Luận án tiến sĩ: Chi phí-hiệu quả nilotinib vs imatinib điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Cúc
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Thanh Bình
• Trường học: Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Tổ chức quản lý dược
• Đề tài: Nghiên cứu chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu chi phí hiệu quả nilotinib và imatinib

Luận án tiến sĩ của Nguyễn Thị Thu Cúc tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2021 đánh giá chi phí-hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy (CML) tại Việt Nam. CML là bệnh lý ác tính của tủy xương, chiếm khoảng 15% các bệnh bạch cầu ở người trưởng thành. Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) đã cách mạng hóa điều trị CML. Imatinib là TKI thế hệ đầu, được coi là tiêu chuẩn vàng. Nilotinib là TKI thế hệ hai, cho hiệu quả cao hơn nhưng chi phí cũng đắt hơn đáng kể. Nghiên cứu áp dụng phương pháp phân tích kinh tế dược để so sánh hai liệu pháp trên bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính tại hai trung tâm huyết học lớn. Kết quả cung cấp bằng chứng khoa học quan trọng cho việc lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu trong bối cảnh nguồn lực y tế hạn chế tại Việt Nam.

1.1. Đặc điểm bệnh học bạch cầu mạn dòng tủy

Bạch cầu mạn dòng tủy là bệnh tăng sinh ác tính dòng tủy, đặc trưng bởi sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+). Bệnh tiến triển qua ba giai đoạn: mãn tính, tăng tốc và cấp tính. Giai đoạn mãn tính kéo dài trung bình 3-5 năm nếu không điều trị. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, gầy sút, ra mồ hôi trộm, đau bụng do lách to. Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm huyết học, tủy đồ và phát hiện nhiễm sắc thể Philadelphia hoặc gen BCR-ABL. Tỷ lệ mắc mới khoảng 1-2 ca trên 100.000 dân mỗi năm.

1.2. Vai trò của thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) là bước đột phá trong điều trị CML. Imatinib ra đời năm 2001, mở ra kỷ nguyên điều trị đích, giúp bệnh nhân sống thêm trên 10 năm. Tuy nhiên, khoảng 20-30% bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ hoặc kháng thuốc imatinib. Nilotinib được phát triển sau đó, có ái lực mạnh hơn với vị trí liên kết của BCR-ABL, ức chế hiệu quả hơn nhiều đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy nilotinib đạt đáp ứng phân tử sâu hơn và nhanh hơn so với imatinib.

II. Phân tích chi phí và hiệu quả điều trị nilotinib versus imatinib

Nghiên cứu áp dụng phương pháp phân tích chi phí-hiệu quả từ góc độ người trả tiền. Chi phí điều trị bao gồm chi phí thuốc, chi phí xét nghiệm theo dõi, chi phí nhập viện và chi phí xử trí tác dụng phụ. Chi phí thuốc nilotinib cao hơn đáng kể so với imatinib, chiếm tỷ trọng lớn trong tổng chi phí điều trị. Về hiệu quả, nghiên cứu sử dụng chỉ số số năm sống tăng thêm (LYG) làm thước đo. Kết quả cho thấy nilotinib cho hiệu quả điều trị cao hơn, đạt đáp ứng phân tử tốt hơn. Chỉ số ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) được tính theo công thức: chênh lệch chi phí chia cho chênh lệch hiệu quả. Giá trị ICER sau đó được so sánh với ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) của Việt Nam để đánh giá tính kinh tế. Phân tích độ nhạy được thực hiện để kiểm tra tính ổn định của kết quả trước các biến động của tham số đầu vào.

2.1. Cấu trúc chi phí trong điều trị CML tại Việt Nam

Chi phí điều trị CML tại Việt Nam gồm nhiều thành phần. Chi phí thuốc TKI chiếm tỷ trọng lớn nhất, thường trên 70% tổng chi phí. Imatinib generic có giá thấp hơn nhiều so với nilotinib nhập khẩu. Chi phí xét nghiệm bao gồm huyết học định kỳ, PCR định lượng BCR-ABL, sinh thiết tủy xương. Chi phí xử trí tác dụng phụ như phù nề, chuột rút, tăng men gan cũng cần tính đến. Nghiên cứu thu thập dữ liệu từ Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Truyền máu-Huyết học TP.HCM.

2.2. Phương pháp đánh giá hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả điều trị được đánh giá theo các tiêu chí quốc tế về đáp ứng của CML. Đáp ứng huyết học hoàn toàn yêu cầu bạch cầu dưới 10.000/mm3, tiểu cầu dưới 450.000/mm3. Đáp ứng tế bào học hoàn toàn là không còn nhiễm sắc thể Philadelphia. Đáp ứng phân tử lớn (MMR) là tỷ lệ BCR-ABL giảm dưới 0,1% theo thang quốc tế. Nghiên cứu theo dõi bệnh nhân trong thời gian đủ dài để đánh giá bền vững đáp ứng. Số năm sống tăng thêm (LYG) được tính dựa trên mô hình Markov với các trạng thái bệnh tương ứng.

III. Phương pháp nghiên cứu kinh tế dược áp dụng trong luận án

Luận án sử dụng mô hình phân tích quyết định Markov để mô phỏng quá trình bệnh và kết cục điều trị dài hạn. Mô hình bao gồm các trạng thái: đáp ứng phân tử, đáp ứng tế bào học, mất đáp ứng, biến đổi dạng blast và tử vong. Chu kỳ mô hình là 6 tháng, phù hợp với tần suất đánh giá đáp ứng lâm sàng. Dữ liệu lâm sàng được thu thập từ bệnh án hồi cứu của bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính. Dữ liệu chi phí được tính từ hệ thống giá dịch vụ y tế và giá thuốc tại thời điểm nghiên cứu. Phân tích độ nhạy đơn biến và đa biến được thực hiện để đánh giá tác động của các tham số không chắc chắn lên kết quả. Phương pháp bootstrap được áp dụng để xây dựng đường cong chấp nhận chi phí (CEAC). Nghiên cứu tuân thủ các khuyến cáo của ISPOR về đánh giá kinh tế dược tại các nước đang phát triển.

3.1. Mô hình Markov trong phân tích kinh tế dược

Mô hình Markov mô phỏng chuyển đổi giữa các trạng thái sức khỏe theo chu kỳ thời gian xác định. Mỗi trạng thái có xác suất chuyển tiếp dựa trên dữ liệu lâm sàng. Mô hình áp dụng cho nghiên cứu này gồm năm trạng thái chính phản ánh tiến triển tự nhiên của CML. Xác suất chuyển tiếp được ước tính từ dữ liệu bệnh nhân thực tế tại Việt Nam. Mô hình tính cả chi phí và hiệu quả tích lũy theo thời gian với tỷ lệ chiết khấu 3% hàng năm, phù hợp khuyến cáo quốc tế cho các nước đang phát triển.

3.2. Đánh giá chất lượng mô hình và dữ liệu đầu vào

Chất lượng nghiên cứu được đánh giá bằng bộ tiêu chí CHEERS gồm 24 khoản mục. Kết quả cho thấy nghiên cứu đáp ứng phần lớn các yêu cầu về báo cáo minh bạch. Dữ liệu đầu vào bao gồm xác suất chuyển tiếp, chi phí điều trị và giá trị hiệu quả. Dữ liệu lâm sàng từ 200 bệnh án được thu thập hồi cứu. Dữ liệu giá thuốc theo giá thực tế tại bệnh viện. Tham số hiệu quả dựa trên đáp ứng MMR tại các mốc thời gian 12, 24 và 36 tháng. Tính không chắc chắn được đánh giá qua phân tích độ nhạy tornado và Monte Carlo.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu chi phí hiệu quả

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng về tính kinh tế của nilotinib so với imatinib trong điều trị CML tại Việt Nam. Kết quả phân tích cho thấy chỉ số ICER của nilotinib so với imatinib. Khi so sánh với ngưỡng WTP của Việt Nam, kết luận về tính chi phí-hiệu quả được rút ra cho từng kịch bản. Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng đối với chính sách bảo hiểm y tế và danh mục thuốc được chi trả. Kết quả hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân. Nghiên cứu cũng chỉ ra những hạn chế như dữ liệu hồi cứu, thời gian theo dõi giới hạn và giả định mô hình. Hướng nghiên cứu tương lai cần thu thập dữ liệu tiến cứu đa trung tâm với thời gian theo dõi dài hơn. Các yếu tố như chất lượng cuộc sống và chi phí gián tiếp cần được tính đến đầy đủ hơn.

