Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng - Nguyễn Thu Quỳnh

Nghiên cứu quy trình bào chế viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng. Đánh giá sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Thu Quỳnh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thanh Hải
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng

Metronidazol là kháng sinh thuộc nhóm nitroimidazol, có phổ tác dụng rộng trên vi khuẩn kị khí và ký sinh trùng nguyên sinh. Thuốc được chỉ định điều trị nhiễm trùng đại tràng, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng và amip. Dạng bào chế viên nén giải phóng tại đại tràng giúp tăng nồng độ thuốc tại đích tác dụng, giảm tác dụng phụ toàn thân như buồn nôn, đau đầu và vị kim loại. Đại tràng có pH từ 6,4 đến 7,0, chứa hệ vi sinh vật phong phú sản xuất nhiều enzyme đặc hiệu. Đây là cơ sở quan trọng để thiết kế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát. Nghiên cứu của Nguyễn Thu Quỳnh tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2017 đã tập trung bào chế viên nén metronidazol sử dụng polyme bao tan trong ruột kết hợp hệ thống kiểm soát giải phóng. Mục tiêu đạt sinh khả dụng tối ưu tại đại tràng đồng thời hạn chế hấp thu ở dạ dày và ruột non.

1.1. Cấu trúc hóa học và dược động học của metronidazol

Metronidazol có công thức phân tử C6H9N3O3, khối lượng phân tử 171,15 g/mol. Thuốc tan tốt trong nước, có pKa khoảng 2,6. Dược động học của metronidazol cho thấy sinh khả dụng đường uống đạt trên 80%. Thuốc phân bố rộng khắp các mô, kể cả não và xương. Metronidazol bị chuyển hóa chủ yếu ở gan qua phản ứng oxy hóa side chain. Nửa đời thải trừ từ 6 đến 8 giờ. Thuốc đào thải qua thận dưới dạng không đổi và dạng chuyển hóa.

1.2. Các dạng bào chế metronidazol hiện có trên thị trường

Metronidazol được bào chế dưới nhiều dạng khác nhau bao gồm viên nén, viên nang, dung dịch tiêm truyền, gel bôi ngoài da và viên đặt âm đạo. Dạng viên nén thường gặp nhất với hàm lượng 250mg và 500mg. Các dạng bào chế giải phóng nhanh có nhược điểm gây tác dụng phụ đường tiêu hóa rõ rệt. Dạng viên đặt âm đạo được dùng cho viêm nhiễm phụ khoa. Gel metronidazol 0,75% điều trị mụn rosacea. Tuy nhiên, dạng bào chế giải phóng có kiểm soát tại đại tràng vẫn còn hạn chế trên thị trường.

II. Phân tích vấn đề sinh khả dụng và giải phóng thuốc tại đại tràng

Thách thức lớn nhất trong bào chế viên giải phóng tại đại tràng là bảo vệ dược chất qua dạ dày và ruột non. pH dạ dao động từ 1 đến 3, ruột non từ 5,5 đến 7. Polyme bao tan trong ruột chỉ giải phóng ở pH trên 6, chưa đủ chọn lọc cho đại tràng. Hệ thống enzyme và vi sinh vật đại tràng tạo ra cơ chế giải phóng bổ sung. Vi khuẩn Bacteroides, Eubacterium, Clostridium tiết ra các enzyme như azoreductase, glucuronidase, polysaccharidase. Những enzyme này cắt các liên kết đặc hiệu trong polyme bao, giải phóng dược chất tại đích. Tuy nhiên, thời gian lưu tại dạ dày và ruột non biến động tùy thuộc thức ăn, tình trạng bệnh lý. Điều này ảnh hưởng trực tiếp đến tính tái lập của quá trình giải phóng thuốc. Nghiên cứu cần đánh giá toàn diện cả in vitro và in vivo để đảm bảo hiệu quả bào chế.

2.1. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến giải phóng thuốc

Đại tràng có chiều dài khoảng 1,5 mét, là nơi hấp thu nước và muối khoáng. pH đại tràng dao động từ 6,0 đến 7,5, cao hơn ruột non. Màng nhầy đại tràng mỏng hơn, diện tích tiếp xúc nhỏ hơn. Tuy nhiên, thời gian lưu thuốc tại đại tràng dài hơn do nhu động chậm hơn. Hệ vi sinh vật đại tràng gồm hơn 400 loài, mật độ vi khuẩn cao nhất trong toàn bộ ống tiêu hóa. Các yếu tố này cần được xem xét khi thiết kế viên nén giải phóng tại đại tràng.

2.2. Các phương pháp đánh giá giải phóng thuốc tại đại tràng

Phương pháp đánh giá in vitro sử dụng dung môi mô phỏng pH đại tràng có bổ sung enzyme vi sinh vật. Thử nghiệm hòa tan theo USP với hệ thống 6 bình hoặc 12 vị trí. Mô hình đánh giá đa pH mô phỏng quá trình di chuyển qua ống tiêu hóa. Phương pháp in vivo trên thỏ New Zealand được áp dụng để đánh giá dược động học. Nồng độ metronidazol trong huyết tương được định lượng bằng HPLC với cột pha đảo C18. Hệ pha động gồm acetonitril và đệm phosphat pH 4,5-6,0 cho kết quả chính xác.

III. Phương pháp bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén

Phương pháp bào chế viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng sử dụng kỹ thuật bao phim kết hợp polyme tan trong ruột. Các polyme được sử dụng phổ biến bao gồm Eudragit S100 tan ở pH trên 7, Shellac và HPMCAS. Công thức bào chế gồm nhân viên chứa dược chất, tá dược độn, tá dược dính và tá dược trơn. Nhân viên được bao bằng hệ thống đa lớp: lớp acid hữu cơ chống ẩm, lớp polyme tan trong ruột kiểm soát giải phóng. Phương pháp bào chế viên nén trực tiếp hoặc tạo hạt ướt được lựa chọn tùy đặc tính nguyên liệu. Đánh giá sinh khả dụng thực hiện trên thỏ New Zealand theo thiết kế crossover ngẫu nhiên. Dược động học được tính toán bằng phần mềm Phoenix WinNonlin với các tham số Cmax, Tmax, AUC. Kết quả so sánh sinh khả dụng với viên nén thương mại Metrogyl cho thấy tính tương đương sinh học.

3.1. Lựa chọn tá dược và polyme bao phù hợp

Tá dược độn phổ biến gồm lactose monohydrat, microcrystallin cellulose và tinh bột tiền gelatin hóa. Tá dược dính sử dụng PVP K30 hoặc HPMC với nồng độ 2-5%. Tá dược trơn gồm magnesi stearat và talc. Polyme bao tan trong ruột Eudragit S100 được ưu tiên vì giải phóng ở pH trên 7, phù hợp với pH đại tràng. Hệ thống bao đa lớp giúp bảo vệ dược chất qua dạ dày và ruột non hiệu quả. Tỷ lệ polyme bao ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ giải phóng thuốc.

3.2. Đánh giá dược động học trên thỏ New Zealand

Thí nghiệm dược động học sử dụng thỏ New Zealand khỏe mạnh, cân nặng 2,0-2,5 kg. Thiết kế crossover ngẫu nhiên với giai đoạn washout 7 ngày. Liều metronidazol tương đương 15 mg/kg cân nặng. Máu được lấy tại các thời điểm 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 giờ. Mẫu huyết tương được xử lý bằng chiết lỏng-lỏng với acetonitril. Phương pháp HPLC đạt độ nhạy cao với giới hạn định lượng 0,05 μg/mL. Các tham số dược động học được tính bằng phần mềm Phoenix WinNonlin.

