Luận án tiến sĩ y học: Ferritin, sắt huyết tương và TIBC ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu

Tìm hiểu nghiên cứu về sắt, ferritin và TIBC ở bệnh thận mạn tính. Phân tích ý nghĩa các chỉ số xét nghiệm trong chẩn đoán và theo dõi thiếu máu.

• Tác giả: Nguyễn Thị Lan
• Loại tài liệu: Nghiên cứu khoa học
• Năm xuất bản: 2022
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa sinh
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ sắt, ferritin và khả năng gắn sắt toàn phần trong huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính chưa điều trị thay thế thận
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về sắt ferritin và TIBC ở bệnh thận mạn

Bệnh thận mạn tính ngày càng gia tăng trên thế giới và tại Việt Nam do sự gia tăng nhanh chóng các nguyên nhân gây tổn thương thận như đái tháo đường và tăng huyết áp. Dựa vào mức lọc cầu thận, bệnh được chia thành 5 giai đoạn. Từ giai đoạn 3 đến giai đoạn 5, mức lọc cầu thận dưới 60 ml/phút được xem là suy thận mạn tính. Khi mức lọc cầu thận dưới 15 ml/phút, bệnh nhân cần điều trị thay thế thận bằng lọc máu hoặc ghép thận. Thiếu máu là biểu hiện thường gặp, tiến triển nặng dần theo giai đoạn bệnh. Thiếu máu làm giảm mức lọc cầu thận, đẩy nhanh tiến triển đến giai đoạn cuối và giảm chất lượng cuộc sống. Sắt có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu ở người bình thường và người bệnh thận mạn. Tình trạng thiếu sắt xuất hiện ngay cả khi bệnh nhân chưa có suy thận. Đánh giá dự trữ sắt dựa vào ferritin và độ bão hòa transferrin. Độ bão hòa transferrin được tính từ sắt huyết tương và khả năng gắn sắt toàn phần. Ba đại lượng sắt, ferritin và TIBC là cần thiết nhất để đánh giá tình trạng dự trữ sắt trong cơ thể.

1.1. Bệnh thận mạn tính và thiếu máu

Bệnh thận mạn tính làm giảm sản xuất erythropoietin tại thận, dẫn đến giảm tạo hồng cầu ở tủy xương. Tình trạng thiếu máu xuất hiện sớm và nặng dần theo các giai đoạn bệnh. Thiếu máu làm giảm cung cấp oxy cho mô, gây mệt mỏi, giảm khả năng gắng sức và suy giảm chức năng tim. Ở bệnh nhân bệnh thận mạn, thiếu máu làm giảm mức lọc cầu thận, thúc đẩy tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối sớm hơn. Điều trị thiếu máu giúp giảm biến cố tim mạch và nâng cao chất lượng cuộc sống. Các nghiên cứu gần đây cho thấy thiếu máu ở bệnh thận mạn liên quan chặt chẽ đến thiếu sắt. Việc phát hiện sớm và điều trị thiếu máu cần thực hiện ngay từ giai đoạn đầu của bệnh.

1.2. Vai trò của sắt trong tạo máu

Sắt là thành phần thiết yếu của hemoglobin, tham gia vận chuyển oxy trong máu. Trong cơ thể, sắt được dự trữ dưới dạng ferritin và hemosiderin. Khi nhu cầu tạo máu tăng, sắt được huy động từ kho dự trữ để tổng hợp hemoglobin. Ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính, quá trình hấp thu và sử dụng sắt bị rối loạn. Thiếu sắt xuất hiện ngay cả khi chưa có suy thận rõ rệt. Nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của sắt trong cơ chế bệnh sinh thiếu máu. Bổ sung sắt đầy đủ giúp điều trị thiếu máu hiệu quả hơn khi kết hợp erythropoietin. Đánh giá chính xác dự trữ sắt là nền tảng cho phác đồ điều trị.

II. Vấn đề thiếu và thừa sắt ở bệnh thận mạn tính

Nghiên cứu trên 437 bệnh nhi bệnh thận mạn tính cho thấy thiếu máu liên quan đến thiếu sắt. Các nghiên cứu năm 2018 của Raji và cộng sự khẳng định thiếu sắt phổ biến ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân lại có tình trạng thừa sắt. Thiếu hay thừa sắt đều liên quan đến nhiều đặc điểm của bệnh nhân như giai đoạn bệnh, tình trạng viêm và tiền sử truyền máu. Cả hai trạng thái đều ảnh hưởng đến chất lượng điều trị thiếu máu. Thiếu sắt làm giảm đáp ứng với erythropoietin. Thừa sắt gây độc cho mô và tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Việc đánh giá riêng lẻ nồng độ sắt huyết tương không phản ánh đúng tình trạng dự trữ sắt. Cần phối hợp nhiều chỉ số để phân loại chính xác thiếu sắt tuyệt đối, thiếu sắt chức năng và thừa sắt. Kết quả nghiên cứu càng khẳng định vai trò của sắt trong quá trình tạo máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính.

2.1. Tỷ lệ thiếu sắt ở bệnh thận mạn tính

Thiếu sắt là rối loạn thường gặp nhất ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính. Nguyên nhân do giảm hấp thu sắt tại ruột, mất máu mạn tính qua đường tiêu hóa và tình trạng viêm mạn tính. Hepcidin tăng cao trong bệnh thận mạn ức chế hấp thu sắt và giải phóng sắt từ đại thực bào. Kết quả là giảm sắt huyết tương dù dự trữ sắt trong mô có thể bình thường hoặc tăng. Thiếu sắt tuyệt đối xảy ra khi dự trữ sắt cạn kiệt. Thiếu sắt chức năng xảy ra khi nhu cầu sắt vượt quá khả năng huy động từ kho dự trữ. Cả hai dạng đều cần phát hiện và xử trí kịp thời để đạt hiệu quả điều trị thiếu máu tối ưu.

2.2. Tình trạng thừa sắt và ảnh hưởng lâm sàng

Thừa sắt xuất hiện ở một tỷ lệ bệnh nhân bệnh thận mạn tính, đặc biệt người truyền máu nhiều lần hoặc bổ sung sắt kéo dài. Sắt tự do dư thừa gây stress oxy hóa, tổn thương nội mô mạch máu và tăng xơ vữa động mạch. Tình trạng này làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy thận. Ferritin tăng cao trong thừa sắt, tuy nhiên ferritin cũng là protein pha cấp tăng trong viêm. Do đó cần kết hợp độ bão hòa transferrin để phân biệt thừa sắt thực sự với tăng ferritin do viêm. Đánh giá đúng giúp tránh bổ sung sắt không cần thiết và hạn chế biến chứng.

III. Phương pháp đánh giá sắt ferritin và TIBC

Khả năng gắn sắt toàn phần là tổng lượng transferrin có khả năng gắn sắt trong huyết tương. TIBC không định lượng trực tiếp mà được tính thông qua nồng độ sắt huyết tương và độ bão hòa transferrin. Có hai công thức tính TIBC. Công thức thứ nhất dựa trên khả năng gắn sắt không bão hòa, TIBC bằng UIBC cộng sắt huyết tương. Công thức thứ hai dựa trên nồng độ transferrin, TIBC bằng transferrin nhân 24. Định lượng TIBC trực tiếp trong máu cho kết quả chính xác hơn. Độ bão hòa transferrin được tính bằng tỉ lệ sắt huyết tương trên TIBC. Ở người khỏe mạnh, khoảng 20 đến 40 phần trăm transferrin được sử dụng để vận chuyển sắt. Thiếu sắt làm sắt thấp và TIBC tăng nên độ bão hòa transferrin rất thấp. Quá tải sắt làm sắt cao và TIBC thấp, gây độ bão hòa transferrin tăng. TIBC còn thay đổi theo tuổi và giới nên cần đối chiếu ngưỡng tham chiếu phù hợp.

3.1. Các chỉ số đánh giá dự trữ sắt

Ferritin phản ánh lượng sắt dự trữ trong cơ thể, được xem là chỉ số đầu tiên trong đánh giá tình trạng sắt. Độ bão hòa transferrin phản ánh lượng sắt sẵn sàng cho quá trình tạo hồng cầu. TIBC thể hiện lượng protein gắn sắt có trong huyết tương. Ba chỉ số này bổ sung cho nhau, không thể thay thế. Theo khuyến cáo của tổ chức quản lý chất lượng điều trị bệnh thận quốc gia, bệnh nhân cần được đánh giá dự trữ sắt dựa trên ferritin và độ bão hòa transferrin trước khi bổ sung sắt. Việc đo đạc cần thực hiện đồng thời để có bức tranh toàn diện về chuyển hóa sắt.

3.2. Quy trình lấy máu và xét nghiệm

Quy trình lấy máu cần được chuẩn hóa để đảm bảo độ chính xác của kết quả. Máu tĩnh mạch được lấy vào buổi sáng lúc đói, cùng thời điểm trong ngày. Các xét nghiệm sắt, ferritin và TIBC được thực hiện đồng thời với công thức máu và sinh hóa máu. Bệnh nhân được hỏi kỹ về tiền sử mất máu, truyền máu, dùng thuốc bổ sung sắt và erythropoietin. Khám lâm sàng đánh giá phù, thiếu máu, huyết áp và các dấu hiệu xuất huyết. Trường hợp phải lấy lại mẫu, thời gian lấy lại không quá ba ngày so với lần đầu. Các chỉ số tham chiếu khác nhau theo tuổi và giới, cần đối chiếu đúng ngưỡng.

IV. Kết luận và ứng dụng trong điều trị thiếu máu

Nồng độ sắt, ferritin và khả năng gắn sắt toàn phần là ba đại lượng thiết yếu đánh giá tình trạng dự trữ sắt ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính. Kết hợp ba chỉ số giúp phân biệt thiếu sắt tuyệt đối, thiếu sắt chức năng và thừa sắt. Điều trị thiếu máu hiệu quả đòi hỏi bổ sung sắt song song với erythropoietin. Liều sắt cần được cá thể hóa dựa trên kết quả xét nghiệm và đáp ứng lâm sàng. Theo dõi định kỳ sắt, ferritin và TIBC giúp điều chỉnh phác đồ kịp thời. Kiểm soát tốt tình trạng sắt góp phần giảm biến cố tim mạch, cải thiện chất lượng cuộc sống và làm chậm tiến triển bệnh thận. Tại Việt Nam, cần thêm nghiên cứu về TIBC ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế thận để xây dựng ngưỡng tham chiếu phù hợp cho cộng đồng.

4.1. Ý nghĩa lâm sàng của bộ ba chỉ số

Đánh giá chính xác dự trữ sắt có ý nghĩa quyết định trong điều trị thiếu máu. Bệnh nhân thiếu sắt tuyệt đối cần bổ sung sắt đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân thiếu sắt chức năng cần cân nhắc tăng liều sắt kết hợp erythropoietin. Bệnh nhân thừa sắt cần ngừng bổ sung và theo dõi biến chứng. Điều trị đúng giúp tăng hemoglobin, cải thiện triệu chứng mệt mỏi và giảm nhu cầu truyền máu. Kiểm soát tốt tình trạng sắt cũng giảm nguy cơ tổn thương oxy hóa ở tim và mạch máu. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được nâng cao rõ rệt khi thiếu máu được cải thiện.

4.2. Khuyến cáo theo dõi và bổ sung sắt

Các khuyến cáo quốc tế nhấn mạnh việc theo dõi định kỳ ferritin và độ bão hòa transferrin ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Ferritin dưới ngưỡng khuyến cáo gợi ý thiếu sắt cần bổ sung. Độ bão hòa transferrin dưới mức mục tiêu cho thấy sắt cung cấp cho tạo máu không đủ. Khi ferritin và độ bão hòa transferrin trên ngưỡng, nguy cơ thừa sắt tăng cao cần ngừng bổ sung. Việc xét nghiệm định kỳ mỗi ba tháng hoặc khi thay đổi phác đồ giúp tối ưu hóa điều trị. Ứng dụng đúng các chỉ số này trong thực hành lâm sàng mang lại hiệu quả điều trị bền vững.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Chẩn đoán và điều trị bệnh nhân bệnh thận mạn tính 1. Chẩn đoán bệnh thận mạn tính * Bệnh thận mạn tính: Là một khái niệm được dùng trong lâm sàng để chỉ những bệnh nhân có bệnh thận cả nguyên phát và thứ phát tiến triển mạn tính. Theo K/DOQI (Kiney Disease Outcomes Quality Initiative) của hội thận học Hoa Kỳ ­ 2002, bệnh thận được coi là mạn tính khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau [15]: ­ Tổn thương thận kéo dài ≥ 3 tháng dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc và chức năng thận.

Những rối loạn này có thể làm giảm hoặc không làm giảm mức lọc cầu thận (MLCT), được thể hiện ở các tổn thương về mô bệnh học, biến đổi về sinh hóa máu, nước tiểu hoặc hình thái của thận qua chẩn đoán hình ảnh. ­ Mức lọc cầu thận giảm < 60 ml/phút/1,73 m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có tổn thương cấu trúc thận đi kèm hoặc không. * Suy thận mạn tính: là một khái niệm đề cập đến suy giảm chức năng thận, nó là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của xơ hóa các nephron chức năng, gây giảm sút từ từ mức lọc cầu thận, thận không còn đủ khả năng duy trì tốt sự cân bằng của nội môi dẫn đến hàng loạt các biến loạn về lâm sàng và sinh hóa các cơ quan trong cơ thể [1]. Như vậy, khái niệm BTMT đề cập đến cả những bệnh nhân có bệnh thận mạn thứ phát hoặc nguyên phát, có hoặc chưa có suy thận, còn suy 5 thận mạn tính chỉ đánh giá bệnh nhân khi có suy thận.

Các giai đoạn bệnh thận mạn tính Hiện nay, có 2 cách phân chia giai đoạn BTMT: cách 1 phân chia chỉ dựa vào MLCT, cách 2 phân chia dựa cả vào MLCT và nồng độ protein niệu (cách này bao gồm cả giá trị tiên lượng). Khuyến cáo năm 2002 phân loại BTMT dựa vào mức lọc cầu thận như sau: Bảng 1. Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo K/DOQI Giai Mức lọc cầu thận Biểu hiện đoạn (ml/phút/1,73m2) Tổn thương thận nhưng mức lọc cầu 1 ≥ 90 thận bình thường hoặc tăng Tổn thương thận làm giảm nhẹ mức 2 60 ­ 90 lọc cầu thận 3 Giảm mức lọc cầu thận mức độ vừa 30 ­ 59 Giảm nghiêm trọng mức lọc cầu 4 15 ­ 29 thận 5 Suy thận < 15 (Hoặc lọc máu) *Nguồn: theo NKF­K/DOQI (2002) [15] Năm 2012, hiệp hội Thận học quốc tế về đánh giá kết quả kiểm soát bệnh thận mạn trên toàn thế giới đưa ra phân loại bệnh thận mạn dựa vào mức lọc cầu thận (thể hiện chức năng thận) và nồng độ protein niệu (thể hiện mức độ tổn thương cấu trúc nhu mô thận). Phân loại này giúp các nhà 6 thận học chẩn đoán và theo dõi toàn diện hơn, từ đó tiên lượng bệnh thận tốt hơn.

Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính theo K/DIGO *Nguồn: theo K/DIGO (2012)[16] 1. Thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính 1. Đặc điểm chung về thiếu máu Thiếu máu là hiện tượng giảm hồng cầu (HC), giảm huyết sắc tố (HST) và hematocrit trong một đơn vị thể tích máu dẫn đến thiếu oxy cung cấp cho các mô tế bào trong cơ thể. Trong 3 chỉ số trên thì sự giảm huyết sắc tố là quan trọng nhất.

Khi thiếu máu có kèm giảm khối lượng máu lưu hành (do nôn, ỉa chảy, bỏng…) thì có thể hematocrit và số lượng HC không giảm [11]. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), thi ếu máu là tình trạng giảm Hb 7 trung bình lưu hành ở máu ngoại vi dưới mức bình thường so với người cùng giới, cùng lứa tuổi và trong cùng một môi trườ ng sống [17]. Thiếu máu là khi Hb < 130 g/l với nam, Hb < 120 g/l v ới n ữ, Hb < 110 g/l v ới phụ nữ có thai. * Phân loại thiếu máu Có rất nhiều cách phân loại thiếu máu: ­ Theo tiến triển: thiếu máu cấp tính và mạn tính ­ Theo kích thước HC: Thiếu máu HC to, nhỏ, trung bình ­ Theo tính chất: thiếu máu đẳng sắc, nhược sắc và ưu sắc ­ Theo nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chia làm 4 loại + Thiếu máu do chảy máu: Cấp tính: Sau chấn thương, chảy máu dạ dày tá tràng Mạn tính: Do giun móc, trĩ chảy máu + Thiếu máu do thiếu yếu tố tạo máu: Các chất cần thiết cho tạo máu hay bị thiếu thường là: Sắt, B12, acid folic, protein + Thiếu máu do rối loạn tạo máu: Suy tuỷ xương, loạn sản tuỷ xương, các bệnh lí ác tính tại tuỷ xương như bạch cầu cấp, kahler + Thiếu máu huyết tán Nguyên nhân tại HC: như bất thường cấu trúc màng HC, thiếu hụt men G6PD, rối loạn huyết sắc tố Nguyên nhân ngoài HC: như miễn dịch, nhiễm độc, nhiễm trùng, bỏng * Chẩn đoán mức độ thiếu máu Theo WHO 2011, phân mức độ thiếu máu dựa vào lượng Hb chia thiếu máu thành 3 mức độ [17]: ­ Thiếu máu mức độ nhẹ: 110 g/l ≤ Hb < mức bình thường 8 ­ Thiếu máu mức độ vừa: 80 g/l ≤ Hb < 109 g/l ­ Thiếu máu mức độ nặng: Hb < 80 g/l 1.

Đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính Thiếu máu là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân BTMT, có và chưa có suy thận. Tỷ lệ thiếu máu thường tăng theo mức độ bệnh BTMT. Chức năng thận giảm nặng thì tỷ lệ thiếu máu càng cao, mức độ thiếu máu càng nặng. Tỷ lệ thiếu máu theo các giai đoạn bệnh thận mạn tính tại Trung Quốc Nguồn: theo Li Y.

và cộng sự (2016) [18] Li Y. và cộng sự (2016) nghiên cứu tỷ lệ và mức độ thiếu máu ở 2420 bệnh nhân BTMT ở Thượng Hải, Trung Quốc tại 25 bệnh viện, tuổi b ệnh nhân từ 18 – 75 tuổi. Tỷ lệ thiếu máu trong nghiên cứu là 51,5%, trong đó tỷ lệ nam chiếm 51,3% và nữ chiếm 48,7% (chẩn đoán thiếu máu theo WHO 2011 và KDIGO 2012: Hb nam < 130 g/l và nữ < 120 g/l). Tỷ lệ thiếu máu tăng dần theo bệnh thận mạn tính: BTMT giai đoạn 1 là 22,4%, giai đoạn 2 là 30,0%, giai đoạn 3 là 51,1%, giai đoạn 4 là 79,2% và giai đoạn 5 9 là 90,2% (Hình 1.

Nghiên cứu này cho thấy, thiếu máu xuất hiện ngay từ khi bệnh nhân chưa có suy thận [18]. Cũng sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu của WHO, tác giả Salman M. và cộng sự năm 2016 của Malaysia, nghiên cứu trên 615 bệnh nhân BTMT, có tuổi trung bình là 64,1 tuổi, nam chi ếm 64,1% và nữ chiếm 35,9%, mức lọc c ầu thận trung bình là 27,8 ml/phút. Tỷ lệ thiếu máu trong nghiên cứu là 75,8%, BTMT giai đoạn 3a là 41,9%, giai đoạn 3b là 63,4%, giai đoạn 4 là 85,4% và giai đoạn 5 là 97,4%.

Đặc điểm thiếu máu thiếu sắt chiếm chủ y ếu [19]. Một nghiên cứu mới đây nhất của Ryu S. và cộng sự tại Hàn Quốc năm 2017 trên 2198 bệnh nhân BTMT chưa lọc máu có tỷ lệ nữ chiếm 51,8% nam chiếm 40,5%. Tỷ lệ thiếu máu trong nghiên cứu là 44,9% (chuẩn đoán theo WHO 2011), trong đó BTMT giai đoạn 1 là 10,0%, giai đoạn 2 là 15,9%, giai đoạn 3a là 32,8%, giai đoạn 3b là 46,6%, giai đoạn 4 là 78,9% và giai đoạn 5 là 96,8% (Hình 1.

Tỷ lệ thiếu máu theo các giai đoạn bệnh thận mạn tính tại Hàn Quốc Nguồn: theo Ryu S. và cộng sự (2017) [20] 10 Như vậy, các tác giả đều thống nhất: chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTMT cũng dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm trong đó chủ yếu dựa vào chỉ số hemoglobin. Theo Hội thận học quốc tế (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ­ KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở người lớn BTMT chưa lọc máu là: hemoglobin < 130 g/lít với nam và hemoglobin < 120 g/lít với nữ [16], [21]. Các cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân BTMT được nhiều nghiên cứu đề cập như sau [22], [23], [24]: 11 * Giảm sản xuất HC ở tủy xương ­ Các chất ức chế sản xuất HC ở tủy xương Hiểu biết về vai trò của “các chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân BTMT còn chưa sáng tỏ.

Người ta thấy rằng: Có một số bệnh nhân BTMT với nồng độ Erythropoietin (EPO) huyết thanh cao nhưng vẫn bị thiếu máu nên đã cho rằng tủy xương ở bệnh nhân đã giảm đáp ứng với EPO lưu hành trong máu. Có hiện tượng ức chế phát triển tế bào tủy xương trong môi trường nuôi cấy có huyết tương của bệnh nhân urê máu cao ngay cả khi bổ sung EPO. Điều này hoàn toàn không phải do nồng độ urê và creatinin cao trong huyết tương vì cả hai chất này đều không ức chế sự phát triển tế bào tủy xương trong thực nghiệm. Cho tới nay, một số chất như polyamine, hormone cận giáp, các cytokine đã được nghiên cứu và cho thấy có liên quan đến sự ức chế sự phát triển của tế bào tủy xương [25], [26].

­ Vai trò của EPO EPO được tổng hợp tại thận và bài xuất vào vòng tuần hoàn máu rồi đi đến tủy xương. Tại đây, các tế bào nguồn dòng HC trong tủy xương là những mục tiêu chính của EPO. Với nồng độ EPO bình thường ở mức thấp, chỉ một phần nhỏ của các tế bào này tồn tại và sản sinh trong khi các tế bào còn lại trải qua quá trình chết theo chương trình. Khi nồng độ của EPO tăng lên trong máu, hoặc do nội sinh hoặc do tiêm rHu­EPO, nhiều BFU­Es và CFU­Es tránh được quá trình chết tế bào và chúng sẽ sản sinh, phát triển hình thái cấu trúc để trở thành tiền nguyên HC, nguyên HC rồi HC lưới [27], [28].

Thời gian từ khi CFU­E s trở thành HC lưới là khoảng 7 ngày và phải trải qua 4­6 lần phân chia tế bào. Sau 3­4 ngày nồng độ EPO huyết thanh tăng lên thì tỷ lệ phần trăm HC lưới máu ngoại vi sẽ tăng lên 12 [29], [30]. Ở người trưởng thành, 90% EPO được sản xuất tại tế bào cạnh cầu thận, chỉ có một lượng nhỏ (10%) được sản xuất tại gan. Với người có chức năng thận còn nguyên vẹn, EPO huyết thanh tăng theo cấp số nhân khi nồng độ Hb máu giảm.

Nồng độ EPO có thể tăng lên đến 10.000 mU / ml so với giá trị bình thường khoảng 15 mU/ml. Việc trình diện gen EPO không chỉ được kích thích khi lượng oxy (nồng độ hemoglobin) của máu giảm mà còn được kích thích khi áp lực oxy động mạch giảm [31], [32]. ­ Bài tiết EPO ở bệnh nhân BTMT EPO là một hormon có vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất HC ở tủy xương. EPO giúp cho quá trình phát triển từ HC non thành HC trưởng thành.