4.1. Ứng dụng trong chính sách bảo hiểm y tế

Kết quả nghiên cứu có giá trị tham chiếu cho việc xây dựng chính sách bảo hiểm y tế tại Việt Nam. Dữ liệu chi phí-hiệu quả hỗ trợ Hội đồng Dược lý Quốc gia trong việc quyết định đưa nilotinib vào danh mục thuốc được chi trả. Chính sách thanh toán theo kết quả (P4P) có thể được xem xét để cân bằng giữa chi phí và hiệu quả. Mô hình phân tích áp dụng được cho các đánh giá kinh tế dược tương tự tại các nước thu nhập trung bình. Kết quả nghiên cứu cũng giúp tối ưu hóa phân bổ nguồn lực y tế hạn chế.

4.2. Hướng nghiên cứu phát triển trong tương lai

Nghiên cứu mở ra nhiều hướng phát triển mới. Cần thu thập dữ liệu tiến cứu đa trung tâm với mẫu lớn hơn để tăng độ tin cậy. Phân tích chi phí-hiệu quả nên mở rộng cho các TKI thế hệ ba như ponatinib, dasatinib. Nghiên cứu chất lượng cuộc sống bằng công cụ EQ-5D giúp tính toán chỉ số QALY chính xác hơn. Mô hình microsimulation có thể áp dụng để đánh giá tác động dài hạn. Nghiên cứu genomics giúp cá nhân hóa điều trị, tối ưu hóa hiệu quả trên từng bệnh nhân dựa trên đặc điểm di truyền.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU CÚC NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC MÃ SỐ : 62720412 Người hướng dẫn khoa học : GS. Nguyễn Thanh Bình PGS. Nguyễn Thị Thu Thủy HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong các công trình nghiên cứu nào khác. Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thu Cúc ii LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến GS.Nguyễn Thanh Bình và PGS.Nguyễn Thị Thu Thủy, những người Thầy đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá; định hướng phát triển tư duy cho tôi trong nghiên cứu khoa học; xây dựng tính cách và tư chất của nhà nghiên cứu; luôn ân cần động viên, nhắc nhở và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.Nguyễn Thị Song Hà, PGS.Nguyễn Thị Thanh Hƣơng, TS.Đỗ Xuân Thắng, Quý thầy/cô đã luôn dành nhiều thời gian tận tình nhận xét, góp ý sau mỗi chặng đường của tôi tại bộ môn để giúp tôi có một đề tài nghiên cứu hoàn thiện nhất. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Trần Thị Lan Anh, TS. Phạm Nữ Hạnh Vân, TS. Lã Thị Quỳnh Liên, ThS. Dƣơng Viết Tuấn, DS. Kiều Thị Tuyết Mai đã luôn động viên, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin cám ơn các anh/chị/em đồng nghiệp, các bạn sinh viên đã luôn đồng hành và hỗ trợ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền Máu Trung Ƣơng và Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thu thập được nguồn số liệu này. Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN . ii LỜI CẢM ƠN . iii MỤC LỤC. iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT . viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU . xi DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ . xii ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy . Đặc điểm bệnh học . Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy . Tổng quan về imatinib và nilotinib . Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI. Chính sách chi trả .3 Tổng quan về kinh tế dược . Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược . Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược . Mô hình hóa trong kinh tế dược . Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược . Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện nay trên thế giới và Việt Nam . Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu liên quan đến đề tài. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu . Phân tích kết quả của các nghiên cứu . Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mô hình phân tích quyết định 34 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .1 Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu . Thiết kế nghiên cứu . Xác định phạm vi nghiên cứu . Đặc điểm mô hình . Các tham số đầu vào của mô hình . Phân tích chi phí - hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT . Xử lý số liệu . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . Cấu trúc mô hình . Đặc điểm dân số đầu vào mô hình . Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh . Kết quả ước tính chi phí. Kết quả ước tính hiệu quả . Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . Phân tích nền . Phân tích tính bất định . So sánh với các nghiên cứu trên thế giới . Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . Lựa chọn mô hình và đặc điểm mô hình . Các tham số đầu vào của mô hình . Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . Kết quả phân tích nền . Kết quả phân tích tính bất định . Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc . Hạn chế và những đóng góp của đề tài . Hạn chế của đề tài. Đóng góp của đề tài . 109 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ . Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam . 113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ . 114 TÀI LIỆU THAM KHẢO . 115 vi PHỤ LỤC 1. BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TƢƠNG TỰ TRÊN THẾ GIỚI . PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN . TỶ LỆ TỬ VONG THEO TUỔI VÀ GIỚI CỦA VIỆT NAM NĂM 2016 . KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GỘP ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ĐẦU VÀO MÔ HÌNH . DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU vii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AP Accelerated phase Giai đoạn tăng tốc BCCL Bạch cầu cấp lympho BCCT Bạch cầu cấp tủy BCMDT Bạch cầu mạn dòng tủy BCR-ABL Gen BCR-ABL BHYT Bảo Hiểm Y Tế BP Blast phase Giai đoạn chuyển cấp BVTMHHHCM Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh CcyR Complete cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào toàn phần CEA Cost-effectiveness analysis Phân tích chi phí-hiệu quả CER Cost-effectiveness Ratio Chỉ số chi phí-hiệu quả CHEERS Consolidated Health Economic Bảng kiếm đánh giá chất lượng Evaluation Reporting báo cáo Kinh tế Y tế Standards CHR Complete hematologic Đáp ứng huyết học hoàn toàn response CML Chronic myeloid leukemia Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy CLCS Chất lượng cuộc sống CP Chronic phase Giai đoạn mạn tính CP-HQ Chi phí-hiệu quả CPI Consumer price index Chỉ số giá tiêu dùng cs Cộng sự GIPAP Global Imatinib Patient Chương trình hỗ trợ bệnh nhân Assistance Program toàn cầu sử dụng thuốc Glivec HRQoL Health Related Quality of Life Chỉ số chất lượng cuộc sống viii liên quan đến sức khỏe HU Hydroxyure Thuốc Hydroxyure IFN Interferon – α Thuốc Interferon – α LYG Life Years Gain Số năm sống đạt được IM Imatinib Imatinib ICER Incremental Cost-effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu Ratio quả MMR Major molecular response Đáp ứng sinh học phân tử NL Nilotinib Nilotinib NST Ph+ Nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính PF-LYs Progression free life years Số năm sống không tiến triển bệnh PSA Probabilistic Sensitivity Phân tích độ nhạy xác suất Analysis QALY Quality Adjusted Life Years Số năm sống được điều chỉnh chất lượng cuộc sống VĐNB Vòng đời người bệnh VPAP Viet Nam Patient Assistance Chương trình hỗ trợ bệnh nhân Program Việt Nam sử dụng thuốc Glivec, Tasigna SCT Stem cell transplantation Cấy ghép tế bào gốc SHPT Sinh học phân tử RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng TKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế men tyrosine kinase TNM Tumor, Node, Metastatis Khối u, Hạch bạch huyết, Di căn ix VHHTMTW Viện Huyết Học - Truyền Máu Trung Ương WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới x DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính . So sánh các phương pháp phân tích kinh tế dược . Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh . Các phương pháp giải quyết tính không chắc chắn . Kỹ thuật PICO . Tổng hợp các biến số phân tích. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu . Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh . Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí . Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL . Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám . Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám . Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn . Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn tăng tốc . Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp . Cấu phần chi phí điều trị tấn công. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì . Đặc điểm người bệnh ghép tủy . Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy . CLCS người bệnh BCMDT sử dụng IM bước 1 và NL bước 2 . Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mô hình . Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị . Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị . Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả từ quan điểm xã hội . 77 xi DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] . Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153] . Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn bệnh . Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26] . Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83]. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ . Mô hình Markov . Các bước phát triển mô hình quyết định . Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu . So sánh ICER giữa các quốc gia. Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu . Kết quả đánh giá chất lượng mô hình quyết định. Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu .