Tài liệu: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài nhằm tối ưu hóa công thức và đánh giá chất lượng sản phẩm dược phẩm.

• Tác giả: Đỗ Thị Hà
• Người hướng dẫn: TS. Trần Thị Vân Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội, Khoa Y Dược
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp đại học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm về bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat

Bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat là một lĩnh vực quan trọng trong công nghệ dược phẩm hiện đại. Rotundin sulfat là một hoạt chất có nguồn gốc từ thực vật, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Viên nén giải phóng kéo dài cho phép duy trì nồng độ dược chất trong máu ổn định, giảm tần suất dùng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị. Công thức này được phát triển thông qua nghiên cứu khoa học tại Đại học Quốc gia Hà Nội, kết hợp rotundin sulfat với các tá dược tạo cốt như Metholose và cellulose vi tinh thể để đạt hiệu suất giải phóng tối ưu.

1.1. Định nghĩa rotundin sulfat và công dụng

Rotundin sulfat là một hoạt chất dược học có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương và cải thiện chức năng não. Công dụng rotundin sulfat bao gồm tăng cường tập trung, cải thiện trí nhớ và hỗ trợ điều trị các rối loạn thần kinh. Hoạt chất này được chiết xuất từ các loài thực vật cố định, có độ an toàn cao và độ sinh khả dụng tốt.

1.2. Tầm quan trọng của công nghệ giải phóng kéo dài

Công nghệ giải phóng kéo dài (GPKD) mang lại nhiều lợi ích trong điều trị dứt khoát. Nó giúp duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu suốt 12-24 giờ, giảm biến động nồng độ và tác dụng phụ. Viên nén GPKD cải thiện sự tuân thủ điều trị, đặc biệt là ở bệnh nhân cần điều trị dài hạn.

II. Thiết kế công thức và tá dược tạo cốt

Trong bào chế viên nén rotundin sulfat, việc lựa chọn tá dược tạo cốt đóng vai trò quyết định đến chất lượng sản phẩm cuối cùng. Metholose 100 (hydroxypropylmethyl cellulose) là tá dược chính được sử dụng để kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Ngoài ra, Avicel PH101 (cellulose vi tinh thể) giúp cải thiện độ cứng viên và độ ổn định cơ học. Lactose được sử dụng như tá dược độn để điều chỉnh khối lượng viên và cân bằng công thức. Các tá dược khác như stearate magiê và silica colloidal giúp cải thiện tính chất dòng chảy và tính dẻo của bột, từ đó nâng cao hiệu quả sản xuất và chất lượng của viên nén cuối cùng.

2.1. Vai trò của tá dược tạo cốt trong giải phóng kéo dài

Tá dược tạo cốt như Metholose hình thành một ma trận nhựa trong viên, kiểm soát sự xâm nhập nước và giải phóng rotundin sulfat từ từ. Tốc độ giải phóng phụ thuộc vào tỷ lệ và loại tá dược sử dụng. Tăng nồng độ Metholose làm chậm giải phóng, trong khi giảm nồng độ tăng tốc độ giải phóng dược chất.

2.2. Tối ưu hóa công thức qua thiết kế thí nghiệm

Thiết kế thí nghiệm sử dụng phương pháp bề mặt đáp ứng để tìm công thức tối ưu. Các biến độc lập bao gồm tỷ lệ Metholose, Avicel PH101, lactose và độ cứng viên. Biến phụ thuộc là tỷ lệ giải phóng rotundin sulfat tại các thời điểm khác nhau. Phương pháp này giúp xác định công thức tối ưu với tối thiểu hóa thí nghiệm.

III. Phương pháp phân tích và kiểm định chất lượng

Phương pháp phân tích được sử dụng để xác định chất lượng viên nén rotundin sulfat bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau. Phương pháp HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao) được sử dụng để xác định hàm lượng rotundin sulfat chính xác. Phương pháp quang phổ UV-Vis giúp đo độ hấp thụ quang của rotundin sulfat tại bước sóng 283 nm, xác định nồng độ dược chất trong các môi trường khác nhau. Kiểm định độ hòa tan được thực hiện trong các môi trường giải phóng khác nhau: nước cất, dung dịch đệm axit (pH 1,2) và dung dịch đệm phosphat (pH 7,2). Kiểm tra độ cứng viên, độ vỡ và độ bề mặt cũng được thực hiện để đảm bảo viên nén đạt tiêu chuẩn chất lượng.

3.1. Kỹ thuật sắc ký và phương pháp quang phổ

Phương pháp HPLC cho phép xác định hàm lượng rotundin sulfat với độ chính xác cao. Phương pháp quang phổ UV-Vis đơn giản hơn, phù hợp cho kiểm tra nhanh. Đường chuẩn được xây dựng từ dung dịch rotundin sulfat tinh khiết, giúp định lượng chính xác hoạt chất trong mẫu thử.

3.2. Đánh giá hiệu suất giải phóng dược chất

Hiệu suất giải phóng được đánh giá bằng cách ngâm viên nén trong các môi trường khác nhau và xác định tỷ lệ dược chất giải phóng theo thời gian. Mô hình giải phóng được phân tích để xác định cơ chế giải phóng (Higuchi, Korsmeyer-Peppas). Viên nén tối ưu phải giải phóng 20% dược chất trong 1 giờ và 90% trong 24 giờ.

IV. Ứng dụng lâm sàng và triển vọng phát triển

Viên nén giải phóng kéo dài rotundin sulfat mở ra triển vọng phát triển trong lĩnh vực dược phẩm thần kinh. Sản phẩm này có thể được ứng dụng trong điều trị các bệnh liên quan đến hệ thần kinh trung ương như mất trí nhớ, suy nhất tầm vị và các rối loạn chức năng não khác. Lợi ích lâm sàng bao gồm giảm tần suất dùng thuốc, cải thiện sự tuân thủ điều trị và giảm biến động nồng độ dược chất. Công thức này có thể được tối ưu hóa thêm bằng cách sử dụng các tá dược mới hoặc công nghệ bào chế tiên tiến như công nghệ nanoparticle hoặc vi hạt. Nghiên cứu lâm sàng thêm là cần thiết để xác nhận hiệu quả và an toàn của sản phẩm này.

4.1. Tiềm năng ứng dụng trong lâm sàng

Viên nén rotundin sulfat GPKD có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh thần kinh. Tuân thủ điều trị tốt hơn giúp bệnh nhân duy trì liệu trình điều trị dài hạn hiệu quả. Giảm tác dụng phụ do nồng độ ổn định, đặc biệt quan trọng với các bệnh nhân nhạy cảm.

4.2. Hướng phát triển và cải tiến công thức

Các hướng phát triển bao gồm sử dụng công nghệ nanoparticle để cải thiện sinh khả dụng. Kết hợp với các hoạt chất khác có thể tạo ra các sản phẩm đặc biệt cho các bệnh phức tạp. Nghiên cứu độc tính và thử nghiệm lâm sàng là bước tiếp theo để đưa sản phẩm này vào thực tiễn lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Tổng quan về Rotundin 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo phân tử rotundin Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin.

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin. Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol 1. Tính chất lý hoá 1. Tính chất lý học - Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị.

- Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng. Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin dễ tan trong nước. - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]. Tính chất hoá học - Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ.

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8]. Tác dụng dược lý Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm. Với liều cao có tác dụng chống 2 Nghien.dai co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. Rotundin có tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột cống.

Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5- HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27]. Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng có thể do hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3. Tác dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2.

Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]. Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]. Chỉ định - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ.

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng. - Hỗ trợ điều trị cai nghiện. Dược động học Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin còn ít. Do đó, những hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này còn nhiều hạn chế.

và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó. Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó bằng ống luồn cùng với 5ml nước. Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5; 15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ. Định lượng nồng độ thuốc trong máu thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13].

Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L. và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán (60mg rotundin). Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng với 3 Nghien.dai Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11]. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường - Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài.

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). - Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá). Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài 1.

Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]. Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài 4 Nghien. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.

Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên).

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1. Ưu điểm - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,….

Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…). - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.dai - Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1]. Nhược điểm - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.

- Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thật bào chế cao. Khi uống, quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]. - Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18].

Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hoà tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu - Cơ chế trao đổi ion [1,2] 1. Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,.

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,.dai - Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid,. Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,.

Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,. Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,.

Cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa. Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,.