Luận án Tiến sĩ Y tế: sinh học nghiên cứu ở mức độ phân tử khả năng kháng

Luận án tiến sĩ sinh học tập trung nghiên cứu phân tử khả năng kháng carbapenem của vi khuẩn Gram âm phân lập từ bệnh nhân tại Việt Đức và Trung Ương.

• Tác giả: Trần Diệu Linh
• Người hướng dẫn: GS. Đặng Đức Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Vi sinh vật học
• Đề tài: Nghiên cứu ở mức độ phân tử khả năng kháng Carbapenem của một số vi khuẩn Gram âm phân lập từ bệnh nhân tại Bệnh viện Việt Đức và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Sinh học nghiên cứu ở mức độ phân tử Nền tảng hiện đại

Sinh học phân tử là lĩnh vực nghiên cứu tập trung vào các cơ chế hoạt động của sự sống ở cấp độ phân tử và gen. Lĩnh vực này kết hợp kiến thức từ hóa học, sinh học và vật lý để hiểu rõ hơn về cấu trúc DNA, RNA, protein và các quá trình sinh hóa trong tế bào. Trong bối cảnh luận án tiến sĩ, nghiên cứu sinh học phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các công nghệ mới, từ công nghệ gen cho đến y học cá nhân hóa. Sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế molecular giúp các nhà khoa học giải quyết những vấn đề phức tạp trong y tế, nông nghiệp và bảo vệ môi trường. Đây là hướng nghiên cứu tiên phong, mở ra những khả năng vô hạn cho tương lai khoa học.

1.1. Khái niệm cơ bản về sinh học phân tử trong luận án tiến sĩ

Sinh học phân tử nghiên cứu cách thức hoạt động của các phân tử DNA, RNA và protein trong tế bào sống. Trong một luận án TS, sinh viên cần nắm vững các khái niệm như replikation DNA, transcription, translation và các quá trình điều hòa gen. Những kiến thức này tạo nền tảng cho việc thiết kế các thí nghiệm phức tạp, sử dụng công nghệ CRISPR, PCR và sequencing. Sự thành thạo lý thuyết và thực hành là điều bắt buộc để thực hiện nghiên cứu chất lượng cao và đóng góp vào tiến bộ khoa học.

1.2. Tầm quan trọng của mức độ phân tử trong nghiên cứu hiện đại

Nghiên cứu ở mức độ phân tử cho phép các nhà khoa học phát hiện nguyên nhân gốc của các bệnh tật, từ ung thư, tiểu đường đến các bệnh di truyền. Thông qua phân tích cấu trúc 3D của protein và biểu hiện gen, các nhà nghiên cứu có thể phát triển liệu pháp target hiệu quả hơn. Trong luận án tiến sĩ, việc áp dụng các phương pháp computational biology và bioinformatics giúp xử lý dữ liệu lớn và đưa ra những kết luận chính xác.

II. Các vấn đề chính trong nghiên cứu sinh học phân tử hiện nay

Mặc dù có những tiến bộ vượt bậc, sinh học phân tử vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là độ phức tạp của các mạng lưới sinh hóa trong tế bào, nơi hàng ngàn phân tử tương tác với nhau theo những cách chưa được hiểu rõ. Ngoài ra, chi phí cao của các công nghệ tiên tiến như single-cell sequencing và structural biology làm hạn chế khả năng tiếp cận của các nhóm nghiên cứu. Một thách thức khác là xác thực lại các kết quả nghiên cứu (reproducibility crisis), đòi hỏi các nhà khoa học phải tuân thủ tiêu chuẩn chất lượng cao và công bố minh bạch trong quá trình thực hiện luận án TS.

2.1. Độ phức tạp của các quá trình sinh hóa trong tế bào

Các quá trình sinh hóa trong tế bào hoạt động như một hệ thống mạng phức tạp, nơi mỗi phân tử có thể ảnh hưởng đến hàng chục phân tử khác. Các kênh tín hiệu (signaling pathways) liên kết những sự kiện từ bề ngoài tế bào đến lõi tế bào, điều hòa sự phân chia, tạp sinh và chết tiểu chương trình. Trong luận án tiến sĩ, nghiên cứu các cơ chế này đòi hỏi sử dụng công nghệ omics (genomics, proteomics, metabolomics) để có cái nhìn toàn diện.

2.2. Công nghệ và chi phí trong nghiên cứu phân tử

Công nghệ hiện đại như next-generation sequencing, cryo-electron microscopy cung cấp dữ liệu chi tiết nhưng với chi phí đắt đỏ. Để hoàn thành luận án TS thành công, các nhà nghiên cứu cần quản lý tài chính hợp lý và tối ưu hóa phương pháp nghiên cứu. Việc hợp tác giữa các nhóm và sử dụng dữ liệu công khai có thể giúp giảm thiểu chi phí và tăng hiệu quả nghiên cứu.

III. Phương pháp tiên tiến giải quyết thách thức sinh học phân tử

Để vượt qua những thách thức, cộng đồng khoa học đã phát triển các phương pháp tiên tiến mới lạ. CRISPR-Cas9 đã cách mạng hóa việc chỉnh sửa gen, cho phép các nhà khoa học thực hiện những thay đổi chính xác trong bộ gen của các sinh vật. Công nghệ single-cell cho phép phân tích từng tế bào riêng lẻ, tiết lộ những sự đa dạng bị che giấu trong dữ liệu khối. Bioinformatics và machine learning cung cấp công cụ để xử lý và phân tích dữ liệu khổng lồ từ các thí nghiệm. Trong luận án tiến sĩ, việc nắm vững các công nghệ này sẽ giúp tạo ra những phát hiện đột phá và đóng góp mới cho khoa học.

3.1. Công nghệ CRISPR và chỉnh sửa gen trong luận án tiến sĩ

CRISPR-Cas9 là công cụ chỉnh sửa gen vô cùng mạnh mẽ, cho phép xóa, chèn, hoặc sửa đổi các đoạn DNA với độ chính xác cao. Công nghệ này mở ra những cơ hội mới trong therapy gen và nghiên cứu chức năng gen. Trong luận án TS, sử dụng CRISPR để nghiên cứu vai trò của các gen cụ thể trong bệnh tật hoặc tính trạng sống là một hướng đi hành động và mang tính thực tiễn cao.

3.2. Bioinformatics và phân tích dữ liệu lớn

Bioinformatics kết hợp lập trình máy tính và thống kê để phân tích các bộ dữ liệu sinh học khổng lồ. Machine learning algorithms có khả năng phát hiện những mẫu ẩn trong dữ liệu genomic và proteomic, giúp dự đoán chức năng protein hoặc tương tác gen. Để thành công trong luận án tiến sĩ, các nhà nghiên cứu cần kỹ năng lập trình và hiểu biết sâu về biostatistics.

IV. Kết luận Tương lai của sinh học phân tử và luận án tiến sĩ

Sinh học phân tử đang ở vào một giai đoạn phát triển vô cùng sôi nổi, với những phát hiện mới liên tục được công bố hàng ngày. Các luận án tiến sĩ trong lĩnh vực này không chỉ góp phần vào tri thức khoa học mà còn có ứng dụng thực tiễn to lớn trong y medicine, nông nghiệp và công nghệ. Những nhà khoa học tương lai sẽ cần phải thành thạo cả lý thuyết cơ bản lẫn công nghệ hiện đại, đồng thời có khả năng tư duy sáng tạo để phát hiện ra những vấn đề mới. Bằng cách đầu tư vào giáo dục và nghiên cứu chất lượng cao, chúng ta có thể giải quyết những thách thức y tế lớn nhất của nhân loại.

