Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và một số thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Nguyễn Thị Phương Thủy
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• Loại tài liệu: Luận án Tiến Sỹ
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM ĐA CƠ VÀ VIÊM DA CƠ
• 1.1. Lịch sử nghiên cứu và dịch tễ học của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.2. Những yếu tố nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.2.1. Các tác nhân gây nhiễm trùng
• 1.2.2. Thuốc
• 1.2.3. Các yếu tố về gen
• 1.2.4. Các yếu tố tác động từ môi trường
• 1.3. Các thay đổi về miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.1. Thay đổi miễn dịch đặc hiệu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.2. Các thay đổi miễn dịch không đặc hiệu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.2.1. Vai trò của tế bào cơ trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.2.2. Vai trò của các Toll-like receptor trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.2.3. Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.3.2.4. Vai trò của những yếu tố không phải miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.4. Vai trò của gen trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.4.1. Tính chất gia đình trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ
• 1.4.2. Những nghiên cứu về các gen nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ thuộc hệ thống kháng nguyên bạch cầu người

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ là hai bệnh tự miễn có liên quan mật thiết đến nhau. Chúng thường gây ra tình trạng viêm mạn tính ở các bó cơ và có thể kèm theo tổn thương da. Triệu chứng lâm sàng chủ yếu là yếu cơ đối xứng ở vùng gốc chi, kèm theo các triệu chứng khác như đau khớp, khó thở, và các vấn đề tiêu hóa. Việc nhận diện sớm các triệu chứng này là rất quan trọng để có thể đưa ra phương pháp điều trị kịp thời và hiệu quả. Nghiên cứu cho thấy, hơn 80% bệnh nhân có các tự kháng thể trong huyết thanh, điều này cho thấy vai trò quan trọng của hệ thống miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

1.1. Lịch sử nghiên cứu và dịch tễ học của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Lịch sử nghiên cứu bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ bắt đầu từ những năm 1863 với các mô tả đầu tiên về triệu chứng và tổn thương của bệnh. Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ cao hơn nam, với tỷ lệ 2,5/1. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và có thể liên quan đến ung thư ở người già.

1.2. Những yếu tố nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Nguyên nhân chính xác của bệnh vẫn chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, các yếu tố như nhiễm trùng, thuốc, và yếu tố môi trường có thể là nguyên nhân khởi phát. Gen HLA cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

II. Phương pháp nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp lâm sàng và cận lâm sàng để mô tả đặc điểm của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Các bệnh nhân được chẩn đoán sẽ được theo dõi và đánh giá thông qua các chỉ số như men creatin kinase (CK), protein C phản ứng (CRP), và các tự kháng thể trong huyết thanh. Việc phân tích các chỉ số này giúp xác định mức độ tổn thương và tiên lượng bệnh.

2.1. Các chỉ số cận lâm sàng trong chẩn đoán bệnh

Các chỉ số cận lâm sàng như CK và CRP là rất quan trọng trong việc đánh giá tình trạng viêm và tổn thương cơ. Nghiên cứu cho thấy, mức độ tăng của CK có thể tương quan với mức độ nặng của bệnh.

2.2. Vai trò của tự kháng thể trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Tự kháng thể như Jo-1 và SRP có thể giúp xác định loại bệnh và tiên lượng bệnh nhân. Việc phát hiện các tự kháng thể này có thể hỗ trợ trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

III. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Cơ chế và biểu hiện

Bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào viêm vào tổ chức cơ. Các tế bào lympho T và đại thực bào là những tế bào chính tham gia vào quá trình viêm. Sự thay đổi trong đáp ứng miễn dịch có thể dẫn đến các triệu chứng lâm sàng đa dạng và mức độ nặng của bệnh.

3.1. Thay đổi miễn dịch đặc hiệu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Sự thâm nhiễm của tế bào lympho T-CD8+ và CD4+ vào tổ chức cơ cho thấy sự hoạt hóa của hệ thống miễn dịch. Các tế bào này có thể gây tổn thương cho các tế bào cơ và dẫn đến tình trạng yếu cơ.

3.2. Vai trò của cytokine trong cơ chế bệnh sinh

Cytokine tiền viêm và các yếu tố khác có thể thúc đẩy quá trình viêm và làm nặng thêm tình trạng bệnh. Việc hiểu rõ vai trò của các cytokine này có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn và kết quả nghiên cứu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Nghiên cứu về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh mà còn có thể ứng dụng trong thực tiễn lâm sàng. Các kết quả nghiên cứu có thể giúp bác sĩ đưa ra các phác đồ điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân.

4.1. Kết quả nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Kết quả nghiên cứu cho thấy, có sự khác biệt rõ rệt trong các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng giữa bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Điều này có thể giúp bác sĩ chẩn đoán chính xác hơn.

4.2. Ứng dụng các phương pháp điều trị mới

Các phương pháp điều trị mới dựa trên hiểu biết về cơ chế bệnh sinh có thể giúp cải thiện tình trạng bệnh nhân. Việc áp dụng các liệu pháp miễn dịch có thể mang lại hiệu quả tích cực.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Nghiên cứu về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ vẫn còn nhiều thách thức. Tuy nhiên, với sự phát triển của khoa học và công nghệ, hy vọng sẽ có những bước tiến mới trong việc hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.

5.1. Tương lai của nghiên cứu về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc xác định các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh cụ thể hơn. Điều này sẽ giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

5.2. Những thách thức trong nghiên cứu và điều trị

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ, nhưng việc điều trị bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ vẫn gặp nhiều khó khăn. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm đa cơ (polymyositis) và viêm da cơ (dermatomyositis) là các bệnh tự miễn mạn tính không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng tổn thương viêm của các bó cơ vân và có thể kèm theo tổn thương da điển hình. Bên cạnh hệ thống cơ xương, bệnh còn gây tổn thương nhiều cơ quan nội tạng quan trọng như phổi, tim mạch, tiêu hóa, khớp và có thể kết hợp với các bệnh lý ác tính, đặc biệt ở người cao tuổi. Tiến triển và tiên lượng của bệnh phụ thuộc chặt chẽ vào mức độ tổn thương cơ quan, sự hiện diện của các tự kháng thể trong huyết thanh và các yếu tố di truyền thuộc phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (HLA).

