Luận án tiến sĩ: Chi phí-hiệu quả nilotinib vs imatinib điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

Phân tích chi phí-hiệu quả nilotinib versus imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Đánh giá hiệu lực lâm sàng, tỷ lệ sống sót và chi phí điều trị dài

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Cúc
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Thanh Bình
• Trường học: Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Tổ chức quản lý dược
• Đề tài: Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu chi phí hiệu quả nilotinib và imatinib

Luận án tiến sĩ của Nguyễn Thị Thu Cúc tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2021 đánh giá chi phí-hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy (CML) tại Việt Nam. CML là bệnh lý ác tính của tủy xương, chiếm khoảng 15% các bệnh bạch cầu ở người trưởng thành. Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) đã cách mạng hóa điều trị CML. Imatinib là TKI thế hệ đầu, được coi là tiêu chuẩn vàng. Nilotinib là TKI thế hệ hai, cho hiệu quả cao hơn nhưng chi phí cũng đắt hơn đáng kể. Nghiên cứu áp dụng phương pháp phân tích kinh tế dược để so sánh hai liệu pháp trên bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính tại hai trung tâm huyết học lớn. Kết quả cung cấp bằng chứng khoa học quan trọng cho việc lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu trong bối cảnh nguồn lực y tế hạn chế tại Việt Nam.

1.1. Đặc điểm bệnh học bạch cầu mạn dòng tủy

Bạch cầu mạn dòng tủy là bệnh tăng sinh ác tính dòng tủy, đặc trưng bởi sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+). Bệnh tiến triển qua ba giai đoạn: mãn tính, tăng tốc và cấp tính. Giai đoạn mãn tính kéo dài trung bình 3-5 năm nếu không điều trị. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, gầy sút, ra mồ hôi trộm, đau bụng do lách to. Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm huyết học, tủy đồ và phát hiện nhiễm sắc thể Philadelphia hoặc gen BCR-ABL. Tỷ lệ mắc mới khoảng 1-2 ca trên 100.000 dân mỗi năm.

1.2. Vai trò của thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) là bước đột phá trong điều trị CML. Imatinib ra đời năm 2001, mở ra kỷ nguyên điều trị đích, giúp bệnh nhân sống thêm trên 10 năm. Tuy nhiên, khoảng 20-30% bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ hoặc kháng thuốc imatinib. Nilotinib được phát triển sau đó, có ái lực mạnh hơn với vị trí liên kết của BCR-ABL, ức chế hiệu quả hơn nhiều đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy nilotinib đạt đáp ứng phân tử sâu hơn và nhanh hơn so với imatinib.

II. Phân tích chi phí và hiệu quả điều trị nilotinib versus imatinib

Nghiên cứu áp dụng phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả từ góc độ người trả tiền. Chi phí điều trị bao gồm chi phí thuốc, chi phí xét nghiệm theo dõi, chi phí nhập viện và chi phí xử trí tác dụng phụ. Chi phí thuốc nilotinib cao hơn đáng kể so với imatinib, chiếm tỷ trọng lớn trong tổng chi phí điều trị. Về hiệu quả, nghiên cứu sử dụng chỉ số số năm sống tăng thêm (LYG) làm thước đo. Kết quả cho thấy nilotinib cho hiệu quả điều trị cao hơn, đạt đáp ứng phân tử tốt hơn. Chỉ số ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) được tính theo công thức: chênh lệch chi phí chia cho chênh lệch hiệu quả. Giá trị ICER sau đó được so sánh với ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) của Việt Nam để đánh giá tính kinh tế. Phân tích độ nhạy được thực hiện để kiểm tra tính ổn định của kết quả trước các biến động của tham số đầu vào.

2.1. Cấu trúc chi phí trong điều trị CML tại Việt Nam

Chi phí điều trị CML tại Việt Nam gồm nhiều thành phần. Chi phí thuốc TKI chiếm tỷ trọng lớn nhất, thường trên 70% tổng chi phí. Imatinib generic có giá thấp hơn nhiều so với nilotinib nhập khẩu. Chi phí xét nghiệm bao gồm huyết học định kỳ, PCR định lượng BCR-ABL, sinh thiết tủy xương. Chi phí xử trí tác dụng phụ như phù nề, chuột rút, tăng men gan cũng cần tính đến. Nghiên cứu thu thập dữ liệu từ Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Truyền máu-Huyết học TP.HCM.

2.2. Phương pháp đánh giá hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả điều trị được đánh giá theo các tiêu chí quốc tế về đáp ứng của CML. Đáp ứng huyết học hoàn toàn yêu cầu bạch cầu dưới 10.000/mm3, tiểu cầu dưới 450.000/mm3. Đáp ứng tế bào học hoàn toàn là không còn nhiễm sắc thể Philadelphia. Đáp ứng phân tử lớn (MMR) là tỷ lệ BCR-ABL giảm dưới 0,1% theo thang quốc tế. Nghiên cứu theo dõi bệnh nhân trong thời gian đủ dài để đánh giá bền vững đáp ứng. Số năm sống tăng thêm (LYG) được tính dựa trên mô hình Markov với các trạng thái bệnh tương ứng.

