CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về hội chứng rối loạn phổ tự kỷ Rối loạn phổ tự kỷ (Autism Spectrum Disoders – ASD) là một bệnh lý rối loạn về phát triển thần kinh phức tạp ở trẻ em được giả thuyết do sự phơi nhiễm với các chất độc hoặc do thay đổi về những yếu tố di truyền [5]. Bệnh được phân loại bao gồm: rối loạn Rett, rối loạn phân rã tuổi thơ, rối loạn Asperger, rối loạn phát triển lan toả không đặc hiệu và hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy… [72].
Những rối loạn về hành vi thường phát triển trong những năm đầu tiên của cuộc đời. Đây là căn bệnh đang có xu hướng phát triển với một tốc độ đáng báo động không chỉ ở Việt Nam mà còn trên toàn thế giới. Theo số liệu thống kê năm 2012, thế giới có khoảng 62/10 000 người bị mắc hội chứng rối loạn tự kỷ. Trước đó, nhiều nghiên cứu khảo sát toàn diện về tỷ lệ mắc bệnh từ khu vực Tây Thái Bình Dương đến Nhật Bản và Trung Quốc.
Năm 2000, tỷ lệ mắc tự kỷ dao động từ 2,8/10000 đến 94/10000 với giá trị trung bình là 11,6 /10 000. Chỉ có một nghiên cứu về hội chứng này ở khu vực Đông Nam Á, được thực hiện ở Indonesia vào năm 1992; ước tính tỷ lệ mắc tự kỷ là 11,7/10 000 [23]. Công bố năm 2014 của Trung tâm kiểm soát dịch bệnh Hoa kỳ- CDC khi điều tra trên 11 bang của Mỹ cho thấy trung bình cứ 59 trẻ ở độ tuổi 8 tuổi thì có 1 trẻ bị hội chứng tự kỷ. Tỷ lệ này có thể khác nhau giữa các bang (khoảng từ 13.000 trẻ em 8 tuổi) và thay đổi theo giới tính và chủng tộc/sắc tộc.
Bé trai có nguy cơ mắc tự kỷ cao gấp từ 4 -5 lần so với bé gái [72]. Tại Việt Nam, số trẻ được chẩn đoán tự kỷ ngày càng tăng lên. Cụ thể, tại Bệnh viện Nhi Trung ương, số trẻ được chẩn đoán tự kỷ trong năm 2008 là 450 trẻ, năm 2009 là 963 trẻ, con số này vào năm 2010 lên tới 1792 trẻ [2]. Nghiên cứu của Hoàng Văn Minh và cs năm 2019 về tỷ lệ mắc tự kỷ ở nhóm trẻ 18-30 tháng tuổi ở Miền Bắc Việt Nam là 75,2/10 000 trẻ, cao hơn so với thống kê giai đoạn 2013-2014.
Cũng trong nghiên cứu này, tác giả còn chỉ ra tỷ lệ mắc rối loạn tự kỷ cao hơn ở những trẻ em sống trong môi trường đô thị. Mức độ đô thị hoá ngày càng tăng dẫn đến trẻ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn [29]. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn thạc sĩ khoa học Trần Quốc Đạt – K26 Sinh học thực nghiệm 1. Chẩn đoán Về mặt chẩn đoán, trong khoảng thời gian dài tranh luận và sửa đổi, các nhà tâm thần học đã đi đến thống nhất và mô tả hoàn chỉnh các tiêu chí trong hai bảng phân loại bệnh quốc tế là “The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th Edition” (DSM-V) và “Autism Spectrum Diagnostic Observation Schedule” (ASD-OC) [27], [31].
Trẻ mắc hội chứng này thường biểu hiện sự thiếu hụt và bất thường ở ba yếu tố chẩn đoán cốt lõi là tương tác xã hội, khả năng giao tiếp và hành vi có tính lặp lại. Trong đó, tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm việc xuất hiện ít nhất ba dấu hiệu của sự giảm giao tiếp xã hội hoặc hai dấu hiệu của việc lặp đi lặp lại các hành vi và có phản ứng quá mức, hoặc dưới mức với các tác động từ môi trường [27]. Một số biểu hiện khác như động kinh, tăng động giảm chú ý, lo âu, trầm cảm cũng được sử dụng làm tiêu chuẩn chẩn đoán. Dấu hiệu của sự giảm tương tác xã hội và khả năng giao tiếp bao gồm sự suy giảm rõ rệt các hành vi phi ngôn ngữ như ánh mắt, biểu cảm khuôn mặt hay ngôn ngữ cơ thể.
Các hành vi của trẻ có tính lặp đi lặp lại và dập khuôn. Trẻ không có hứng thú với việc giao tiếp và hoạt động xã hội. Những biểu hiện này thường đi kèm với rối loạn giấc ngủ và thay đổi nhịp sinh học [59]. Đây cũng là một trong những tiêu chí quan trọng để chẩn đoán hội chứng rối loạn tự kỷ.
Nguyên nhân Ngày nay, có nhiều giả thuyết khác nhau về nguyên nhân gây ra hội chứng rối loạn tự kỷ như: cấu tạo não bất thường, thiếu cân bằng về kích thích tố, dị ứng, di truyền, nhiễm độc thuỷ ngân, căn nguyên tâm lý hoặc tổn thương trong khi sinh … Tuy nhiên, các nhà khoa học hiện đang quan tâm đến yếu tố về gen và di truyền. Yếu tố này chiếm khoảng 10-20% số ca bệnh và đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của rối loạn tự kỷ với nhiều hướng tiếp cận khác nhau như xác định số bản copy của biến thể di truyền, xác định đột biến đơn gen, phân tích đa hình thái đơn nucleotid và mối liên quan của gen trong toàn bộ genome [8]. Kết quả của nghiên cứu giải trình tự toàn bộ genome (whole-genome sequencing) và phân tích toàn bộ vùng mã hoá (whole-exome) đã xác định được nhiều gen có liên quan đến hội chứng rối loạn tự kỷ [34], [54], [66], [82]. Những gen này có chức năng và vai trò quan trọng trong nhiều quá trình như: phiên mã và tái cấu trúc sợi 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn thạc sĩ khoa học Trần Quốc Đạt – K26 Sinh học thực nghiệm nhiễm sắc, tổng hợp và phân giải protein, cấu tạo và nâng đỡ bộ khung xương tế bào, và hình thành các synap thần kinh [78].
Bên cạnh đó, còn có các gen mã hoá cho protein tham gia vào quá trình tổng hợp và phân giải protein như mTOR, UBE3A, PAM. Việc thay đổi trong cách sắp xếp của các protein cấu tạo nên khung xương tế bào cũng là một trong những nguyên nhân được nhắc đến trong cơ chế sinh bệnh học của hội chứng này. Quá trình định vị các protein ở đúng vị trí của nó có vai trò trong việc tạo liên kết và sự kết dính giữa các tế bào, thụ thể trên bề mặt tế bào và là kênh dẫn truyền tín hiệu giữa các synap thần kinh. Các gen liên quan đến quá trình này bao gồm SHANK, NBEA, ANK3 [10], [53], [85].
Biến đổi di truyền ngoại gen cũng được đề cập đến là một trong những yếu tố có liên quan đến hội chứng rối loạn tự kỷ [24], [67]. Những thay đổi này ảnh hưởng đến quá trình và mức độ biểu hiện gen, thay vì ảnh hưởng trực tiếp lên chính trình tự DNA. Trong đó, methyl hoá DNA là một ví dụ điển hình nhất trong việc tái cấu trúc sợi nhiễm sắc và bất hoạt quá trình phiên mã. Một số biến đổi được chứng minh gần đây nhất như sự methyl hoá dưới mức của gen PRRT1, hay sự methyl hoá quá mức của gen FAM181A, CHFR.
Đột biến trên gen POGZ – mã hoá cho protein tham gia quy định cấu trúc dị nhiễm sắc, hay đột biến gen mã hoá cho protein H3K9 tham gia vào quá trình methyl hoá histon H3 đã được xác định là có liên quan đến rối loạn tự kỷ [10], [25], [40]. Yếu tố môi trường cũng được xem là tác nhân thúc đẩy sự biểu hiện của biến đổi di truyền ngoại gen, gây nên hội chứng rối loạn tự kỷ tạm thời [74]. Ở mức độ di truyền học, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, ở các cặp sinh đôi cùng trứng, nếu một trong hai trẻ mắc tự kỷ thì nguy cơ mắc bệnh ở trẻ còn lại là 36%- 95%. Tỷ lệ này ở các cặp trẻ không sinh đôi cùng trứng chỉ là 0-30% [28].
Anh chị em ruột của những trẻ tự kỷ cũng có 2-8% nguy cơ mắc bệnh, con số này tăng lên 12%- 20% nếu những đứa trẻ đó có dấu hiệu của hai trong ba yếu tố chẩn đoán cốt lõi. Bệnh có xu hướng biểu hiện rõ nét hơn ở những bệnh nhân có bất thường mức độ nhiễm sắc thể. Khoảng 10% trẻ mắc hội chứng rối loạn tự kỷ có kèm theo hội chứng Down hoặc hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy [21]. Cha mẹ có tiền sử rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt hoặc rối loạn cảm xúc cũng có nguy cơ sinh con mắc bệnh [36].
Ngoài ra, tuổi của cha mẹ cũng có thể trở thành yếu tố nguy cơ. Trẻ được sinh ra từ cha mẹ lớn tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn thạc sĩ khoa học Trần Quốc Đạt – K26 Sinh học thực nghiệm hơn [22]. Trẻ sinh thiếu tháng (dưới 33 tuần tuổi) hoặc thiếu cân (dưới 2,5kg) cũng có nguy cơ mắc bệnh cao gấp hai lần trẻ bình thường. Những thai nhi bị phơi nhiễm với thuốc trừ sâu như chlorpyrifos có liên quan đến sự giảm trọng lượng và chiều dài cơ thể đồng thời có nguy cơ chậm phát triển tâm lý và mắc hội chứng rối loạn tự kỷ cao hơn [41], [61].
Nhiều nghiên cứu dịch tễ học gần đây cũng chỉ ra rằng, phụ nữ mang thai (đặc biệt trong tuần đầu hoặc tuần thứ 2 của thai kỳ) bị nhiễm virus hoặc vi khuẩn sẽ thúc đẩy việc kích hoạt hệ miễn dịch và có nguy cơ sinh con mắc các bệnh lý rối loạn phát triển thần kinh cao hơn 13% so với trường hợp không bị nhiễm [55]. Quá trình kích hoạt hệ miễn dịch này ở thai phụ có liên quan đến sự tăng tiết cytokines tại các vị trí viêm thần kinh và xuất hiện những bất thường trong biểu hiện protein ở vùng synap. Điều này là cơ sở của sinh bệnh học rối loạn tự kỷ. Điều trị Hiện nay, việc điều trị rối loạn tử kỷ bao gồm 2 hướng: dùng thuốc và không dùng thuốc.
Các phương pháp điều trị bằng thuốc chủ yếu sử dụng các nhóm thuốc có tác dụng kích thích thần kinh, chống loạn thần không điển hình, thuốc chống trầm cảm, thuốc đối kháng thụ thể alpha-adregenic và N-methyl-D-aspartate (NMDA), thuốc ức chế cholinesterase, thuốc chống động kinh [4]. Các loại thuốc này nằm trong nhóm được sử dụng phổ biến để điều trị các bệnh lý thần kinh. Tuy nhiên, tính an toàn, hiệu quả và khả năng dung nạp của chúng đối với trẻ tự kỷ cần được kiểm chứng thêm bằng các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, chưa kể tới việc những thuốc này chỉ có khả năng cải thiện một số triệu chứng cơ bản. Với hướng điều trị không sử dụng thuốc bao gồm các phương pháp điều trị bổ trợ và điều trị thay thế [12].
Phương pháp này dựa trên cơ sở phối hợp các giác quan, yoga, châm cứu và sử dụng phương pháp trị liệu bằng âm nhạc, trị liệu hành vi.