Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân Viêm gan Virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng Sofosbuvir/Ledipasvir

Phân tích sâu sắc về luồng và nguồn lực nước tại khu vực nông thôn sau khi phân biệt. Đánh giá tác động, thách thức và đề xuất giải pháp quản lý hiệu quả.

• Tác giả: Trần Nguyễn Ái Thanh
• Người hướng dẫn: GS.BS Trần Văn Huy
• Trường học: Đại học Y - Dược Huế
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Huế

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Đáp Ứng Xơ Hóa Gan Sau Điều Trị Viêm Gan C 55 ký tự

Sự tiến triển của bệnh viêm gan virus C mạn (VGCM) thường dẫn đến xơ hóa gan, một yếu tố nguy cơ chính gây biến chứng nặng như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG). Với sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) như Sofosbuvir Ledipasvir, khả năng đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR) đã tăng lên đáng kể, mở ra triển vọng cải thiện xơ hóa gan. Nghiên cứu của NCS Trần Nguyễn Ái Thanh, được trình bày trong luận văn sau phản biện, cung cấp cái nhìn sâu sắc về đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị viêm gan C ở bệnh nhân VGCM kiểu gen 1, 6 bằng phác đồ Sofosbuvir Ledipasvir. Luận án này tập trung vào việc đánh giá sự thay đổi của xơ hóa gan thông qua các phương pháp không xâm lấn, mang lại thông tin giá trị về khả năng phục hồi của gan và tầm quan trọng của việc theo dõi sau điều trị.

1.1. Giải Mã Sự Tiến Triển Của Xơ Hóa Gan Trong Viêm Gan C Mạn 72 ký tự

Xơ hóa gan là một quá trình tổn thương gan mạn tính, đặc trưng bởi sự tích tụ quá mức các thành phần chất nền ngoại bào. Trong bối cảnh viêm gan virus C mạn (VGCM), virus HCV gây viêm kéo dài, kích hoạt các tế bào hình sao ở gan chuyển thành nguyên bào sợi, dẫn đến sản xuất collagen và các protein khác. Sự tích lũy này làm biến đổi cấu trúc gan bình thường, gây ra rối loạn chức năng. Mức độ xơ hóa gan được phân loại theo các giai đoạn từ F0 (không xơ hóa) đến F4 (xơ gan). Việc xác định chính xác giai đoạn xơ hóa gan có ý nghĩa then chốt trong việc đánh giá tiên lượng bệnh và quyết định chiến lược điều trị. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa mức độ xơ hóa gan ban đầu và nguy cơ phát triển UTBMTBG, ngay cả khi đạt được SVR [99]. Do đó, việc hiểu rõ cơ chế và quá trình tiến triển của xơ hóa gan là nền tảng để đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị mới.

1.2. Vai Trò Cách Mạng Của Thuốc DAA Trong Điều Trị Viêm Gan C và Kỳ Vọng Cải Thiện Xơ Hóa 104 ký tự

Thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) đã thay đổi hoàn toàn cục diện điều trị viêm gan C. Trước đây, phác đồ điều trị dựa trên Interferon thường đi kèm với tỷ lệ đáp ứng virus bền vững (SVR) thấp và nhiều tác dụng phụ. Tuy nhiên, các phác đồ DAA, đặc biệt là sự kết hợp Sofosbuvir Ledipasvir, đã mang lại tỷ lệ SVR lên đến hơn 95%, ngay cả ở những bệnh nhân có xơ hóa gan nặng hoặc xơ gan. Thành công của DAA không chỉ dừng lại ở việc loại bỏ virus mà còn đặt ra kỳ vọng về khả năng hồi phục, hay ít nhất là làm chậm lại, quá trình xơ hóa gan. Khi virus được loại bỏ, tình trạng viêm gan giảm, tạo điều kiện cho gan có khả năng tự sửa chữa và thoái lui xơ hóa. Các nghiên cứu lâm sàng đã bắt đầu ghi nhận sự cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân đạt SVR, nhưng mức độ và thời gian cần thiết cho sự cải thiện này vẫn là một lĩnh vực cần được nghiên cứu sâu hơn, điều mà Luận văn NCS Ái Thanh đã góp phần làm rõ.

II. Phương Pháp Đánh Giá Xơ Hóa Gan Viêm Gan C Thách Thức Lớn 60 ký tự

Việc đánh giá xơ hóa gan chính xác là yếu tố then chốt trong quản lý bệnh nhân viêm gan virus C mạn (VGCM). Tuy nhiên, quá trình này đối mặt với nhiều thách thức. Sinh thiết gan, mặc dù được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xơ hóa gan, lại là một kỹ thuật xâm lấn, tiềm ẩn rủi ro biến chứng và có những hạn chế cố hữu về mặt mẫu vật. Điều này thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp không xâm lấn với mục tiêu thay thế sinh thiết gan, nhưng mỗi phương pháp này cũng có những ưu và nhược điểm riêng, đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc để áp dụng hiệu quả trong thực hành lâm sàng.

2.1. Hạn Chế Của Sinh Thiết Gan Tiêu Chuẩn Vàng Đầy Rủi Ro Trong Chẩn Đoán Xơ Hóa 94 ký tự

Sinh thiết gan từ lâu đã là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và phân loại giai đoạn xơ hóa gan. Kỹ thuật này cung cấp thông tin trực tiếp về cấu trúc mô gan, mức độ xơ hóa và các tổn thương khác. Tuy nhiên, sinh thiết gan là một thủ thuật xâm lấn, đi kèm với 6% nguy cơ biến chứng, trong đó 0,04 – 0,11% có thể đe dọa tính mạng [44]. Hơn nữa, sinh thiết gan còn gặp phải hạn chế về sai lệch mẫu. Mẫu mô sinh thiết chỉ chiếm một phần rất nhỏ của toàn bộ gan (khoảng 1/50.000 tổng khối lượng gan), có thể không phản ánh chính xác tình trạng bệnh lý khi sự phân bố xơ hóa không đồng đều [171]. Sai sót trong nhận định giai đoạn xơ hóa có thể lên đến 25% các trường hợp. Kích thước mẫu sinh thiết tiêu chuẩn tối thiểu 1,5 cm chiều dài và 1 mm chiều rộng, chứa ít nhất 6-8 khoảng cửa, là điều kiện tiên quyết cho một đánh giá đáng tin cậy [179]. Thêm vào đó, các yếu tố như cố định mô, phương pháp nhuộm và kinh nghiệm của người đọc cũng ảnh hưởng đến kết quả.

2.2. Khám Phá Phương Pháp Không Xâm Lấn Fibroscan FIB 4 APRI Trong Đánh Giá Xơ Hóa Gan 99 ký tự

Để khắc phục những nhược điểm của sinh thiết gan, các phương pháp không xâm lấn để đánh giá xơ hóa gan đã được phát triển và ứng dụng rộng rãi. Trong số đó, Fibroscan (đo độ đàn hồi gan bằng sóng siêu âm xung lực bức xạ âm - ARFI hoặc bằng cộng hưởng từ - MRE) nổi bật với khả năng đo trực tiếp độ cứng của gan, tương quan với mức độ xơ hóa. Fibroscan cung cấp một chỉ số định lượng khách quan và không gây đau đớn cho bệnh nhân. Bên cạnh đó, các chỉ số huyết thanh đơn giản như FIB-4 (Fibrosis Index on 4 factors) và APRI (AST-to-Platelet Ratio Index) cũng được sử dụng phổ biến. FIB-4 tính toán dựa trên tuổi, chỉ số AST, ALT và tiểu cầu, có giá trị cao trong việc sàng lọc và loại trừ xơ gan. APRI dựa trên AST và tiểu cầu. Cả FIB-4 và APRI đều tiện lợi, chi phí thấp, và có thể được thực hiện định kỳ để theo dõi sự tiến triển hoặc thoái triển của xơ hóa gan. Tuy nhiên, các chỉ số này có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố ngoài xơ hóa gan và có ngưỡng cắt khác nhau tùy thuộc vào đối tượng nghiên cứu và quần thể bệnh nhân.

III. DAA Trong Điều Trị Viêm Gan C Tác Động Đến Xơ Hóa Gan 61 ký tự

Phác đồ điều trị viêm gan C bằng các thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) đã mở ra kỷ nguyên mới trong quản lý bệnh. Sự kết hợp giữa Sofosbuvir Ledipasvir đặc biệt hiệu quả với các kiểu gen 1, 6 viêm gan C phổ biến, giúp hàng triệu bệnh nhân đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR). Điều này không chỉ loại bỏ virus mà còn tác động tích cực đến tình trạng xơ hóa gan. Phần này sẽ đi sâu vào cơ chế hoạt động của DAA và những kỳ vọng về sự cải thiện xơ hóa gan sau khi virus được kiểm soát hoàn toàn.

3.1. Cơ Chế Tác Động Của Sofosbuvir Ledipasvir Lên Virus HCV và Gan 78 ký tự

Sofosbuvir Ledipasvir là một phác đồ DAA phối hợp cố định, được thiết kế để nhắm mục tiêu vào các protein cụ thể của virus HCV, ức chế khả năng nhân lên của virus. Sofosbuvir là một chất ức chế polymerase NS5B, một enzyme thiết yếu cho quá trình sao chép RNA của virus. Ledipasvir là một chất ức chế protein NS5A, đóng vai trò quan trọng trong việc lắp ráp và giải phóng hạt virus. Sự kết hợp hai cơ chế này mang lại hiệu quả hiệp đồng, ức chế mạnh mẽ sự nhân lên của virus HCV, dẫn đến tải lượng virus giảm nhanh chóng và duy trì ở mức không thể phát hiện. Khi virus bị loại bỏ, quá trình viêm gan mạn tính được chấm dứt, giảm gánh nặng cho gan. Việc ngừng hoạt động viêm là bước đầu tiên và quan trọng nhất để gan có thể bắt đầu quá trình phục hồi, bao gồm cả việc cải thiện xơ hóa gan. Thành công của phác đồ này trong việc đạt SVR là tiền đề cho những thay đổi tích cực về mô học gan.

3.2. Ảnh Hưởng Của SVR Đến Quá Trình Thoái Lui và Ngăn Ngừa Xơ Hóa Gan 82 ký tự

Đáp ứng virus bền vững (SVR), tức là không phát hiện được RNA của HCV 12 tuần sau khi kết thúc điều trị, là mục tiêu chính của điều trị viêm gan C bằng DAA. SVR không chỉ đồng nghĩa với việc khỏi bệnh về mặt virus học mà còn mang lại lợi ích đáng kể về mặt lâm sàng. Một khi virus bị loại bỏ, quá trình viêm gan mạn tính được ngừng lại, cho phép gan có cơ hội tự sửa chữa. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng SVR có liên quan đến việc thoái lui hoặc làm chậm lại sự tiến triển của xơ hóa gan. Điều này được thể hiện qua sự giảm các chỉ số đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn như Fibroscan, FIB-4, và APRI sau SVR. Sự thoái lui xơ hóa giúp giảm nguy cơ phát triển xơ gan mất bù, giãn tĩnh mạch thực quản, và đặc biệt là giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), ngay cả ở những bệnh nhân đã có xơ gan trước điều trị [99].

IV. Kết Quả Thực Tiễn Cải Thiện Xơ Hóa Gan Sau Điều Trị DAA 65 ký tự

Nghiên cứu của NCS Trần Nguyễn Ái Thanh, cùng với các nghiên cứu quốc tế khác, đã cung cấp bằng chứng rõ ràng về sự cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn (VGCM) sau khi điều trị thành công bằng phác đồ Sofosbuvir Ledipasvir. Dữ liệu thực tiễn cho thấy không chỉ có sự loại trừ virus mà còn có sự thay đổi tích cực về mức độ xơ hóa, đặc biệt là thông qua các chỉ số đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn.

4.1. Mức Độ Giảm Xơ Hóa Gan Theo Các Chỉ Số Không Xâm Lấn Sau SVR 90 ký tự

Các chỉ số đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn như Fibroscan, FIB-4, và APRI đã được chứng minh là có khả năng theo dõi sự cải thiện xơ hóa gan sau đáp ứng virus bền vững (SVR). Nghiên cứu cho thấy, ở những bệnh nhân đạt SVR, giá trị Fibroscan trung bình giảm đáng kể. Cụ thể, độ xơ hóa gan giảm 20% tại thời điểm kết thúc điều trị (EOT) và tiếp tục giảm thêm 15% một năm sau khi ngưng điều trị [87]. Điều này khẳng định rằng quá trình thoái lui xơ hóa vẫn tiếp diễn ngay cả sau khi đã loại bỏ virus. Chỉ số FIB-4 cũng thể hiện sự cải thiện rõ rệt; bệnh nhân có FIB-4 giảm từ ≥ 3,25 xuống dưới 3,25 sau SVR có nguy cơ UTBMTBG giảm 50% [99]. Sự giảm các chỉ số này không chỉ phản ánh sự thoái lui về mặt mô học mà còn có ý nghĩa lâm sàng trong việc giảm các biến cố liên quan đến xơ gan.

4.2. Thời Điểm Và Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Sự Cải Thiện Xơ Hóa Gan Sau Điều Trị DAA 92 ký tự

Sự cải thiện xơ hóa gan không diễn ra ngay lập tức mà thường là một quá trình kéo dài. Trong nghiên cứu của Laursen TL và cs (2020), độ xơ hóa gan bắt đầu giảm đáng kể trước EOT, song song với sự giảm của hoạt độ ALT và các chỉ dấu viêm như sCD163, sMR. Điều này cho thấy tình trạng viêm được cải thiện nhanh chóng trong vài tuần đầu điều trị DAA, mở đường cho quá trình thoái lui xơ hóa [87]. Sau EOT, độ xơ hóa gan tiếp tục giảm thêm trong khi các chỉ số viêm có thể không giảm thêm một cách có ý nghĩa thống kê. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển của xơ hóa gan bao gồm tình trạng xơ gan trước điều trị, tuổi (đạt SVR sau 55 tuổi), và chỉ số khối cơ thể (BMI ≥ 25 kg/m2) [87]. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc can thiệp sớm và quản lý các yếu tố nguy cơ đi kèm để tối đa hóa khả năng cải thiện xơ hóa gan.

V. Bí Quyết Theo Dõi Xơ Hóa Gan Sau SVR Ứng Dụng Thực Tiễn 66 ký tự

Việc đánh giá đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị viêm gan C không chỉ là một mục tiêu nghiên cứu mà còn có ý nghĩa ứng dụng lâm sàng sâu rộng. Các kết quả từ Luận văn NCS Ái Thanh và các nghiên cứu khác đã cung cấp bằng chứng vững chắc để xây dựng các hướng dẫn theo dõi bệnh nhân sau khi đạt đáp ứng virus bền vững (SVR), nhằm tối ưu hóa quản lý lâu dài và giảm thiểu các biến chứng tiềm ẩn.

5.1. Hướng Dẫn Theo Dõi Xơ Hóa Gan Và Nguy Cơ UTBMTBG Sau Khi Đạt SVR 93 ký tự

Ngay cả sau khi đạt SVR và có sự cải thiện xơ hóa gan, một số bệnh nhân vẫn còn nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG), đặc biệt là những người đã có xơ gan trước điều trị hoặc các yếu tố nguy cơ khác. Do đó, việc theo dõi định kỳ là cực kỳ quan trọng. Các tổ chức y tế lớn như AASLD khuyến nghị tiếp tục tầm soát UTBMTBG bằng siêu âm bụng và xét nghiệm AFP định kỳ 6 tháng một lần đối với bệnh nhân đã có xơ gan trước điều trị, bất kể đã đạt SVR. Đối với những bệnh nhân không có xơ gan trước điều trị nhưng có mức độ xơ hóa đáng kể (ví dụ, F3), việc theo dõi cẩn thận các chỉ số đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn như FIB-4 và Fibroscan có thể giúp xác định nhóm bệnh nhân cần được theo dõi tích cực hơn, giúp phát hiện sớm các biến chứng và can thiệp kịp thời.