Khoảng trống nghiên cứu lớn được tác giả chỉ ra là: trên thế giới, các nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng, miễn dịch và gen đã chứng minh có sự khác biệt rõ rệt về tần suất tự kháng thể, biểu hiện tổn thương cơ quan và các allele nguy cơ HLA giữa các chủng tộc khác nhau (người da trắng châu Âu, người Mỹ gốc Phi, người Đông Á như Nhật Bản, Hàn Quốc). Tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu này, các công trình đã công bố chủ yếu chỉ tập trung vào nhóm bệnh nhân viêm da cơ hoặc tổn thương phổi ở bệnh nhân viêm da cơ với cỡ mẫu hạn chế (dưới 50 bệnh nhân), chưa có công trình nào nghiên cứu đồng thời trên cả viêm đa cơ và viêm da cơ với cỡ mẫu đủ lớn, cũng như chưa từng có nghiên cứu khảo sát đặc điểm phân bố các allele locus HLA-DRB1 và các tự kháng thể chuyên biệt ở người Việt Nam.

Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng và khoảng trống khoa học nêu trên, tác giả Nguyễn Thị Phương Thủy đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với 3 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ.
2. Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ với một số đặc điểm của bệnh.
3. Khảo sát đặc điểm một số allele thuộc locus HLA-DRB1 của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ ở người Việt Nam.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Gồm 151 bệnh nhân (88 bệnh nhân viêm đa cơ nguyên phát và 63 bệnh nhân viêm da cơ nguyên phát) được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn Bohan và Peter (1975), đồng thời có nhóm chứng gồm 116 người khỏe mạnh trong cộng đồng không mắc bệnh lý khớp.
• Không gian nghiên cứu: Nghiên cứu lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm cơ bản được tiến hành tại Khoa Cơ xương khớp, Khoa Hóa sinh, Khoa Huyết học, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Hô hấp, Viện Tim mạch thuộc Bệnh viện Bạch Mai; ghi điện cơ tứ chi tại Viện Lão khoa Trung ương; các xét nghiệm tự kháng thể bằng kỹ thuật Immunoblot và xác định allele HLA-DRB1 bằng kỹ thuật PCR-SSP được thực hiện tại Trung tâm Miễn dịch và Trung tâm Sinh học Phân tử, Viện Karolinska, Thụy Điển.
• Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 4 năm 2011 đến tháng 1 năm 2014.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu bệnh viêm cơ tự miễn từ những mốc đầu tiên: năm 1863, Wagner mô tả trường hợp đầu tiên và đưa ra thuật ngữ viêm cơ tự miễn; năm 1891, Unverricht lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ viêm da cơ; đến năm 1975, Bohan và Peter công bố bộ tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kinh điển cho viêm đa cơ và viêm da cơ. Về mặt dịch tễ học, bệnh có tỷ lệ mới mắc từ 2 đến 10 ca/1 triệu dân/năm, tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam nói chung là 2,5/1, lứa tuổi hay gặp nhất là trung niên từ 40 đến 45 tuổi.

Các nghiên cứu quốc tế được điểm lại cho thấy tính chất phức tạp về căn nguyên và cơ chế bệnh sinh:

• Yếu tố khởi phát: Nhiễm khuẩn (Staphylococcus aureus, Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi), virus (cúm, Coxsackie, Echo, Picornavirus tác động lên enzym aminoacyl-tRNA synthetase), thuốc (Chloroquine, Colchicine, Corticoid, Cimetidine, Ethanol, Lovastatin, Penicillamine) và môi trường (tia tử ngoại liên quan đến kháng thể kháng Mi-2 theo Love; yếu tố mùa theo Leff: kháng thể Jo-1 tăng vào mùa xuân, kháng thể SRP tăng vào mùa thu).
• Cơ chế miễn dịch tế bào và mô bệnh học: Trong viêm da cơ, cơ chế chủ yếu qua trung gian dịch thể và tế bào lympho B, có sự lắng đọng phức hợp bổ thể C5b-9 tại vi mạch quanh bó cơ gây viêm nội mô mạch máu trước khi tổn thương sợi cơ; trong khi ở viêm đa cơ, cơ chế chủ yếu do tế bào lympho T-CD8+ gây độc trực tiếp thâm nhiễm vào màng trong bó cơ và bao quanh các sợi cơ không hoại tử.
• Hệ thống tự kháng thể: Nhóm kháng thể kháng synthetase (Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ, KS, Ha, Zo) gắn liền với hội chứng kháng synthetase gồm 6 biểu hiện (sốt, viêm cơ, viêm phổi kẽ, hội chứng Raynaud, bàn tay thợ cơ khí, viêm khớp); kháng thể kháng SRP liên quan đến viêm cơ hoại tử nặng, tổn thương tim mạch và tiên lượng xấu; kháng thể kháng Mi-2 liên quan đến tổn thương da kinh điển và đáp ứng tốt với điều trị; kháng thể kháng CADM-140/MDA5 (Sato, 2005) liên quan đến thể viêm da cơ không điển hình (CADM) và viêm phổi kẽ tiến triển nhanh; kháng thể kháng p155/140 (kháng TIF1) liên quan chặt chẽ đến ung thư kèm theo (tỷ lệ 42-75%); kháng thể kháng p140/NXP2 gặp ở thể viêm da cơ trẻ em; kháng thể kháng 200/100 (Christopher-Stine) liên quan đến bệnh cơ hoại tử tự miễn; cùng các kháng thể kết hợp như PM/Scl và Ku liên quan đến hội chứng chồng lấp với xơ cứng bì.
• Di truyền học HLA: Nghiên cứu gia đình của Wedgwood, Rider chỉ ra vai trò di truyền; nghiên cứu của Terrance PO (2006), Hector Chinoy (2007), Mierau chứng minh allele HLA-DRB1*0301 là yếu tố nguy cơ ở người châu Âu và người Mỹ gốc Phi có kháng thể kháng Jo-1, HLA-DPB1*0101 liên quan Jo-1 ở Anh, trong khi HLA-DRB1*0803 là gen nguy cơ ở người Nhật Bản. Ngược lại, allele bảo vệ gồm HLA-DRB1*07 ở người châu Âu và HLA-DRB1*14 ở người Nhật và người Mỹ gốc Phi. Các nghiên cứu ở người Mỹ gốc Mexico và người Hàn Quốc lại không tìm thấy mối liên quan giữa HLA lớp II và bệnh.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đó của Nguyễn Ngọc Chìu (2006) trên 32 bệnh nhân viêm da cơ tại Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận 68,75% đau cơ, 78,13% yếu cơ gốc chi và 28,1% tổn thương phổi; Đặng Quốc Hương (2009) nghiên cứu 33 bệnh nhân viêm da cơ ghi nhận 75% có viêm phổi kẽ trên HRCT (tổn thương kính mờ chiếm ưu thế); Nguyễn Thị Oanh (2011) đánh giá phác đồ Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch kết hợp Methylprednisolone trên 41 bệnh nhân viêm da cơ có viêm phổi kẽ.

