Nghiên cứu về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi: Lâm sàng, Cận lâm sàng và Gen

Tổng quan chi tiết về bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi, phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các bất thường gen liên quan đến chẩn đoán.

• Tác giả: Trần Nam Chung
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Văn Hùng
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Xương Khớp
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số bất thường gen trong bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Định nghĩa và phân loại Loạn dưỡng cơ vùng đai chi

Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC) là một nhóm bệnh di truyền thần kinh cơ đặc trưng bởi sự suy yếu và teo nhạt tiến triển của các cơ vùng đai chi, bao gồm cơ hông và vai. Bệnh này thuộc vào các bệnh loạn dưỡng cơ với biểu hiện lâm sàng đa dạng và cơ chế di truyền phức tạp. LDCVĐC có thể di truyền theo kiểu trội hoặc lặn, với các biến thể gen khác nhau gây ra các biểu hiện lâm sàng khác biệt. Tính chất tiến triển và mức độ nặng của bệnh phụ thuộc vào loại gen bị ảnh hưởng và kiểu hình di truyền. Việc phân loại chính xác LDCVĐC là cần thiết cho chẩn đoán và lên kế hoạch điều trị hiệu quả.

1.1. Nguyên nhân di truyền và đặc điểm dịch tễ học

LDCVĐC có nguồn gốc từ các biến thể gen ảnh hưởng đến protein cơ hoặc liên kết cơ. Di truyền lặn chiếm tỷ lệ cao nhất, trong khi di truyền trội hiếm hơn. Các bất thường gen có thể được phát hiện thông qua xét nghiệm DNA sử dụng công nghệ WES hoặc NGS. Tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 1-10/100,000 người, tùy thuộc vào vùng địa lý và dân số. Bệnh thường khởi phát ở tuổi thanh niên hoặc trung niên, tuy nhiên có thể xuất hiện ở bất kỳ độ tuổi nào.

1.2. Phân loại dựa trên kiểu hình di truyền

LDCVĐC được chia thành LDCVĐC di truyền trội (LGMD-D) và LDCVĐC di truyền lặn (LGMD-R), mỗi loại có các biến thể gen riêng biệt. LGMD-R thường có tỷ lệ mắc cao hơn và các gen liên quan bao gồm sarcoglycan, calpain-3, và dysferlin. LGMD-D liên quan đến gen lamin A/C, myosin nặng hoặc titin. Mỗi loại bệnh có đặc điểm lâm sàng và tiên lượng khác nhau, yêu cầu xét nghiệm di truyền để xác định chính xác.

II. Đặc điểm lâm sàng của Loạn dưỡng cơ vùng đai chi

Đặc điểm lâm sàng của LDCVĐC bao gồm suy yếu cơ tiến triển từ từ hoặc nhanh chóng, bắt đầu từ vùng đai chi. Bệnh nhân thường gặp khó khăn trong hoạt động hàng ngày như leo cầu thang, đứng dậy từ ghế ngồi, và nâng vật nặng. Teo cơ dần dần xuất hiện, kèm theo tăng CK trong máu. Một số bệnh nhân có thể phát triển biến chứng tim hoặc hô hấp, tùy thuộc vào loại bệnh LDCVĐC. Triệu chứng khác bao gồm cứng cơ, co thắt, và đau cơ. Mức độ nghiêm trọng từ nhẹ đến rất nặng, thậm chí dẫn đến khuyết tật hoặc phụ thuộc vào xe lăn.

2.1. Giai đoạn khởi phát và tiến triển bệnh

Giai đoạn khởi phát của LDCVĐC thường là thanh niên hoặc trung niên, mặc dù có những trường hợp khởi phát sớm hoặc muộn. Tiến triển của bệnh có thể chậm trong vài chục năm hoặc nhanh chỉ trong vài năm. Bệnh nhân thường nhận thấy suy yếu cơ từ từ, đặc biệt ở cơ hông và cơ vai. Triệu chứng sớm bao gồm khó khăn với hoạt động thể chất nặng. Tốc độ tiến triển liên quan trực tiếp đến loại gen bị ảnh hưởng và kiểu hình di truyền.