III. Phương pháp nghiên cứu kinh tế dược áp dụng trong luận án

Luận án sử dụng mô hình phân tích quyết định Markov để mô phỏng quá trình bệnh và kết cục điều trị dài hạn. Mô hình bao gồm các trạng thái: đáp ứng phân tử, đáp ứng tế bào học, mất đáp ứng, biến đổi dạng blast và tử vong. Chu kỳ mô hình là 6 tháng, phù hợp với tần suất đánh giá đáp ứng lâm sàng. Dữ liệu lâm sàng được thu thập từ bệnh án hồi cứu của bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính. Dữ liệu chi phí được tính từ hệ thống giá dịch vụ y tế và giá thuốc tại thời điểm nghiên cứu. Phân tích độ nhạy đơn biến và đa biến được thực hiện để đánh giá tác động của các tham số không chắc chắn lên kết quả. Phương pháp bootstrap được áp dụng để xây dựng đường cong chấp nhận chi phí (CEAC). Nghiên cứu tuân thủ các khuyến cáo của ISPOR về đánh giá kinh tế dược tại các nước đang phát triển.

3.1. Mô hình Markov trong phân tích kinh tế dược

Mô hình Markov mô phỏng chuyển đổi giữa các trạng thái sức khỏe theo chu kỳ thời gian xác định. Mỗi trạng thái có xác suất chuyển tiếp dựa trên dữ liệu lâm sàng. Mô hình áp dụng cho nghiên cứu này gồm năm trạng thái chính phản ánh tiến triển tự nhiên của CML. Xác suất chuyển tiếp được ước tính từ dữ liệu bệnh nhân thực tế tại Việt Nam. Mô hình tính cả chi phí và hiệu quả tích lũy theo thời gian với tỷ lệ chiết khấu 3% hàng năm, phù hợp khuyến cáo quốc tế cho các nước đang phát triển.

3.2. Đánh giá chất lượng mô hình và dữ liệu đầu vào

Chất lượng nghiên cứu được đánh giá bằng bộ tiêu chí CHEERS gồm 24 khoản mục. Kết quả cho thấy nghiên cứu đáp ứng phần lớn các yêu cầu về báo cáo minh bạch. Dữ liệu đầu vào bao gồm xác suất chuyển tiếp, chi phí điều trị và giá trị hiệu quả. Dữ liệu lâm sàng từ 200 bệnh án được thu thập hồi cứu. Dữ liệu giá thuốc theo giá thực tế tại bệnh viện. Tham số hiệu quả dựa trên đáp ứng MMR tại các mốc thời gian 12, 24 và 36 tháng. Tính không chắc chắn được đánh giá qua phân tích độ nhạy tornado và Monte Carlo.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu chi phí hiệu quả

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng về tính kinh tế của nilotinib so với imatinib trong điều trị CML tại Việt Nam. Kết quả phân tích cho thấy chỉ số ICER của nilotinib so với imatinib. Khi so sánh với ngưỡng WTP của Việt Nam, kết luận về tính chi phí-hiệu quả được rút ra cho từng kịch bản. Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng đối với chính sách bảo hiểm y tế và danh mục thuốc được chi trả. Kết quả hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân. Nghiên cứu cũng chỉ ra những hạn chế như dữ liệu hồi cứu, thời gian theo dõi giới hạn và giả định mô hình. Hướng nghiên cứu tương lai cần thu thập dữ liệu tiến cứu đa trung tâm với thời gian theo dõi dài hơn. Các yếu tố như chất lượng cuộc sống và chi phí gián tiếp cần được tính đến đầy đủ hơn.

4.1. Ứng dụng trong chính sách bảo hiểm y tế

Kết quả nghiên cứu có giá trị tham chiếu cho việc xây dựng chính sách bảo hiểm y tế tại Việt Nam. Dữ liệu chi phí-hiệu quả hỗ trợ Hội đồng Dược lý Quốc gia trong việc quyết định đưa nilotinib vào danh mục thuốc được chi trả. Chính sách thanh toán theo kết quả (P4P) có thể được xem xét để cân bằng giữa chi phí và hiệu quả. Mô hình phân tích áp dụng được cho các đánh giá kinh tế dược tương tự tại các nước thu nhập trung bình. Kết quả nghiên cứu cũng giúp tối ưu hóa phân bổ nguồn lực y tế hạn chế.

4.2. Hướng nghiên cứu phát triển trong tương lai

Nghiên cứu mở ra nhiều hướng phát triển mới. Cần thu thập dữ liệu tiến cứu đa trung tâm với mẫu lớn hơn để tăng độ tin cậy. Phân tích chi phí-hiệu quả nên mở rộng cho các TKI thế hệ ba như ponatinib, dasatinib. Nghiên cứu chất lượng cuộc sống bằng công cụ EQ-5D giúp tính toán chỉ số QALY chính xác hơn. Mô hình microsimulation có thể áp dụng để đánh giá tác động dài hạn. Nghiên cứu genomics giúp cá nhân hóa điều trị, tối ưu hóa hiệu quả trên từng bệnh nhân dựa trên đặc điểm di truyền.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015, trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy ra ở trẻ em [42], [85], [153].

BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78]. Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM). Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147].

Tuy nhiên, ngày nay có khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140].

Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào 1 cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh toán 80% chi phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn không chỉ đối với Quỹ BHYT mà còn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá thuốc generic.

Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá kinh tế dược. Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí – hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí cao như thuốc ung thư.

Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phí- hiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1.

Đặc điểm bệnh học 1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế bào bình thường [42].

Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc. Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính” trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành. Dịch tễ bệnh BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.

Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc trên toàn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin và Đông Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là 142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic 3 index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.000 ca; tương ứng) và số ca tử vong (5.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112]. Tổng bệnh nhân BCMDT có Ph+ trên thế giới Hình 1.

Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2 triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân không có triệu chứng ở lần thăm khám đầu tiên [49], [85].

Tỷ lệ phần trăm ca mới Tuổi Hình 1. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153] 4 Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các công trình nghiên cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29]. Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50 tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ.

Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18]. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại dựa trên số lượng tế bào dòng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp.

Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU), với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng.