạn như Pembrolizumab và Nivolumab đã được chấp thuận trong nhiều dạng phối hợp khác nhau cho UTHTD giai đoạn III và IV.