2.2. Các biểu hiện lâm sàng đặc biệt

Một số loại LDCVĐC có biểu hiện riêng như liên quan tim ở LGMD-D1 (lamin A/C), hoặc tổn thương thính giác ở một số LGMD-R. Cálcium tích tụ trong cơ ở dysferlin deficiency. Sắc tố thần kinh có thể bị ảnh hưởng. Một số bệnh nhân gặp suyễn hô hấp yêu cầu điều trị hỗ trợ. Đánh giá chức năng vận động giúp phân loại mức độ khuyết tật.

III. Cơ chế di truyền phân tử và bất thường gen

Cơ chế di truyền của LDCVĐC liên quan đến các đột biến gen ảnh hưởng đến protein cơ. Di truyền lặn (LGMD-R) chiếm hơn 90% các trường hợp, trong đó homozygous hoặc compound heterozygous mutations được phát hiện. Di truyền trội (LGMD-D) liên quan đến heterozygous mutations trong các gen như LMNA hoặc MYH7. Biến thể gen bao gồm deletion, duplication, insertion, và point mutations. Sử dụng xét nghiệm DNA hiện đại như WES hoặc NGS có thể xác định bất thường gen với độ chính xác cao. Mối tương quan kiểu gen-kiểu hình giúp dự báo tiên lượng và lên kế hoạch điều trị cá nhân hóa.

3.1. Các gen chính gây LDCVĐC di truyền lặn

Gen SGCG (sarcoglycan gamma) là một trong những gen thường gặp nhất gây LGMD-R4. Gen CAPN3 (calpain-3) liên quan đến LGMD-R1, chiếm khoảng 30% các trường hợp di truyền lặn. Gen DYSF (dysferlin) gây LGMD-R2 với biểu hiện lâm sàng đặc biệt. Gen SGCA, SGCB, SGCD cũng là những nguyên nhân quan trọng. Mỗi gen có mẫu đột biến khác nhau và tiên lượng khác biệt.

3.2. Các gen chính gây LDCVĐC di truyền trội

Gen LMNA mã hóa lamin A/C, gây LGMD-D1 với biến chứng tim nặng. Gen MYH7 (myosin nặng 7) gây LGMD-D3. Gen TNNT1 và TNNT2 liên quan đến protein co kéo. Đột biến trong các gen này thường có khởi phát muộn hơn nhưng tiên lượng phức tạp hơn do biến chứng tim. Xét nghiệm gen sớm giúp phát hiện và quản lý hiệu quả.

IV. Chẩn đoán và phương pháp đánh giá lâm sàng

Chẩn đoán LDCVĐC dựa trên kết hợp tiền sử lâm sàng, thăm khám vật lý, xét nghiệm hóa sinh, và xét nghiệm di truyền phân tử. Mức CK tăng cao (10-50 lần bình thường) là dấu hiệu quan trọng. Điện cơ (EMG) và dẫn truyền thần kinh (NCS) giúp xác nhận tính chất cơ của bệnh. MRI cơ cung cấp hình ảnh về teo cơ và xơ hóa. Sinh thiết cơ với nhuộm miễn dịch có thể xác định thiếu protein cụ thể. Xét nghiệm DNA sử dụng WES hoặc NGS là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán chính xác. Đánh giá chức năng sử dụng FAA hoặc MRC scale giúp theo dõi tiến triển bệnh.

4.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng chính

Xét nghiệm hóa sinh bao gồm đo CK, enzyme cơ khác, và chức năng gan-thận. Điện cơ cho thấy mẫu cơ với biên độ thấp và thời gian ngắn. MRI cơ tiết lộ teo cơ có phần trăm xơ hóa khác nhau tùy theo loại gen. Siêu âm cơ là phương pháp không xâm lấn để đánh giá. Tim mạch cần theo dõi đặc biệt ở LGMD-D1.

4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán và di truyền phân tử

Tiêu chuẩn ENMC được sử dụng để phân loại LDCVĐC dựa trên kiểu hình lâm sàng và mẫu di truyền. Xét nghiệm gen giống như WES hoặc targeted gene panels có độ nhạy 50-70% ở di truyền lặn. Chẩn đoán phân tử xác nhận loại bệnh cụ thể. Tư vấn di truyền giúp gia đình hiểu rủi ro và lựa chọn sinh sản. Phát hiện sớm biến thể gen cho phép can thiệp sớm và quản lý tốt hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi 1. Định nghĩa, nguyên nhân và phân loại 1. Giới thiệu về bệnh loạn dưỡng cơ Loạn dưỡng cơ (LDC) là một nhóm bệnh cơ thoái hóa tiến triển không đồng nhất, do di truyền (DT) với đặc điểm về lâm sàng đặc trưng là triệu chứng yếu cơ tăng dần và thoái hóa hệ thống cơ xương có chức năng đám bảo sự vận động của cơ thể.

Biểu hiện của nhóm bệnh lý này rất đa dạng về phân bố vị trí, khởi phát, diễn biến và mức độ nặng của triệu chứng yếu cơ. LDC được chia thành nhiều bệnh lý khác nhau, dựa vào cơ chế gây bệnh, độ tuổi của người bệnh, vị trí tổn thương cơ và mức độ yếu cơ. Một số bệnh hay gặp thuộc nhóm bệnh lý này như sau: nhóm bệnh lý về dystrophin, bệnh LDC Duchenne (DMD) và LDC Becker (BMD), LDC Emery-Dreifuss, LDC ngọn chi, LDC bẩm sinh (CMD), LDC mặt-vai-cánh tay (FSHD), LDC trương lực, LDC mắt-hầu, và loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC)12,13,14. Phân bố vị trí tổn thương cơ của một số bệnh LDC thường gặp này được thể hiện dưới đây trong Hình 1.

Chẩn đoán các bệnh lý LDC trên lâm sàng là một quá trình khó khăn, phối hợp nhiều biện pháp và phải chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác gây yếu cơ, teo cơ như do viêm, chuyển hóa và các bệnh LDC khác. Men cơ tăng trong hầu hết các trường hợp phản ánh tổn thương cơ nhưng có những giai đoạn có thể không tăng. Thăm dò điện sinh lý thần kinh cơ giúp khẳng định nguyên nhân tổn thương do cơ hay do thần kinh nhưng không giúp phân biệt giữa các bệnh LDC với nhau. Mô bệnh học mô cơ có chung đặc điểm tổn 4 thương loạn dưỡng.

Kết quả mô bệnh học phân tử với nhuộm huỳnh quang miễn dịch hoặc hóa mô miễn dịch cho phép phát hiện các vị trí tổn thương đặc hiệu trong tế bào cơ. Xét nghiệm DT phân tử cho phép xác định chính xác vị trí tổn thương và cơ chế gây bệnh, thể bệnh cụ thể. Cho đến nay, chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu chính thức cho nhóm bệnh này. Tuy nhiên, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ DT hiện đại, các biện pháp can thiệp DT hứa hẹn nhiều tiềm năng ứng dụng đang được tích cực nghiên cứu và bước đầu có một số kết quả đã được chứng nhận.

LDCVĐC là nhóm bệnh lý LDC phổ biến thứ tư của các bệnh lý cơ DT13,14. Bệnh đặc trưng bởi triệu chứng yếu cơ chủ yếu ở vùng đai chi, các cơ đai hông và đai vai, với độ tuổi khởi phát đa dạng từ trẻ nhỏ đến người trưởng thành, đồng thời cũng là nhóm bệnh có sự thay đổi giữa các thể cao nhất3,15,16,17.1: Phân bố vị trí yếu cơ chủ yếu ở các bệnh lý loạn dưỡng cơ khác nhau A: LDC Duchenne và LDC Becker. B: LDC Emery-Dreifuss. C: Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (LDCVĐC).

D: LDC mặt-vai-cánh tay. E: LDC ngọn chi. F: LDC mắt-hầu. Nguồn: Emery, Bệnh Loạn dưỡng cơ 200212 1.

Định nghĩa và phân loại Loạn dưỡng cơ vùng đai chi Thuật ngữ “Loạn dưỡng cơ vùng đai chi” (Limb-Girdle Muscular Dystrophy – LGMD) lần đầu được đưa ra bởi các tác giả John Walton và Frederick Nattrass vào năm 195418. Chẩn đoán này nhằm mô tả một tình trạng bệnh lý LDC với đặc điểm khu trú vùng đai chi tương tự như LDC Duchenne nhưng không DT trên nhiễm sắc thể X18. Khởi đầu thì chẩn đoán mới này cũng đã gây nhiều tranh cãi với lý do chủ yếu là do thiếu định nghĩa rõ ràng. Các tác giả đã phân biệt LDCVĐC với các bệnh lý LDC khác phổ biến hơn, bao gồm LDC Duchenne và Becker DT lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X, LDC mặt-vai-cánh tay DT trội trên nhiễm sắc thể thường và Loạn dưỡng 6 trương lực cơ DT trội trên nhiễm sắc thể thường18,19,20.