4.1. Xu hướng phát triển trong luận án sinh học phân tử

Personalized medicine và gene therapy là hai xu hướng chính trong các luận án tiến sĩ hiện đại. Nghiên cứu về epigenetics - cách thức điều hòa gen mà không thay đổi trình tự DNA - cũng đang nhận được sự chú ý ngày càng tăng. Syntetic biology, kết hợp sinh học với kỹ thuật, cho phép thiết kế những vi sinh vật có khả năng sản xuất các hợp chất hữu ích. Những hướng đi này sẽ tạo ra cơ hội nghề nghiệp tuyệt vời cho các nhà khoa học mới.

4.2. Cách chuẩn bị thành công cho luận án tiến sĩ

Để hoàn thành luận án TS thành công, sinh viên cần chọn đề tài nghiên cứu có ý nghĩa, làm việc với người hướng dẫn giàu kinh nghiệm, và tạo lập một lộ trình rõ ràng. Tham gia hội thảo khoa học, công bố bài báo và hợp tác với các nhóm khác sẽ giúp mở rộng kiến thức và mạng lưới chuyên môn. Cuối cùng, kiên nhẫn, sáng tạo và đam mê khoa học là những yếu tố không thể thiếu để thành công.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.- 5 - St 3E EEEEEEEEEE121E112111111111111 111111111 px 14 1. Vi khuân Gram âm và tính kháng kháng sinh. Vi khuẩn Gram âm. Tính kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram âm.

Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram âm. Cơ sở di truyền học của cơ chế kháng kháng sinh. Kháng sinh nhóm carbapenem và cơ chế kháng kháng sinh nhóm carbapenem của vi khuẩn Gram âm.--- 2 +2 £+SE+EE+EE+EE+2EESEEEEE211271717112117217171. Kháng sinh nhóm carbapenem.

Cơ chế đề kháng kháng sinh nhóm carbapenem của vi khuẩn Gram âm ¬. Một số phương pháp hiện đại ứng dụng trong nghiên cứu cơ chế đề kháng carbapenem ở mức độ phân tử và khả năng lan truyền của các chủng vi khuẩn mang i04 0. Các phương pháp nghiên cứu đặc tính và cơ chế kháng carbapenem ở mức độ phân tử của các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Các phương pháp nghiên cứu khả năng lan truyền của các chủng vi khuẩn 00101583490 8.ì)15WSHHiađađầađaẳđaiađaiaiaiadaddi4ẮŸÕỶÃỶÕẢỶÕẢÕỔẢẢ.

Tình hình kháng kháng sinh nhóm carbapenem của vi khuân Gram âm trên thế giới Và tại VIỆt Nam. Tình hình kháng kháng sinh nhóm carbapenem của vi khuẩn Gram âm trên thế giớ. - :- ¿52 tk EEE1EE12112112112111111112111121. Tình hình kháng kháng sinh nhóm carbapenem của vi khuân Gram âm tại Việt Nam.

-- - L 010111 1119311115111 kg kg K11 Err 51 CHƯƠNG 2. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Địa điểm nghiên cứu.--- 2 2 x+2E22EE2EE2EEEEE21127127111211211 1121. Thiết ké nghién COU.

Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên CUr. Thời gian thực hiỆn. Địa điểm thực hiện. ch HH ie 54 2.

Đối tượng nghiên cứu. CO mau Nghien CUU. CO mau cho mC tu Loe. Cỡ mẫu cho mục tiêu 2.

Sơ đồ tóm tắt các bước nghiên cứu.------ -¿++++x++x+zE++Ex+rxerxezrerrxees 58 2. Sơ đồ tóm tắt các bước nghiên cứu đáp ứng mục tiêu I. Sơ đồ tóm tắt các bước nghiên cứu đáp ứng mục tiêu 2. Phương pháp nghiÊn CỨU.

Trang thiét bi Chink. Nuôi cay va định danh lại vi khuẩn. Tach chiét ADN. Phản ứng chudi polymerase (PCR).

Giải trình fỰ Ø€TI. Thử nghiệm khả năng sinh enzyme carbapenemase của các chủng mang gen kháng bằng phương pháp Carba NP cải tiến (Carba NP - direct). Thử nghiệm xác định nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế sự phát triển của vi khuẩn (MIÍC). Kỹ thuật điện di xung trường (PFGPE).

Kỹ thuật giải trình tự toàn bộ hệ gen của vi khuân (WGS). K¥ thuat S1-PFGE va Southern blot. Ky thuat tiếp hop vi khuẩn đề truyền plasmid. Xử lý và phân tích số liệu.

Kiểm soát tính chính xác và độ tin cậy của các kỹ thuật trong quá trình nghiên CỨU. SH TH TH TH TH TT Hi TH ni kh 70 2. Đạo đức trong nghiÊn CỨU.-- 1k nh ng nh nrêp 70 CHUONG 3. KET QUA NGHIEN CUU VÀ BÀN LUẬN.

Một số đặc điểm chung cua cac chung vi khuan phân lập tại 2 bệnh vién. Phát hiện sự có mặt của các gen mã hoá carbapenemase ở các chung vi khuẩn kháng carbapenem phân lập tại 2 bệnh viện. Xác định khả năng sinh enzyme carbapenemase và mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng vi khuân mang gen mã hoá carbapenemase. Xác định khả năng sinh enzyme carbapenemase cua cac chung vi khuan mang gen mã hoá carbapenernase.

Xác định mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng vi khuẩn mang gen mã hoá carbapenemase theo tiêu chuẩn lâm sàng. Xác định mối liên hệ về kiểu gen của các chủng vi khuẩn mang gen mã hoá carbapenemase phân lập tại Bệnh viện Việt Đức và Bệnh viện Trung ương quân 3. Xác định mối liên hệ về kiểu gen của các chủng vi khuẩn sinh enzyme carbapenemase trong nghiên cứu bằng kỹ thuật PFGE. Xác định mối liên hệ về kiêu gen và sequence type của các chủng vi khuẩn sinh enzyme carbapenemase tại Việt Nam và trên thế giới bằng kỹ thuật giải trình tự toàn bộ hệ gen của vi khuẩn.

Xác định cơ chế lan truyền qua trung gian plasmid của các chủng vi khuẩn mang gen mã hoá carbaD€fi€inaS©. Xác định đặc điểm của các plasmid mang gen mã hoá carbapenemase S111 111911111 11T HH TH TT TT TH TH HH HT TT TT TH HT HH TT TH TT TH TH 110 3. Xác định khả năng lan truyền gen kháng qua trung gian plasmid giữa các chủng vi khuẨn. - -- ¿+ s9SE+EE9EE2E12E12E71217171211211211111711111 11111 xe 117 3.

Xác định cấu trúc của các yếu tố di truyền di động mang gen mã hoá lÈ2i011951900 1. Cầu trúc của các yếu tố di truyền di động mang gen Ökpc-2. Cau trúc của các yếu tố di truyền di động mang gen b/wpw-!. Cầu trúc của các yếu tố di truyền di động mang gen ÖÏZoxA-4s.

Cau trúc của yếu tố đi truyền di động mang gen Ö/2iwn-L. Cấu trúc của yếu tô di truyền di động mang gen Ö/đoxa.-- 2-52 522S22E122E211211271212112112111111111111111212111 ee 131 KIÊN NGHỊ,. 2-2-5 SE EEE E1211211 11111211711 11111211 2111111121111 re 133 DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIÁ ĐÃ XUÁT BẢN CÓ LIEN QUAN DEN LUẬN ÁN. re 134 TÀI LIEU THAM KHẢO.

2-22 ©522SE2EE£EEE2EE22E122127112711271 21121. 135 PHỤ LỤC TÀI LIỆU.-- 2 2£ +S£+SE+EE£SE£EEE+EE£EEEEEEEEE2E12717171121121171211 211. PHỤ LỤC 1: DANH SÁCH MẪU NGHIÊN CỨU VÀ KÉT QUÁ THEO MỘT SỐ NOI DUNG CỦA MỤC TIỂU .--2- 2-52 SE E+E£EEEEEEEEEEE2EE2EEEEEEEEEEEEEEEkEEkrrrrex PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH MẪU NGHIÊN CỨU ĐƯỢC GIẢI TRÌNH TỰ TOÀN BO HE GEN CUA MỤC TIỂU 2.--- 2 ¿5£ +S2E£EE£EEEEEEEE2EE2E12121717121221 1. PHU LUC 3: BẢNG PHIÊN GIAI KET QUA MIC THEO TIEU CHUAN CLSI 2017 CAC TU VIET TAT Viét day du tiéng Anh Giải nghĩa tiếng Việt A.

baumannii Acinetobacter baumannii Vi khuan Acinetobacter baumannii ADN Deoxyribonucleic acid Axit nucleic ATCC American Type Culture Bộ sưu tập chủng chuẩn Mỹ Collection blacTrx Gene coding for CTX B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme -lactamase CTX bÏaMp Gene coding for IMP B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme B-lactamase IMP blaxec Gene coding for KPC B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme B-lactamase KPC blaxpm Gene coding for NDM B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme -lactamase NDM blaoxa-23 Gene coding for OXA-23 B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme B-lactamase OXA-23 blaoxa-24 Gene coding for OXA-24 B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme -lactamase OXA-24 blaoxa-48 Gene coding for OXA-48 B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme [-lactamase OXA-48 blaoxa-s1 Gene coding for OXA-51 B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme -lactamase OXA-51 blaoxa-s8 Gene coding for OXA-58 B- Gen mã hoá sinh tông hợp lactamase enzyme B-lactamase OXA-58 bÏasHv Gene coding for SHV B- Gen ma hoa sinh tong hop lactamase enzyme B-lactamase SHV blatem Gene coding for TEM B- Gen mã hoá sinh tổng hợp lactamase enzyme f-lactamase TEM bp Base pairs Cap bazo CAZ Ceftazidime Khang sinh Ceftazidime CIP Ciprofloxacin Khang sinh Ciprofloxacin CLSI Clinical and Laboratory Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Standards Institute Phòng xét nghiệm CS Colistin Kháng sinh Colistin CTX Cefotaxime Kháng sinh Cefotaxime DDD/100 Define daily dose/100 bed Liều xác định trong ngày/100 days ngày nằm viện E. coli Escherichia coli Vi khuan Escherichia coli EDTA Ethylene diamine tetra acetic Axit Ethylene diamine tetra acid acetic ESBL Extended-spectrum ƒ- Enzyme ly giai vong B-lactam lactamase phổ rộng GES Guiana extended spectrum Enzyme Guiana phổ rộng IMI Imipenem-hydrolyzing B- Enzyme beta-lactamase ly giai lactamase khang sinh imipenem Khang sinh IMP Imipenem Khang sinh Imipenem IMP Imipenemase Enzyme ly giai khang sinh imipenem IS Insert sequence Trình tự chèn KPC Klebsiella pneumoniae Enzyme carbapenemase phát carbapenemase hiện ở K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae Vi khuan Klebsiella pneumoniae LB Luria-Bertani M6i truong Luria-Bertani nuôi cay vi khuan MEM Meropenem Khang sinh Meropenem MIC Minimal Inhibitory Nông độ kháng sinh tối thiêu Concentration ức chế sự phát triển của vi khuẩn MLST Multi Locus Sequence Phân loại trình tự đa locus Typing NCBI National Center for Trung tâm Thông tin Công Biotechnology Information nghệ Sinh học Quốc gia, Hoa Kỳ NDM New Delhi Metallo- Enzyme New Delhi Metallo- lactamase lactamase duoc dat theo tén cua thu d6 New Delhi OXA Oxacillinase Enzyme oxacillinase ly giai carbapenem PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi PFGE Pulsed-field Gel Điện di xung trường Electrophoresis P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Trực khuẩn mủ xanh SHV Sulphydryl] variable enzyme Enzyme sulphydryl ly giải kháng sinh phô rộng SIM Seoul imipenemase Enzyme ly giai imipenem dat theo tên thủ đô Seoul SME Serratia marcescens enzyme Enzyme Serratia marcescens ly giai carbapenem SPM Sao Paulo metallo-beta- Enzyme metallo-beta- lactamase lactamase-1 dugc dat theo tên của thủ đô Sao Paulo ST Sequence type Loại trình tự gen TEM B-lactamase named after a Enzyme beta-lactamase được Greek patient Temoneira đặt theo tên của bệnh nhân người Hy Lạp THT Triton Hodge Test Thử nghiệm Hodge Test cải tiến bổ sung Triton TUQD Trung ương Quân đội VIM Verona integron-encoded Enzyme Verona integron- Metallo-lactamase encoded Metallo-lactamase WGS Whole genome sequence Giải trình tự toàn bộ hệ gen vi khuân DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Đích tác động của các nhóm kháng sinh phổ biến ở tế bào vi khuân.2: Các cơ chế kháng kháng sinh phô biến của các vi khuẩn Gram âm.3: Các cơ chế truyền gen ngang: tiếp hợp (A), biến nạp (B), tải nạp (C) và thông qua các yếu tô truyền gen ((D).4: Cấu trúc cơ bản của IS và transpOsOn.------ s¿©z+cs+zx+£xzxszrssred 24 Hình 1.5: Cấu trúc cơ bản của inf€grOn.--- - 2 sSs+SE2EE2E2E£EEEEEEEEEEEEEErErrrerree 25 Hình 1.6: Cấu trúc phân tử của carbapenem so với penicillin và cephalosporin .7: Các cơ chế đề kháng carbapenem chủ yếu của vi khuẩn Gram âm.8: Quá trình thuỷ phân carbapenem của họ enzyme carbapenemase sử dụng serine ở vị trí hoạt động (nhóm A và nhóm D) xúc tác cho quá trình thuỷ phân.9: Cấu trúc transposon Tn44/0 chứa gen Ö/2kpc.----- s55 + 2 z+xe2se2 33 Hình 1.10: Cấu trúc di truyền của transposon chứa gen Ö/ZNDM-I.11: Cấu trúc của các dạng transposon Tn/999 mang gen b/oxa-4s.12: Phân bố các chủng sinh enzyme KPC trên thế giới.13: Phân bố các chủng sinh enzyme NDM trên thế giới.14: Sự phân bố của các chủng sinh enzyme ho OXA-48-like trên thế giới.1: Các bước phân tích dữ liệu WGS đề xác định các đặc điểm phân tử của các chủng vi khuẩn mang gen mã hoá carbapenemase.1: Tỉ lệ phân bố các chủng vi khuân kháng carbapenem thu thập từ 2 bệnh TT .2: Tỉ lệ phân bố các chủng vi khuẩn theo loại mẫu thu thập từ 2 bệnh viện.

HH1 111111111111 1T TH TH HH HT TT TT TH HH TT TT TT TH HT TH TT TT HH Hà 73 Hình 3.3: Hình ảnh đại diện cho phản ứng PCR phát hiện các gen mã hoá carbapenemase sử dụng các cặp môi đặc hiệu.--2- 5c tt ESE+EvEEeEerxerxrxerxred 74 Hình 3.4: Hình ảnh đại diện cho kêt quả xác định các biên thê của gen mã hoá carbapenemase và một sô chủng mang đông thời nhiêu gen mã hoá carbapenemase.5: Hình ảnh đại diện cho thử nghiệm khả năng sinh enzyme carbapenemase của các chủng vi khuẩn mang gen kháng bằng phương pháp CarbaNP cải tiến.6: Mối liên hệ về kiểu gen giữa các chủng E. coli mang gen ma hoa carbapenemase phân lập từ 2 bệnh vIỆn. - -- 223322 3+2 E2 EE+EErrrererrrerrrrerke 92 Hình 3.7: Mối liên hệ về kiểu gen giữa các chủng K. pneumoniae mang gen kháng mã hóa carbapenemase phân lập từ 2 bệnh viện.8: Mối liên hệ về kiểu gen giữa cac ching A.