5.2. Tối Ưu Hóa Chiến Lược Quản Lý Bệnh Nhân Viêm Gan C Đã Điều Trị Thành Công 98 ký tự

Chiến lược quản lý bệnh nhân viêm gan virus C mạn (VGCM) sau khi đạt SVR cần được cá nhân hóa dựa trên tình trạng xơ hóa gan ban đầu và các yếu tố nguy cơ còn lại. Việc sử dụng các phương pháp không xâm lấn như FIB-4 và Fibroscan để theo dõi sự cải thiện xơ hóa gan là một công cụ hiệu quả, giảm thiểu sự cần thiết của các thủ thuật xâm lấn. Dựa trên mức độ thoái lui xơ hóa, bác sĩ có thể điều chỉnh tần suất thăm khám và các xét nghiệm tầm soát. Ví dụ, bệnh nhân có xơ gan đã thoái lui đáng kể có thể cần tần suất theo dõi ít hơn so với những người có độ xơ hóa còn cao. Ngoài ra, việc quản lý các yếu tố nguy cơ khác như béo phì (BMI ≥ 25 kg/m2), đái tháo đường, và lạm dụng rượu cũng đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ gan và ngăn ngừa sự tái tiến triển của bệnh gan sau SVR.

VI. Tương Lai Đáp Ứng Xơ Hóa Gan Sau Điều Trị Viêm Gan C 60 ký tự

Nghiên cứu về đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị viêm gan C vẫn đang tiếp tục phát triển, mở ra những hướng đi mới trong việc hiểu sâu hơn về cơ chế thoái lui xơ hóa và tối ưu hóa quản lý bệnh nhân. Các tiến bộ trong công nghệ đánh giá xơ hóa gan và hiểu biết về sinh học phân tử hứa hẹn mang lại những công cụ chính xác và hiệu quả hơn.

6.1. Tiềm Năng Phát Triển Các Dấu Ấn Sinh Học Mới Trong Đánh Giá Xơ Hóa Gan 94 ký tự

Mặc dù các phương pháp không xâm lấn hiện tại như Fibroscan và các chỉ số huyết thanh đã hiệu quả, nhu cầu về các dấu ấn sinh học mới có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn trong đánh giá xơ hóa gan vẫn rất lớn. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc xác định các biomarker trong máu liên quan đến quá trình xơ hóa và thoái lui xơ hóa. Ví dụ, Matrix Metalloproteinase (MMP) và các chất ức chế của chúng (TIMPs), các cytokine tiền xơ hóa, hoặc các microRNA liên quan đến gan đang được khám phá. Những dấu ấn sinh học này có thể cung cấp thông tin chi tiết hơn về hoạt động của quá trình xơ hóa và đáp ứng với điều trị, giúp cá nhân hóa phác đồ theo dõi và can thiệp. Việc phát triển thành công các dấu ấn này sẽ là một bước tiến quan trọng trong việc đánh giá đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị viêm gan C.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Về Cơ Chế Thoái Lui Xơ Hóa Và Các Yếu Tố Tác Động 92 ký tự

Việc hiểu rõ hơn về các cơ chế phân tử và tế bào của quá trình thoái lui xơ hóa gan là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. Các câu hỏi về việc tại sao một số bệnh nhân có sự thoái lui xơ hóa đáng kể trong khi những người khác thì không, hoặc các yếu tố di truyền và môi trường nào ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị viêm gan C, đang được khám phá. Nghiên cứu sâu hơn về vai trò của hệ miễn dịch, các yếu tố tăng trưởng và các con đường tín hiệu tế bào trong quá trình tái cấu trúc gan có thể mở ra các mục tiêu điều trị mới. Mục tiêu cuối cùng là phát triển các liệu pháp bổ trợ, ngoài việc loại trừ virus, có thể chủ động thúc đẩy quá trình thoái lui xơ hóa, đặc biệt ở những bệnh nhân có xơ gan nặng hoặc đã có biến chứng, nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, VIRUS VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VIRUS C MẠN 1. Dịch tễ học Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới năm 2019, có khoảng 71 triệu người trên thế giới nhiễm HCV, chiếm khoảng 1% dân số, số người mắc bệnh VGCM giảm, nhưng vẫn còn 1,75 triệu người nhiễm mới mỗi năm [204]. Đường lây nhiễm chính của HCV là tiêm chích ma túy và quan hệ đồng tính nam.

Viêm gan virus là nguyên nhân gây tử vong cho 1,34 triệu người, chủ yếu do xơ gan và UTBMTBG, trong đó 30% là do HCV [207]. Ở nước ta, tỷ lệ người nhiễm HCV được ghi nhận khoảng 1% – 4% [42]. Tại miền Nam Việt Nam, một nghiên cứu dịch tễ cho thấy tần suất nhiễm HCV tại An Giang (2005) là 4,1% [13]. Các nghiên cứu khác ghi nhận tỷ lệ nhiễm HCV tương tự, ở Bình Thuận năm 2014 là 3,3%, ở Bắc Giang năm 2010 là 2,7% [1],[60].

Tỷ lệ nhiễm HCV đặc biệt cao ở một số đối tượng tiêm chích ma túy, nhiễm HIV, lọc máu. Một nghiên cứu năm 2016 ghi nhận tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm tiêm chích ma túy là 62% [19]. Đồng nhiễm HIV và HCV rất phổ biến ở nhóm đối tượng này. Nghiên cứu ở 599 phụ nữ mại dâm ở Hà Nội ghi nhận tỷ lệ đồng nhiễm HCV/HIV là 7% [25].

Dunford L và cs (2012) nghiên cứu ở 575 bệnh nhân lọc máu ghi nhận tần suất nhiễm HCV là 26,6% và có liên quan chặt chẽ tới tiền sử truyền máu [64]. Hiện nay trên thế giới ghi nhận có 8 kiểu gen và nhiều phân típ với sự khác biệt 20-25% thứ tự các nucleotides giữa các kiểu gen [88]. Tại Việt Nam, chủ yếu lưu hành kiểu gen 1 và 6. Năm 2011, Phạm Hùng Vân tiến hành giải trình tự trên vùng NS5B ở 842 đối tượng VGCM ghi nhận tỷ lệ kiểu gen 6 chiếm 54,4%, kiểu gen 1 chiếm 30,4% [156].

Các nghiên cứu khác cũng ghi nhận tỷ lệ tương tự, Cao Minh Nga và cs (2014) cho kết quả kiểu gen 6: 52,7%, kiểu gen 1: 26,9% và kiểu 6 gen 2: 19,8% [10]; Phạm Bá Chung năm 2015 tại Trà Vinh cho thấy kiểu gen 6: 87,6%, kiểu gen 1: 6,7% [11]. Nghiên cứu của Wasitthankasem R (2015) cho thấy kiểu gen phổ biến nhất của người Việt Nam là kiểu gen 1 và 6. Trong khi tại các quốc gia Đông Nam Á khác kiểu gen 3 chiếm tỉ lệ rất lớn [201]. Phân bố kiểu gen virus HCV tại Đông Nam Á [201] Nguồn: Wasitthankasem R, PloS one, 2015, 10(5) 1.

Diễn tiến tự nhiên Tổn thương gan trong VGCM khá đa dạng từ viêm hoại tử tối thiểu đến xơ hóa rộng, xơ gan. Một phần ba bệnh nhân VGCM có men gan bình thường, phân nửa số bệnh nhân này có tình trạng viêm gan mạn trên sinh thiết gan, tiến triển xơ 7 hóa chậm và ổn định với mức độ tiến triển xơ gan vào khoảng 0,1-0,13 đơn vị xơ hóa/năm [157]. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của VGCM gồm lớn tuổi, thời gian nhiễm bệnh, mức độ xơ viêm, ứ đọng sắt ở gan, lạm dụng rượu, đồng mắc HBV, HIV, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và béo phì [101]. VGCM là tác nhân đứng hàng thứ 2 sau HBV đưa đến UTBMTBG.

Tác giả Trần Văn Huy và cs nghiên cứu trên 100 bệnh nhân UTBMTBG tại BV Trung Ương Huế ghi nhận 19% bệnh nhân có HCV RNA dương tính [16]. Diễn tiến tự nhiên của HCV [141] Nguồn: Mui UN và cs, J Clin Med, 2017 1. Cấu trúc phân tử của HCV HCV là một virus RNA mạch đơn, nhỏ, có vỏ bao, là thành viên của họ Flaviviridae. Đa số hạt virus có đường kính 56-65 nm trong đó phần lõi chứa RNA khoảng 45 nm và phần bao ngoài là một polyprotein gồm 3010 – 3033 acid amin gồm 3 protein cấu trúc và 7 protein không cấu trúc.

Gen của HCV nằm trong phần 8 lõi, là một chuỗi đơn RNA, xoắn ốc dài 9,4 kb, gồm 9.600 nucleotides chứa 2 vùng không dịch mã (UTR: untranslated regions frame) được bảo tồn cao là 5-UTR và 3- UTR cạnh 1 khung đọc mở (ORF: single open reading) [140]. Mô hình cấu trúc hạt virus HCV [140] Nguồn: Morozov VA & Lagaye S,. World J Hepatol, 2018, 10 (2) Các protein cấu trúc gồm: - Gen C mã hóa cho protein p22. - Gen E1 mã hóa cho glycoprotein bao ngoài p33.

- Gen E2 mã hóa cho protein bao ngoài gp70. Các protein không cấu trúc gồm: - Gen NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng p23. - Gen NS3 mã hóa cho protease và helicase p72. - Gen NS4 được chia thành NS4A mã hóa thành protein p10 và NS4B mã hóa thành protein p27.

- Gen NS5 được chia thành NS5A mã hóa cho replicase và NS5B mã hóa cho RNA-polymerase phụ thuộc RNA. Phân tích bộ gen, polyprotein và bước đầu xâm lấn tế bào của HCV [140] Nguồn: Morozov VA & Lagaye S, World J Hepatol, 2018, 10 (2) 1. Chẩn đoán viêm gan virus C mạn 1. Định nghĩa Viêm gan virus C mạn được chẩn đoán khi có bằng chứng nhiễm HCV hơn 6 tháng, có hoặc không có biểu hiện lâm sàng, anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính có/không có XHG, xơ gan [9].

Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng đa dạng, đa số bệnh nhân không có triệu chứng. Các triệu chứng phổ biến là biếng ăn, mệt mỏi, thỉnh thoảng sốt nhẹ và đau bụng không đặc hiệu [138]. VGCM có thể có các biểu hiện ngoài gan như mảng lichen, viêm mạch máu màng nhầy dưới da, cryoglobulin huyết, viêm cầu thận tăng sinh màng, lymphoma non-Hodgkin tế bào B. Cận lâm sàng • Xét nghiệm huyết học, sinh hóa - Hoạt độ AST, ALT: đánh giá tổn thương tế bào gan.

Tăng hoạt độ ALT kéo dài liên quan đến tăng nguy cơ XHG nặng và UTBMTBG [114]. Điều trị kháng virus làm giảm hoạt độ AST, ALT, giảm viêm và giảm XHG [95]. - Số lượng tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu được xem là một yếu tố dự đoán XHG trên bệnh nhân viêm gan mạn. Mức độ xơ hóa càng nặng càng làm tăng áp lực tĩnh mạch cửa dẫn đến tăng cô lập tiểu cầu và phá hủy tiểu cầu trong lách.

Gia tăng phá hủy tiểu cầu còn do cơ chế miễn dịch do tăng số lượng tiểu cầu gắn IgG trong viêm gan mạn. Ngoài ra, tiến triển của XHG liên quan đến giảm tổng hợp thrombopoetin ở gan dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy xương [134]. - Nồng độ bilirubin huyết thanh: tăng trong các giai đoạn tiến triển của xơ gan. - Nồng độ albumin huyết thanh: gan là cơ quan duy nhất tổng hợp albumin huyết thanh.