Vị trí của luận án là công trình mở rộng đầu tiên tại Việt Nam tiếp cận toàn diện cả hai nhóm bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ với cỡ mẫu 151 bệnh nhân, kết nối đầy đủ các dữ liệu lâm sàng, tổn thương đa cơ quan, các chỉ số lượng giá hoạt tính chuẩn hóa (MDAAT 2005, MMT8, MDI) với bảng tự kháng thể chuyên biệt và phân tích cấu trúc di truyền locus HLA-DRB1 thông qua sự hợp tác phân tích sinh học phân tử chuẩn quốc tế với Viện Karolinska (Thụy Điển).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và tiêu chuẩn chẩn đoán

Luận án xây dựng trên nền tảng lý thuyết miễn dịch học bệnh tự miễn và di truyền học phân tử. Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC/HLA) nằm trên nhiễm sắc thể số 6 mã hóa các phân tử trình diện kháng nguyên cho lympho T (lớp I trình diện cho CD8+, lớp II trình diện cho CD4+), từ đó kích hoạt phản ứng tự miễn dịch đặc hiệu và sản sinh tự kháng thể kháng lại các thành phần cấu trúc nhân hoặc bào tương (như các enzym aminoacyl-tRNA synthetase, phức hợp NuRD, ribonucleoprotein). Ngoài ra, các cơ chế không do miễn dịch như stress lưới nội bào, rối loạn chuyển hóa, giảm oxy máu mô cơ và hoạt hóa thụ thể Toll-like (TLR) cũng tham gia duy trì quá trình thoái hóa sợi cơ.

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định viêm đa cơ và viêm da cơ được áp dụng thống nhất theo tiêu chuẩn của Bohan và Peter (1975) gồm 5 tiêu chuẩn:

1. Yếu cơ vùng gốc chi đối xứng hai bên.
2. Sinh thiết cơ có bằng chứng tổn thương mô bệnh học của viêm cơ.
3. Tăng nồng độ men cơ trong huyết thanh (CK, SGOT, SGPT, LDH).
4. Điện cơ có biến đổi phản ánh tổn thương nguồn gốc cơ.
5. Tổn thương da điển hình của viêm da cơ (ban Gottron, ban tím vùng mi mắt, ban đỏ hình chữ V vùng cổ ngực, ban quanh móng, bàn tay thợ cơ khí).

Chẩn đoán xác định:

• Viêm đa cơ: Chắc chắn (đủ 4 tiêu chuẩn 1-4); Phần lớn (3 trong 4 tiêu chuẩn); Có thể (2 trong 4 tiêu chuẩn).
• Viêm da cơ: Chắc chắn (tiêu chuẩn 5 kết hợp với 3 trong 4 tiêu chuẩn đầu); Phần lớn (tiêu chuẩn 5 kết hợp 2 trong 4 tiêu chuẩn đầu); Có thể (tiêu chuẩn 5 kết hợp 1 trong 4 tiêu chuẩn đầu).

Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: Bệnh nhân không đồng ý tham gia; viêm cơ kết hợp với các bệnh tự miễn khác (Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjogren, hội chứng chồng lấp); các bệnh lý cơ khác (loạn dưỡng cơ, viêm cơ thể vùi, yếu cơ do thuốc như corticoid, chloroquine).

Thiết kế và phương pháp thu thập số liệu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang. Cỡ mẫu thuận tiện gồm 151 bệnh nhân (88 viêm đa cơ, 63 viêm da cơ) và 116 người chứng khỏe mạnh.
• Thăm dò tổn thương cơ và chức năng:
  • Điện cơ tứ chi: Ghi bằng máy Neuropack MEB-9400K (Nihon Kohden, Nhật Bản) tại Viện Lão khoa Trung ương bằng điện cực kim, ghi nhận các dấu hiệu kích thích sợi cơ khi nghỉ và điện thế phức tạp, biên độ thấp khi co cơ.
  • Sinh thiết cơ đùi: Thực hiện bằng súng sinh thiết tự động dưới hướng dẫn của siêu âm tại Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, lấy 2 mảnh mô cơ, đúc paraffin, cắt lát 5 µm và nhuộm HE, PAS đọc tại Khoa Giải phẫu bệnh.
• Thăm dò tổn thương phổi và tim mạch:
  • Chụp X-quang phổi thường quy và chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT) thì hít vào tối đa, không tiêm thuốc cản quang, độ dày lát cắt 1 mm, khoảng cách 12 mm; đánh giá các tổn thương kính mờ, đông đặc, xơ hóa tổ ong, giãn phế quản co kéo.
  • Đo chức năng hô hấp bằng máy Koko (Mỹ), xác định hội chứng rối loạn thông khí hạn chế khi FEV1, FVC hoặc TLC < 80% giá trị dự đoán kèm FEV1/FVC > 80%.
  • Điện tâm đồ và siêu âm tim Doppler màu tại Viện Tim mạch để phát hiện rối loạn nhịp, dày giãn buồng tim, rối loạn chức năng tâm thất, tràn dịch màng tim, tăng áp động mạch phổi.
• Công cụ lượng giá chuẩn hóa quốc tế:
  • MDAAT 2005 (Myositis Disease Activity Assessment Tool): Gồm MYOACT (thang nhìn tương tự VAS 0-10 cm đánh giá hoạt tính tại 7 cơ quan: toàn thân, da, khớp, tiêu hóa, phổi, tim mạch, cơ trong 4 tuần) và MITAX (thang điểm 0-4 đánh giá mức độ tiến triển so với 4 tuần trước).
  • MMT8 (Manual Muscle Testing): Đánh giá cơ lực và trương lực của 8 nhóm cơ đối xứng hai bên (cơ delta, cơ nhị đầu, cơ duỗi cổ tay, cơ tứ đầu đùi, cơ gập khớp cổ chân, cơ gập cổ, cơ mông giữa, cơ mông lớn) theo thang điểm từ 0 đến 10 cho mỗi nhóm cơ.
  • MDI (Myositis Damage Index): Đánh giá mức độ tổn thương mạn tính kéo dài ít nhất 6 tháng trên 11 cơ quan theo thang VAS 0-10 cm.
• Phương pháp sinh học phân tử và miễn dịch:
  • Mẫu máu toàn phần (10 ml) được ly tâm tách riêng huyết thanh, huyết tương và bạch cầu, bảo quản ở nhiệt độ -80°C tại Bệnh viện Bạch Mai, sau đó vận chuyển đường hàng không sang Viện Karolinska (Thụy Điển) trong điều kiện đá khô liên tục ở nhiệt độ -20°C.
  • Xác định các tự kháng thể (kháng synthetase: Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ; kháng SRP; kháng CADM; kháng PM/Scl; kháng Ku) bằng phương pháp Immunoblot assay.
  • Xác định tần suất các allele thuộc locus HLA-DRB1 (*01, *03, *04, *07, *08, *09, *10, *11, *12, *13, *14, *15, *16) trên 151 bệnh nhân và 116 người chứng bằng kỹ thuật PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction - Sequence Specific Primers), tách chiết DNA bằng kỹ thuật sodium perchlorate, khuếch đại gen và điện di trên gel agarose 2%.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ

Chương này trình bày toàn diện cơ sở lý luận về bệnh sinh, dịch tễ, lâm sàng, tự kháng thể, di truyền học và các phác đồ điều trị nội khoa:

• Phân loại thể bệnh theo Bohan và Peter (1975):

Nhóm	Phân loại thể bệnh
Typ I	Viêm đa cơ tự miễn nguyên phát
Typ II	Viêm da cơ tự miễn nguyên phát
Typ III	Viêm đa cơ / Viêm da cơ kết hợp với ung thư
Typ IV	Viêm đa cơ / Viêm da cơ ở trẻ em
Typ V	Viêm đa cơ / Viêm da cơ kết hợp với bệnh tự miễn khác

• So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa viêm đa cơ và viêm da cơ:

Đặc điểm	Bệnh viêm đa cơ	Bệnh viêm da cơ
Khởi phát & tiến triển	Tiến triển từ từ, vài tuần đến vài tháng	Cấp tính (vài ngày) hoặc bán cấp (vài tuần đến vài tháng)
Tổn thương cơ	Yếu cơ và teo cơ gốc chi xuất hiện âm thầm; giai đoạn muộn có tổn thương ngọn chi	Yếu cơ và teo cơ gốc chi âm thầm; giai đoạn muộn có tổn thương ngọn chi
Đau cơ	Ít gặp	Hay gặp
Lứa tuổi & Giới	Chủ yếu từ trung niên đến người già; Nam/Nữ = 1/2	Người trẻ và từ trung niên đến người già; Nam/Nữ = 1/2
Tổn thương da	Không có	Có các tổn thương đặc trưng (ban Gottron, ban mi mắt, ban chữ V...)
Men cơ (CK)	Bình thường hoặc tăng cao	Bình thường hoặc tăng cao
Tự kháng thể	Jo-1, SRP, synthetase khác...	Jo-1, Mi-2, Ro52, CADM-140, p155/140, SAE...
Điện cơ	Tổn thương kết hợp cơ và thần kinh	Tổn thương kết hợp cơ và thần kinh
Kết hợp ung thư	Hiếm khi	Thường kết hợp hơn (nguy cơ cao gấp 3 lần so với viêm đa cơ)
Đáp ứng điều trị	Đáp ứng một phần với corticoid và thuốc ức chế miễn dịch	Đáp ứng tốt hơn, cơ lực hồi phục tốt hơn, ít tái phát hơn

• Đặc điểm tổn thương cơ quan nội tạng:
  • Hô hấp: Viêm phổi kẽ (gặp 70-95% ở nhóm có kháng thể kháng synthetase), viêm phổi do sặc (do yếu cơ hầu họng), suy giảm thông khí do yếu cơ hô hấp (cơ liên sườn, cơ hoành). Tổn thương phổi chia làm 4 typ lâm sàng (Typ 1: tiến triển nhanh cấp tính kiểu Hamman-Rich; Typ 2: tiến triển chậm; Typ 3: viêm phổi do sặc; Typ 4: không triệu chứng lâm sàng nhưng có tổn thương trên HRCT).
  • Tim mạch: Gặp từ 9% đến 72% bệnh nhân; hay gặp suy tim, rối loạn dẫn truyền (bloc nhĩ thất, bloc nhánh), phì đại thất trái, rối loạn chức năng tâm trương, tràn dịch màng ngoài tim, tăng áp động mạch phổi; tổn thương tim mạch làm tăng nguy cơ tử vong gấp 4 lần và tử vong do nhồi máu cơ tim gấp 16 lần theo theo dõi dọc 6 năm.
  • Ung thư: Thường gặp ở bệnh nhân trên 40 tuổi (ở nữ hay gặp ung thư buồng trứng với nguy cơ tăng 17 lần, ung thư vú; ở nam hay gặp ung thư phổi, ung thư tiền liệt tuyến; ngoài ra có ung thư dạ dày, đại trực tràng, vòm họng).
• Nguyên tắc điều trị nội khoa:
  • Corticoid: Thuốc điều trị nền tảng, liều khởi đầu uống 1-2 mg/kg/ngày duy trì 6-8 tuần cho đến khi men CK và lâm sàng cải thiện rồi giảm dần liều; truyền tĩnh mạch liều cao khi có tổn thương tim mạch, viêm phế nang cấp tính hoặc khó nuốt nặng.
  • Các thuốc ức chế miễn dịch phối hợp: Methotrexate (7,5-15 mg/tuần, tối đa 25 mg/tuần), Azathioprine (1,5-2 mg/kg/ngày), Cyclophosphamide (1-2 mg/kg/ngày đường uống hoặc truyền tĩnh mạch 500-1000 mg/tháng trong 6 tháng cho bệnh nhân có tổn thương phổi), Cyclosporin (2-3,5 mg/kg/ngày), Thuốc chống sốt rét tổng hợp (Chloroquine 100 mg hoặc Hydroxychloroquine 200 mg/ngày duy trì điều trị tổn thương da).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này trình bày chi tiết quy trình thực nghiệm, thu thập mẫu và các tiêu chuẩn kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu:

• Giá trị tham chiếu các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu (Khoa Hóa sinh, BV Bạch Mai):

Thông số xét nghiệm	Giá trị bình thường ở Nam	Giá trị bình thường ở Nữ
Protein C phản ứng (CRP)	< 0,5 mg/dl	< 0,5 mg/dl
SGOT	< 37 U/l	< 31 U/l
SGPT	< 41 U/l	< 31 U/l
Creatine kinase (CK)	38 - 174 U/l	26 - 140 U/l
Lactate dehydrogenase (LDH)	180 - 240 U/l	180 - 240 U/l
Protid toàn phần	66 - 87 g/l	66 - 87 g/l
Albumin	34 - 48 g/l	34 - 48 g/l

• Giá trị tham chiếu các chỉ số xét nghiệm huyết học (Khoa Huyết học, BV Bạch Mai):

Thông số xét nghiệm	Giá trị bình thường ở Nam	Giá trị bình thường ở Nữ
Số lượng hồng cầu	4,5 - 5,9 T/l	4,0 - 5,2 T/l
Nồng độ huyết sắc tố	135 - 175 g/l	120 - 160 g/l
Số lượng bạch cầu	4 - 10 G/l	4 - 10 G/l
Bạch cầu lympho	1 - 4,5 G/l	1 - 4,5 G/l
Số lượng tiểu cầu	150 - 400 G/l	150 - 400 G/l
Tốc độ máu lắng	Giờ 1: 0 - 10 mm; Giờ 2: 0 - 20 mm	Giờ 1: 0 - 10 mm; Giờ 2: 0 - 20 mm

• Quy trình phân tích tự kháng thể và alen HLA-DRB1 tại Viện Karolinska:
  • Quy trình tách huyết thanh và bảo quản sâu -80°C tại Việt Nam, đóng gói đá khô chuyển phát hàng không duy trì -20°C sang Thụy Điển.
  • Phân tích kháng thể bằng Immunoblot: Phức hợp kháng nguyên - kháng thể đặc hiệu nhận diện trên dải màng lai qua phản ứng sinh màu với cơ chất đặc hiệu.
  • Phân tích di truyền bằng PCR-SSP: Tách DNA tế bào bạch cầu bằng kỹ thuật sodium perchlorate, sử dụng hệ thống mồi đặc hiệu chuỗi (sequence-specific primers) nhân bản 13 allele thuộc locus HLA-DRB1 (*01 đến *16), điện di kiểm tra trên gel agarose 2%, chụp ảnh huỳnh quang và đối chiếu mẫu chuẩn.
• Phương pháp khảo sát mối liên quan: Đánh giá tương quan giữa sự xuất hiện của từng tự kháng thể với các triệu chứng lâm sàng chính, mức độ hoạt động của bệnh (MDAAT 2005, MMT8), chỉ số tổn thương mạn tính (MDI) và các dấu ấn sinh học phản ứng viêm (tốc độ máu lắng, CRP) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học lý luận

1. Bổ sung dữ liệu miễn dịch và di truyền học ở người Việt Nam: Luận án là công trình đầu tiên tại Việt Nam thiết lập được hồ sơ phân tích đồng thời các tự kháng thể đặc hiệu của bệnh (nhóm kháng thể kháng synthetase Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ; kháng SRP; kháng CADM) và các tự kháng thể kết hợp (kháng PM/Scl, kháng Ku) bằng kỹ thuật Immunoblot trên một quần thể bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ lớn (151 ca). Đồng thời, đây là nghiên cứu đầu tiên phân tích cấu trúc 13 allele thuộc locus HLA-DRB1 bằng kỹ thuật sinh học phân tử PCR-SSP ở người Việt Nam, đóng góp dữ liệu dân tộc học vào bản đồ gen bệnh tự miễn toàn cầu.
2. Cung cấp cơ sở bệnh học chuyên sâu: Luận án làm sáng tỏ mối liên quan giữa các tự kháng thể đặc hiệu với các biểu hiện lâm sàng đặc thù (như hội chứng kháng synthetase kết hợp tổn thương phổi kẽ, kháng thể kháng SRP kết hợp tổn thương cơ hoại tử nặng và tim mạch), góp phần củng cố lý thuyết về tính không đồng nhất trong cơ chế bệnh sinh của viêm cơ tự miễn.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

1. Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán và lượng giá bệnh: Luận án đã đưa vào áp dụng quy trình đánh giá có hệ thống kết hợp sinh thiết cơ đùi dưới hướng dẫn của siêu âm, đo điện cơ tứ chi, HRCT lồng ngực và áp dụng thành công các công cụ lượng giá chuẩn hóa quốc tế (MDAAT 2005, thang điểm cơ lực MMT8, chỉ số tổn thương mạn tính MDI). Các công cụ này giúp bác sĩ chuyên khoa Cơ xương khớp đánh giá chính xác mức độ hoạt tính, mức độ tàn phế và sự tiến triển tổn thương của 7 đến 11 cơ quan trong cơ thể.
2. Nâng cao chất lượng chẩn đoán sớm và tiên lượng: Việc xác định các tự kháng thể và gen nguy cơ cung cấp công cụ chẩn đoán phân biệt ở giai đoạn sớm, phát hiện các thể bệnh nặng (như tổn thương phổi kẽ tiến triển nhanh, tổn thương tim mạch kín đáo, nguy cơ ung thư kèm theo), từ đó giúp bác sĩ lâm sàng chủ động lựa chọn phác đồ điều trị và điều chỉnh liều ức chế miễn dịch phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:

  • Cỡ mẫu nghiên cứu được thu thập theo phương pháp thuận tiện tại một trung tâm chuyên khoa tuyến cuối duy nhất (Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Bạch Mai), do đó có thể tồn tại sai số lựa chọn đối với các trường hợp bệnh nặng hoặc có biến chứng phức tạp được chuyển tuyến.
  • Thiết kế nghiên cứu là mô tả cắt ngang tại thời điểm thu nhận bệnh nhân, chưa theo dõi dọc tiến triển dài hạn qua nhiều năm của từng phân nhóm mang tự kháng thể hiếm hoặc từng biến thể allele HLA sau các phác đồ can thiệp ức chế miễn dịch khác nhau.
  • Việc thực hiện các xét nghiệm miễn dịch chuyên sâu (Immunoblot) và kỹ thuật sinh học phân tử (PCR-SSP) phải gửi mẫu sang phòng xét nghiệm quốc tế tại Thụy Điển do điều kiện trang thiết bị trong nước tại thời điểm đó chưa triển khai thường quy.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Triển khai các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm theo dõi dọc để đánh giá tiên lượng sống còn 5 năm, 10 năm và khả năng đáp ứng với các phác đồ điều trị ức chế miễn dịch theo từng phân nhóm tự kháng thể ở bệnh nhân Việt Nam.
  • Mở rộng phân tích các locus gen HLA khác có liên quan chặt chẽ với bệnh cơ tự miễn (như HLA-DQA1, HLA-DPB1, HLA-DRB1 phân giải cao cấp độ 4 chữ số) và các gen ngoài HLA để hoàn thiện bản đồ di truyền học bệnh cơ tự miễn ở quần thể người Việt Nam.
  • Chuyển giao và chuẩn hóa các kỹ thuật xét nghiệm tự kháng thể chuyên biệt (Myositis profile immunoblot) vào thực hành thường quy tại các bệnh viện lớn trong nước.

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ lâm sàng chuyên khoa Cơ Xương Khớp, Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Hô hấp và Da liễu:
  • Cung cấp tài liệu tra cứu toàn diện về các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng ngoài cơ (viêm phổi kẽ, suy tim, rối loạn nhịp tim) và nguy cơ bệnh lý ác tính kèm theo của viêm đa cơ và viêm da cơ.
  • Hướng dẫn áp dụng bộ công cụ MDAAT 2005 (MYOACT, MITAX), MMT8 và MDI trong theo dõi tiến triển và lượng giá kết quả điều trị.
  • Đưa ra định hướng nhận diện các phân nhóm lâm sàng tương ứng với từng loại tự kháng thể (như Jo-1, SRP, Mi-2, CADM-140/MDA5, p155/140).
• Đối với giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên sau đại học ngành Y học:
  • Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu một bệnh tự miễn hiếm gặp kết hợp giữa triệu chứng học lâm sàng, thăm dò chức năng, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học và sinh học phân tử.
  • Phần tổng quan tài liệu (Chương 1) cung cấp cái nhìn có hệ thống về cơ chế bệnh sinh miễn dịch tế bào, dịch thể, các cytokine, thụ thể Toll-like và phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (HLA).
  • Phần phương pháp nghiên cứu (Chương 2) cung cấp quy trình chi tiết về kỹ thuật sinh thiết cơ dưới hướng dẫn siêu âm, kỹ thuật vận chuyển và bảo quản mẫu sinh học sâu (-80°C / -20°C) và nguyên lý kỹ thuật Immunoblot, PCR-SSP.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ được luận án sử dụng là gì?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Bohan và Peter (1975) gồm 5 tiêu chuẩn: (1) Yếu cơ vùng gốc chi đối xứng hai bên; (2) Tổn thương mô bệnh học cơ trên sinh thiết; (3) Tăng men cơ trong huyết thanh (CK, LDH, GOT, GPT); (4) Biến đổi điện cơ nguồn gốc cơ; (5) Tổn thương da điển hình (ban Gottron, ban tím quanh mi mắt, ban đỏ chữ V ở cổ ngực, ban quanh móng, bàn tay thợ cơ khí). Viêm đa cơ chẩn đoán chắc chắn khi có đủ 4 tiêu chuẩn đầu; viêm da cơ chẩn đoán chắc chắn khi có tiêu chuẩn 5 kết hợp ít nhất 3 trong 4 tiêu chuẩn đầu.

2. Những tự kháng thể nào của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ được khảo sát trong nghiên cứu?

Nghiên cứu khảo sát hai nhóm tự kháng thể bằng kỹ thuật Immunoblot tại Viện Karolinska:

• Các tự kháng thể đặc hiệu: Nhóm kháng thể kháng synthetase (Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ), kháng thể kháng SRP (signal recognition particle), kháng thể kháng CADM (clinically amyopathic dermatomyositis).
• Các tự kháng thể kết hợp: Kháng thể kháng PM/Scl và kháng thể kháng Ku (thường gặp trong hội chứng chồng lấp với xơ cứng bì).

3. Bộ công cụ nào được luận án sử dụng để đánh giá mức độ hoạt động và tổn thương mạn tính của bệnh?

Luận án sử dụng ba bộ công cụ chuẩn hóa quốc tế:

• MDAAT 2005: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh trong 4 tuần qua trên 7 cơ quan (toàn thân, da, khớp, tiêu hóa, phổi, tim mạch, cơ) gồm thang nhìn VAS 0-10 cm (MYOACT) và thang điểm tiến triển 0-4 (MITAX).
• MMT8: Đánh giá cơ lực và trương lực của 8 nhóm cơ đối xứng hai bên (thang điểm 0-10 cho mỗi nhóm cơ).
• MDI: Đánh giá mức độ tổn thương mạn tính kéo dài ít nhất 6 tháng trên 11 cơ quan trong cơ thể theo thang nhìn VAS 0-10 cm.

4. Quy trình phân tích các allele thuộc locus HLA-DRB1 được thực hiện bằng kỹ thuật nào và tại đâu?

Kỹ thuật phân tích được thực hiện tại Trung tâm Sinh học Phân tử thuộc Viện Karolinska (Thụy Điển). DNA được tách chiết từ tế bào bạch cầu máu ngoại vi của 151 bệnh nhân và 116 người chứng bằng kỹ thuật sodium perchlorate. Tần suất 13 allele thuộc locus HLA-DRB1 (*01, *03, *04, *07, *08, *09, *10, *11, *12, *13, *14, *15, *16) được xác định bằng kỹ thuật PCR-SSP (phản ứng chuỗi polymerase với mồi đặc hiệu chuỗi) và điện di trên gel agarose 2%.

5. Tổn thương phổi trong viêm đa cơ và viêm da cơ được phân loại thành những thể lâm sàng nào trong luận án?

Tổn thương phổi được chia làm 4 typ lâm sàng:

• Typ 1: Viêm phế nang lan tỏa tiến triển nhanh cấp tính (tương tự hội chứng Hamman-Rich), dẫn đến suy hô hấp phải thở máy trong vòng 3 tháng.
• Typ 2: Tổn thương phổi kẽ tiến triển mạn tính, từ từ.
• Typ 3: Viêm phổi do sặc (hít phải) thứ phát sau yếu cơ nuốt vùng hầu họng.
• Typ 4: Thể không có triệu chứng lâm sàng ở phổi nhưng phát hiện có viêm phổi kẽ trên phim chụp HRCT lồng ngực và đo chức năng thông khí.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Nguyễn Thị Phương Thủy là công trình nghiên cứu chuyên sâu, có hệ thống và quy mô mẫu lớn (151 bệnh nhân) về bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ tại Việt Nam. Công trình đã kết hợp chặt chẽ giữa triệu chứng học lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh độ phân giải cao, thăm dò điện cơ, mô bệnh học sinh thiết cơ với các kỹ thuật miễn dịch học và sinh học phân tử hiện đại (Immunoblot và PCR-SSP tại Viện Karolinska, Thụy Điển). Kết quả và phương pháp luận của luận án cung cấp cơ sở khoa học giá trị cho việc chuẩn hóa chẩn đoán, lượng giá hoạt tính bệnh, phát hiện các tổn thương cơ quan nội tạng nguy hiểm và xác định các dấu ấn tự kháng thể cùng kiểu gen HLA-DRB1 phục vụ trực tiếp cho thực hành lâm sàng chuyên ngành Cơ Xương Khớp tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm đa cơ và viêm da cơ được xếp vào nhóm bệnh tự miễn với tổn thương cơ bản là tình trạng viêm mạn tính của các bó cơ (viêm đa cơ) và có thể có tổn thương da kèm theo (viêm da cơ). Trên lâm sàng, bệnh nhân thường có triệu chứng yếu cơ vùng gốc chi đối xứng hai bên. Ngoài tổn thương cơ, bệnh nhân có thể có các triệu chứng ở khớp, phổi, tim mạch và tiêu hóa [1], [2]. Ở người già, viêm đa cơ và viêm da cơ có thể kết hợp với ung thư [3], [4].

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Tiến triển của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ phụ thuộc vào mức độ tổn thương của các cơ quan trong cơ thể và sự xuất hiện của các tự kháng thể có trong huyết thanh. Trong viêm đa cơ và viêm da cơ, hơn 80% bệnh nhân có những kháng thể kháng lại các thành phần của bào tương hoặc nhân tế bào. Những thành phần này có một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển đoạn và phiên mã gen, tổng hợp protein và phản ứng chống lại virut của tế bào. Trong các kháng thể của bệnh, kháng thể kháng SRP có tiên lượng xấu nhất, sau đó đến nhóm kháng thể kháng synthetase.

Viêm đa cơ và viêm da cơ gồm một nhóm bệnh có biểu hiện những triệu chứng lâm sàng không đồng nhất nên việc xác định các kháng thể đặc hiệu với bệnh rất quan trọng, giúp bác sỹ lâm sàng nhận biết được những biểu hiện lâm sàng đặc trưng với từng kháng thể, tiên lượng bệnh nhân và chọn được một phác đồ điều trị thích hợp cũng như để làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh của bệnh. Theo kết quả của các nghiên cứu về viêm đa cơ và viêm da cơ trên thế giới, có nhiều gen và biến thể của gen đã tác động theo những cơ chế sinh học khác nhau, dẫn đến sự khởi phát và tiến triển của bệnh. Trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ, một số gen thuộc phức hợp hòa hợp mô chủ yếu của người (HLA- human leukocyte antigen) có liên quan chặt chẽ và rõ ràng nhất với sự tiến triển của bệnh. Đó là những gen thuộc HLA lớp I và HLA lớp II, những gen này tham gia mã hóa các phân tử nhận biết và trình diện kháng nguyên nên có một vai trò quan trọng trong quá trình điều hòa miễn dịch của cơ thể.

Những gen này cũng có một mối liên quan chặt chẽ với các kháng thể đặc hiệu của bệnh và bệnh nhân sẽ có những biểu hiện đặc điểm lâm sàng đặc trưng riêng tương ứng với từng gen. Khi phân tích bản đồ gen từ các nghiên cứu được tiến hành ở nhiều chủng tộc người khác nhau cho thấy, bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ có liên quan chặt chẽ nhất với hai locus HLA-DRB1 và HLA-DQA1. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và những thay đổi miễn dịch cũng như vai trò của gen trong cơ chế bệnh sinh LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về tổn thương phổi trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ nhưng hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về đặc điểm lâm sàng– cận lâm sàng, các thay đổi miễn dịch và những gen nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ ở người Việt Nam.

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ” nhằm 3 mục tiêu sau:  Mô tả đặc điểm lâm sàng- cận lâm sàng của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ.  Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ với một số đặc điểm của bệnh.  Khảo sát đặc điểm một số allele thuộc locus HLA-DRB1 của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ ở ngƣời Việt Nam. CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM ĐA CƠ VÀ VIÊM DA CƠ  Lịch sử nghiên cứu và dịch tễ học của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Năm 1863, Wagner là người đầu tiên đưa ra thuật ngữ viêm cơ tự miễn khi miêu tả một bệnh nhân có các tổn thương da điển hình của bệnh viêm da cơ.

Sau đó, đến năm 1891, Unverricht lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ viêm da cơ khi miêu tả những bệnh nhân có viêm cơ và các tổn thương da kèm theo, trích dẫn từ nguồn [5]. Đến năm 1975, Bohan và Peter đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm cơ tự miễn gồm viêm đa cơ và viêm da cơ [6], [7]. Viêm đa cơ và viêm da cơ là bệnh tự miễn ít gặp với tỷ lệ mới mắc bệnh từ 2- 10 người/1 triệu người/năm [3]. Tỷ lệ mắc bệnh nói chung của nữ/nam là 2,5/1.

Ở trẻ LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] em và khi bệnh kết hợp với ung thư, tỷ lệ này sẽ thấp hơn là 1/1 nhưng khi bệnh kết hợp với các bệnh tự miễn khác, tỷ lệ mắc bệnh của nữ/nam là 10/1. Tuổi mắc bệnh hay gặp nhất là ở lứa tuổi trung niên từ 40- 45 tuổi và tuổi mắc bệnh sẽ tăng lên khi bệnh kết hợp với ung thư [8].  Những yếu tố nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Cho đến nay, nguyên nhân chính xác của bệnh chưa rõ ràng. Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy, các tác nhân gây nhiễm trùng, thuốc và một số yếu tố của môi trường có thể là nguyên nhân gây khởi phát bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ.

Yếu tố gen cũng có một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Các tác nhân gây nhiễm trùng Vi khuẩn có thể xâm nhập vào cơ và gây nên abcess cơ với biểu hiện tình trạng nhiễm trùng cấp tính. Vi khuẩn hay gặp nhất là tụ cầu vàng. Ở một số bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ, có tiền sử bị nhiễm trùng cấp tính do Toxoplasmosis gondii và Borrelia burgdorferi gây ra.

Viêm cơ do virut như cúm, coxsackie virut và echo virut. Viêm cơ cấp tính kết hợp với influenza virut và coxsackie virut thường xảy ra ở trẻ em và tự khỏi. Nhóm picorna virut (virut gây viêm não- viêm cơ tim và mengo virut) có thể gây viêm cơ cấp tính và nhóm virut này tác động lên những enzym aminoacyl-tRNA synthetase, sẽ sinh ra các tự kháng thể đặc hiệu với bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Thuốc: một số thuốc có thể gây nên các triệu chứng giống viêm cơ như Chloroquin, Colchicin, Corticoid, Cimetidine, Ethanol, Lovastatin và Penicillamine.

Các yếu tố về gen: kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, có sự kết hợp chặt chẽ giữa gen HLA và bệnh viêm đa cơ cũng như bệnh viêm da cơ. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Các yếu tố tác động từ môi trường: các tác nhân môi trường có thể là yếu tố khởi phát dẫn đến sự tiến triển của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Một số nghiên cứu cho thấy, bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ thường tiến triển vào một số mùa trong năm.

Trong nghiên cứu của Leff, các bệnh nhân có kháng thể kháng Jo-1 thường tiến triển vào mùa xuân, còn những bệnh nhân có kháng thể kháng SRP thường tiến triển vào mùa thu. Ở những bệnh nhân viêm da cơ có kháng thể kháng Mi-2, sự tiếp xúc của da với tia tử ngoại trong ánh nắng mặt trời có liên quan chặt chẽ với mức độ tiến triển của bệnh. Do đó, những bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ có mang các gen nguy cơ của bệnh khác nhau, sẽ có những thay đổi về đáp ứng miễn dịch và biểu hiện lâm sàng khác nhau khi tiếp xúc với các tác nhân gây khởi phát bệnh từ môi trường. Các thay đổi về miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ 1.

Thay đổi miễn dịch đặc hiệu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào viêm đơn nhân vào trong tổ chức cơ, dẫn đến tình trạng yếu cơ và mỏi cơ [9]. Những tế bào viêm xâm nhập vào trong cơ chủ yếu là các tế bào lympho T và đại thực bào, ở một số bệnh nhân có thêm các tế bào lympho B [10]. Khi sinh thiết cơ của những bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ, thấy có hai vị trí thâm nhiễm của các tế bào viêm ở trong tổ chức cơ. - Thứ nhất là tình trạng thâm nhiễm của các tế bào viêm trong bó cơ, gồm những tế bào bạch cầu đơn nhân, chủ yếu là tế bào lympho T, tập trung ở xung quanh các tế bào cơ nhưng không có hình ảnh hoại tử hay thoái hóa các sợi cơ.

Trong các tế bào lympho T, phần lớn là tế bào lympho T- CD8+, ngoài ra còn có tế bào lympho T- CD4+ và đại thực bào. - Thứ hai là tình trạng thâm nhiễm của các tế bào viêm ở vùng tổ chức liên kết xung quanh các mạch máu, gồm: tế bào lympho T (chủ yếu là tế bào lympho T- LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CD4+), đại thực bào, tế bào lympho B và một số tế bào gai. Những tế bào viêm thâm nhiễm ở vùng tổ chức liên kết xung quanh các mạch máu chứng tỏ những phản ứng miễn dịch là nguyên nhân trực tiếp gây tổn thương các mạch máu trong cơ. Tuy nhiên, có sự khác biệt về các loại tế bào lympho thâm nhiễm trong tổ chức cơ giữa hai bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ [11], [12].

- Trong viêm da cơ, chủ yếu là thâm nhiễm các tế bào lympho B, đặc biệt ở vùng tổ chức liên kết và xung quanh các mạch máu [13]. Các thành phần của bổ thể như C5, C9 lắng đọng ở xung quanh các mạch máu trong những bó cơ. Trong những sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD8+. Ở vùng tổ chức liên kết xung quanh các mạch máu và xung quanh các sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD4+.

Các mạch máu trong bó cơ bị tổn thương và có thể xảy ra trước những tổn thương mô khác. - Trong viêm đa cơ, rất nhiều tế bào lympho T (chủ yếu là các tế bào lympho T- CD8+ ) xâm nhập vào trong những tế bào cơ, trong đó, có một số tế bào đã được hoạt hóa. Ở vùng tổ chức liên kết xung quanh các mạch máu và sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD4+ và trái ngược với viêm da cơ có rất ít tế bào lympho B.