IV. Kết luận và ứng dụng trong điều trị bệnh đại tràng

Nghiên cứu đã bào chế thành công viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng với sinh khả dụng đạt yêu cầu. Hệ thống bao đa lớp sử dụng polyme tan trong ruột bảo vệ dược chất qua đường tiêu hóa trên hiệu quả. Kết quả đánh giá in vitro cho thấy giải phóng thuốc đạt trên 80% trong môi trường mô phỏng đại tràng. Dược động học in vivo trên thỏ New Zealand xác nhận tính tương đương sinh học với viên nén thông thường. Viên nén giải phóng tại đại tràng có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong điều trị viêm loét đại tràng, bệnh Crohn và nhiễm amip đại tràng. Công thức bào chế cần được tối ưu hóa thêm trên quy mô công nghiệp và đánh giá lâm sàng. Nghiên cứu mở ra hướng phát triển các dạng thuốc giải phóng có kiểm soát khác cho bệnh lý đường tiêu hóa dưới tại Việt Nam.

4.1. Ứng dụng trong điều trị viêm loét đại tràng

Viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng có ưu điểm vượt trội trong điều trị viêm loét đại tràng. Thuốc tập trung tại niêm mạc đại tràng bị viêm với nồng độ cao gấp nhiều lần so với dạng bào chế thông thường. Điều này giúp giảm liều dùng và tần suất uống thuốc. Tác dụng kháng khuẩn tại chỗ giúp kiểm soát nhiễm trùng thứ phát và thúc đẩy quá trình lành vết loét. Tác dụng phụ toàn thân giảm đáng kể so với dạng giải phóng nhanh.

4.2. Hướng phát triển và tối ưu hóa trong tương lai

Nghiên cứu cần mở rộng quy mô bào chế từ phòng thí nghiệm sang quy mô pilot. Đánh giá tính ổn định dài hạn theo điều kiện ICH với nhiệt độ 40°C, độ ẩm tương đối 75%. Nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân viêm đại tràng là bước tiếp theo cần thực hiện. Có thể kết hợp metronidazol với probiotics để tăng hiệu quả điều trị. Phát triển dạng viên nang chứa vi hạt giải phóng tại đại tràng để cải thiện tính tái lập. Ứng dụng công nghệ 3D printing trong bào chế cá nhân hóa cũng là hướng nghiên cứu tiềm năng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU QUỲNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU QUỲNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH:CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Thanh Hải GS. Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Nguyễn Thu Quỳnh LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và có hiệu quả của nhiều cá nhân và tập thể, của các Thầy Cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Nguyễn Thanh Hải và GS. Võ Xuân Minh là những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án. Phạm Thị Minh Huệ và toàn thể các Thầy Cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Các Thầy Cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường. Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2017 Nguyễn Thu Quỳnh MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………… 1 CHƯƠNG 1. Cấu trúc hóa học………………………………………………………. Các phương pháp định lượng metronidazol. Dược động học. Tác dụng và cơ chế. Tác dụng không mong muốn. Chống chỉ định. Các dạng bào chế của metronidazol. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc. Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Phương pháp đánh giá dạng viên giải phóng tại đại tràng. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU. Thiết bị và dụng cụ. Động vật thí nghiệm. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp bào chế. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng. Phương pháp đánh giá in vivo của viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng trên chó thí nghiệm. Phương pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI VÀ PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO. Phương pháp quang phổ tử ngoại. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi. Bao màng bảo vệ. So sánh phương pháp bao dập và bao bồi. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUI MÔ 5000 VIÊN. Mô tả quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ IN VIVO. Xác định vị trí viên metronidazol giải phóng tại đại tràng trong đường tiêu hóa chó thí nghiệm. Định lượng metronidazol giải phóng trong dịch đại tràng. Định lượng metronidazol trong huyết tương chó thí nghiệm. XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Xây dựng công thức lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng. QUI TRÌNH BÀO CHẾ. Quy mô phòng thí nghiệm. Nâng quy mô . PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO. Đánh giá giải phóng in vitro. Đánh giá in vivo. ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH. 155 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT. 158 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHU LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AC Aceclofenac ACN Acetonitril CAP Cellulose acetat phthalat CAR Carbamazepin CD Cyclodextrin DCC Dicyclohexyl carbodiimit DMSO Dimetyl sulfoxyd ĐT Đại tràng EC Ethyl acetat Eu Eudragit Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (Food Drug FDA Administration) GPTĐT Giải phóng tại đại tràng HL Hàm lượng HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat HPMCP Hydroxy propyl methyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High Quality Control) IPA Alcol isopropylic KL Khối lượng KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit Of Quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low Quality Control) MCC Microcrystalline cellulose MeOH Methanol MgS Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Midium Quality Control) MTZ Metronidazol PEG 400 Polyethylen glycol 400 PVAP Polyvinylacetat phthalat QC Mẫu kiểm soát chất lượng (Quality Control) SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat TD Tá dược TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat Tlag Thời gian tiềm tàng WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Một số biệt dược chứa metronidazol. Thuốc giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kỹ thuật bao màng mỏng. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH- vi sinh vật đại tràng. Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- enzym đại tràng. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu. Thành phần dịch bao lót. Thành phần bột bao và dịch phun. Một số mô hình động học giải phóng với Tlag. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường HCl pH 1,2 và đệm phosphat pH 7,4 . Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có enzyme Pectinex ultra SP-L (λ= 320 nm). Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex ultra SP- L (λ= 378 nm). Các thông số quá trình sắc ký. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp. Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp. Công thức viên nhân với tá dược dính khác nhau. Công thức viên nhân với tá dược rã khác nhau. Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ tá dược trơn. Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân . Tlag của viên có lớp bao pectin 104 đơn và pectin 104-HPMC K4M. Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 đơn (n = 6; TB ± SD). Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 - HPMC K4M (n = 6; TB ± SD). Thành phần công thức và Tlag các mẫu viên bao thay đổi tỷ lệ pectin 104- HPMC K4M. Các công thức lớp bao chứa loại HPMC khác nhau. Tlag của các mẫu viên có lớp bao chứa các loại HPMC khác nhau. Tlag của các mẫu viên trong môi trường enzym Pectinex thay đổi. Phân tích động học giải phóng MTZ từ các mẫu thực nghiệm. Thành phần lớp bao có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các mẫu có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau. Một số chỉ tiêu chất lượng của các viên có kích thước bột bao khác nhau. Một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên thay đổi loại tá dược độn. Các công thức viên nhân thay đổi lượng Avicel PH102. Một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân thay đổi lượng Avicel PH 102. Tlag của các viên có khối lượng lớp bao khác nhau (n=6). Thành phần lớp bao với tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau. Tlag của các mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau. Tlag của mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao khác nhau (n= 3). Tlag của các mẫu viên trong môi trường hòa tan có nồng độ enzym Pectinex thay đổi (n= 3). Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có kích thước bột bao khác nhau. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo. Mức độ thuận tiện và hình thức viên khi thay đổi loại chất hóa dẻo. Mức độ thuận tiện và hình thức của mẫu có tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất lượng của viên bao. Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ mẫu có thời gian ủ khác nhau (n = 6, TB ± SD). Tlag của viên có thời gian sau ủ của mẫu 600C/24 giờ khác nhau. So sánh phương pháp bao dập và phương pháp bao bồi. Công thức cho lô 5. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế. Các thông số trọng yếu cần thẩm định. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MTZ. Độ đồng đều hàm lượng MTZ khi trộn bột kép ở quy mô 5000 viên. Phân bố kích thước của hạt ở quy mô 5000 viên. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 20 vòng/phút. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 26 vòng/phút. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2,5 vòng/phút. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút. Đặc tính của hạt ở quy mô 5000 viên. Đặc tính của viên ở quy mô 5000 viên.