Ở giai đoạn tiến triển của xơ gan do suy tế bào gan làm giảm tổng hợp albumin huyết thanh. - Tỷ số chuẩn hóa quốc tế (International Normalized Ratio-INR): Là một chỉ điểm phản ánh chức năng đông máu. Xơ gan sẽ làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu, mức độ suy gan càng nặng thời gian đông máu càng kéo dài [159]. - Đánh giá độ nặng xơ gan dựa vào thang điểm Child-Pugh như sau: Bảng 1.

Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh [143] Điểm Tiêu chí 1 2 3 Báng bụng không Nhẹ Vừa-nặng Bilirrubin, mg/dL ≤2 2-3 >3 Albumin, g/dL >3,5 2,8-3,5 < 2,8 Prothrombin time * Kéo dài so với chứng (giây) 1-3 4-6 >6 * INR < 1,8 1,8-2,3 > 2,3 Bệnh não gan không Giai đoạn 1-2 Giai đoạn 3-4 11 • Xét nghiệm vi sinh Anti-HCV Xét nghiệm nhanh kháng thể HCV (Rapid HCV/Ab) được WHO chấp thuận và khuyến nghị sử dụng [208]. Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Tang và cs (2017) cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp xét nghiệm nhanh kháng thể HCV là 98% và 100% so với xét nghiệm miễn dịch enzym (EIA) [185]. Xét nghiệm HCV RNA Xét nghiệm HCV RNA có 2 dạng định tính hoặc định lượng. Có nhiều kỹ thuật định lượng nhưng hiện nay thường sử dụng nhất là kỹ thuật real-time PCR vì có độ nhạy cao, tính chính xác và lặp lại cao.

HCV RNA được xem là tiêu chuẩn vàng để khẳng định chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trị VGCM. Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases), để đáp ứng được mục đích này thì “độ nhạy” của xét nghiệm định lượng HCV RNA là  15 IU/ml [30]. • Chẩn đoán hình ảnh Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bao gồm các kỹ thuật dựa trên hình ảnh cắt ngang và đo độ đàn hồi gan. Hình ảnh cắt ngang gồm siêu âm gan, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ có thể giúp phát hiện các dấu hiệu xơ gan như cấu trúc gan thô, tổn thương nhu mô dạng nốt, bờ gan không đều, giãn tĩnh mạch cửa > 13 mm, tĩnh mạch lách > 11 mm, báng bụng, lách lớn.

Ngoài ra, còn phát hiện các biến chứng như UTBMTBG. Tuy nhiên các phương pháp này không thể phát hiện xơ gan ở giai đoạn sớm, chỉ có thể tin cậy đối với một số biểu hiện xơ gan như nốt tăng sinh và dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa (tăng đường kính và giảm vận tốc dòng chảy tĩnh mạch cửa). Đo độ đàn hồi gan: Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan đều dựa trên một nguyên lý chung là đo sự biến dạng của mô gan dưới tác động của một lực. Sự biến dạng này tùy thuộc vào độ cứng của gan.

Một số kỹ thuật tiêu biểu như: + Độ đàn hồi tĩnh như đo độ đàn hồi thời gian thực (Real – Time Elastography: RTE), lực được tạo ra bởi sự đè nén cơ học. Đây là phương pháp định 12 tính hay bán định lượng nhưng kỹ thuật này có độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa thấp do vậy hiện chưa được đề nghị sử dụng trên lâm sàng [26]. + Đo độ đàn hồi động: lực tạo ra do nhiều nguồn tác động khác nhau lên mô gan tạo nên sóng biến dạng. Kỹ thuật đo độ đàn hồi gan thoáng qua với máy Fibroscan, lực được tạo ra bởi sự rung cơ học thoáng qua; Kỹ thuật đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ (MRE): lực tạo bởi sự rung cơ học liên tục; Kỹ thuật tạo hình xung lực bức xạ âm (ARFI) và Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear Wave Imaging: SSI): lực được tạo ra bởi xung lực xạ âm.

Các phương pháp này có các ưu điểm như thực hiện nhanh, đơn giản, không đau và có kết quả ngay. Ngoài ra, phương pháp này có sự đồng thuận và độ chính xác tốt trong đánh giá XHG [195].