Bệnh DT trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường, có tính không đồng nhất cao, hiện diện như nhau ở cả hai giới, tỷ lệ gặp DT trội thường thấp hơn, có biểu hiện điển hình vào thời điểm 10-20 tuổi16,18,21. Chủ yếu là yếu cơ ở vùng đai chi, không bị ở mặt. Bệnh có một quá trình tiến triển với biểu hiện bị mất khả năng đi lại sau 20-30 năm, với men cơ tăng cao và hình ảnh tổn thương kiểu loạn dưỡng trên sinh thiết cơ18,19,20. Năm 1995, Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu22 đã thiết lập các tiêu chí chính xác hơn để chẩn đoán và phân loại LDCVĐC17,19.

Các phân nhóm khác nhau của LDCVĐC được nhóm lại theo đặc điểm di truyền, loại DT trội là LGMD1, DT lặn là LGMD2. Mỗi gen riêng biệt là 1 chữ cái duy nhất21,23. Trong những năm tiếp theo, số lượng gen được xác định liên quan đến bệnh LDCVĐC tăng nhanh chóng dẫn tới hệ thống danh pháp này đến giới hạn cuối cùng. Năm 2017, Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu lần thứ 229 họp tại Hà Lan gồm Hội đồng đa chuyên ngành đã đồng thuận về việc cần thiết sửa đổi danh pháp LDCVĐC và đưa ra định nghĩa thống nhất mới13,17,24,25.

Loạn dưỡng cơ vùng đai chi được định nghĩa là một tình trạng di truyền ảnh hưởng chính đến cơ vân dẫn tới biểu hiện yếu cơ chủ yếu vùng đai chi, tiến triển, bị gây nên bởi sự mất các sợi cơ. Một tình trạng bệnh để được xác định là một thể của bệnh LDCVĐC thì tình trạng đó phải được mô tả ở ít nhất hai gia đình khác nhau, với các trường hợp người bệnh đã có thể tự đi lại được, phải có tình trạng tăng men cơ, phải có các biến đổi thoái hóa trên hình ảnh cơ trong quá trình mắc bệnh, và có biến đổi loạn dưỡng trên hình ảnh mô học của cơ, cuối cùng dẫn tới bệnh học giai đoạn cuối của hầu hết các cơ bị ảnh hưởng13,17,24,25. Việc phân loại đã được thống nhất với danh pháp quốc tế là LGMD, đi kèm là kí tự D cho di truyền trội (Dominant), và R cho di truyền lặn 7 (Recessive) và đến số định danh tương ứng với thứ tự được phát hiện13,17,24,25. Hiện tại, danh pháp đã có là từ LGMDD1 đến LGMDD5 đối với DT trội và từ LGMDR1 đến LGMDR25 đối với DT lặn và đang tiếp tục được phát hiện thêm8,26.

Phân loại mới này đã định danh lại một số bệnh cơ, chẳng hạn như bệnh cơ Bethlem, do đáp ứng các tiêu chuẩn của định nghĩa, đồng thời cũng loại ra một số dưới nhóm do không còn đáp ứng đủ tiêu chuẩn. Cho đến nay, hơn 30 phân nhóm DT khác nhau của LDCVĐC đã được xác định8,26. Đặc điểm dịch tễ học Tỷ lệ lưu hành bệnh LDCVĐC nói chung trên thế giới được ước tính là 1,63/100.000 dân27,28, tuy nhiên, tần suất mắc bệnh dao động ở các quần thể khác nhau như ở Hà Lan ước tính ít nhất là 0,8 BN/ 100.000 dân21, trong khi là 2,27/100.000 dân ở khu vực Đông Bắc nước Anh29 và 5,75/100.000 dân ở Ai Cập30. Nhóm LDCVĐC thuộc thể DT lặn phổ biến hơn 31, khởi phát sớm, có biểu hiện bệnh thay đổi nhiều giữa các dưới nhóm, trên từng BN32 và thường biểu hiện nặng hơn trên lâm sàng so với các BN LDCVĐC thể DT trội.

Nhóm bệnh lý LDCVĐC R1 với đặc điểm tổn thương cơ tiến triển chậm do đột biến gen CAPN3 gây thiếu protein calpain 333, là phân nhóm phổ biến nhất, tần suất ước tính 1:15.000 dân34, chiếm khoảng 8-26% trong tất cả các trường hợp LDCVĐC DT lặn 31,35,36. Ở hầu hết các nước châu Âu, đây là nhóm thường gặp nhất, chiếm khoảng 40-50% tổng các ca LDCVĐC33. Phân nhóm này đặc biệt gặp với tỷ lệ cao hơn đáng kể ở một số vùng như Đảo Reunion (thuộc Pháp)(4,8/100.000 dân)37, của vùng Guipúzcoa (Basque, Tây Ban Nha)38, và ở một số cộng đồng người Amish riêng lẻ ở Hoa Kỳ39. Nhóm bệnh lý Sarcoglycan (4 phân nhóm LDCVĐC nhóm R3-6) là nhóm thường gặp với tỷ lệ 10-25% ở hầu hết các nước40.

Tần suất ước tính ở một số nghiên cứu (NC) là khoảng từ 1:370. Cơ chế bệnh sinh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi 1. Sinh lý học tế bào cơ và co cơ Cơ vân hay còn gọi là cơ xương, là loại cơ chính trong vai trò giúp cơ thể vận động và di chuyển, chiếm khoảng 40% khối lượng của cơ thể người bình thường. Cơ vân được hình thành từ các đơn vị cấu tạo là sợi cơ, là các tế bào đa nhân, có hình trụ dài (hình 1.

Sợi cơ vân chia thành hai loại, co rút chậm (loại I) và co rút nhanh (loại II). Sợi co rút chậm có khả năng co liên tục, do đó chúng không nhanh mỏi. Sợi co rút nhanh sử dụng năng lượng rất ngắn và nhanh nên chóng mỏi.2: Minh họa cấu tạo cơ vân a. Sợi cơ Nguồn: Mescher AL.

(2010)42 Các sợi cơ hay tế bào cơ là đơn vị cơ bản của cơ vân, có màng sinh chất bao quanh gọi là màng tế bào cơ. Các sợi cơ tập hợp lại với nhau thành bó cơ, có màng bao quanh liên tục. Những bó sợi cơ gắn kết với nhau bởi hệ thống 9 bao gồm mô liên kết, mao mạch, mạch bạch huyết và thần kinh. Một cơ hoàn chỉnh bao gồm nhiều bó cơ, bao quanh bởi một lớp mô liên kết dày bên ngoài gọi là bao cơ.

Hệ thống mô liên kết bao quanh từng sợi cơ, kết hợp với nhau để tạo thành một hệ thống kết nối liên tục, cuối cùng được kết hợp vào các gân, bám vào xương.3: Minh họa cấu tạo của tơ cơ Nguồn: Aweida D, Cohen S (2021)43. Cơ tương chứa tất cả các phần tử tế bào thông thường và các tơ cơ.3) là thành phần dễ thấy nhất trong các sợi cơ vân, được ghép nên từ khoảng 60% sợi protein. Tơ cơ là một hệ thống sợi protein có trật tự cao, một số kéo dài từ đầu đến cuối trong tế bào, được tổ chức theo các đơn vị vận động sarcomere lặp đi lặp lại. Các vạch Z là ranh giới của các sarcomere và là nơi các sợi mỏng Actin và các sợi trung gian Desmin liên kết lại, và do đó mỗi sarcomere kéo dài dọc theo sợi tơ cơ từ vạch Z này đến vạch Z kế tiếp.

Sarcomere là đơn vị co cơ nhỏ nhất và được cấu tạo chủ yếu bởi hai loại sợi: sợi mỏng actin và sợi dày myosin. Sự phối hợp giữa hoạt động co ngắn lại và 10 kéo dài ra của hàng triệu sarcomere trong một cơ dẫn tới hoạt động co cơ học của cơ. Các sợi myosin dày trải dài đến trung tâm của sarcomere và trượt trên các sợi Actin về phía dải Z khi cơ co lại. Những sợi này được ổn định nhờ các protein cấu trúc bổ sung, chẳng hạn như α-actinin, liên kết chéo giữa Actin và Desmin ở dải Z.