CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa về thuốc chống đông và liệu pháp hóa giải thuốc chống đông Thuốc chống đông máu: là chất hóa học có tác dụng ngăn chặn hay làm giảm sự đông máu của máu, kéo dài thời gian hình thành cục máu đông. Các thuốc chống đông được sử dụng trên những người có nguy cơ cao gặp phải tình trạng đông máu, để giảm nguy cơ đột quỵ hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [36]. Các nhóm thuốc chống đông hiện được sử dụng trong lâm sàng có thể được chia thành hai nhóm lớn: thuốc chống đông dùng đường uống và thuốc chống đông dùng đường tiêm. Trong mỗi nhóm, theo cơ chế tác dụng có thể chia thành hai nhóm nhỏ: nhóm tác dụng theo cơ chế gián tiếp và nhóm tác dụng theo cơ chế trực tiếp.
Các thuốc chống đông theo cơ chế gián tiếp điển hình là nhóm kháng vitamin K sẽ làm giảm sự tổng hợp của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (các yếu tố II, VII, IX và X) thông qua việc ức chế enzym vitamin K epoxide reductase. Trong khi đó các thuốc chống đông theo cơ chế trực tiếp sẽ gắn trực tiếp với các yếu tố đông máu cụ thể như yếu tố Xa và yếu tố IIa (thrombin), từ đó ngăn chặn sự hoạt hóa của các yếu tố đông máu này. Các thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp: là các thuốc chống đông đường uống, tác dụng theo cơ chế ức chế trực tiếp với các yếu tố đông máu IIa (như dabigatran) hoặc yếu tố Xa (như rivaroxaban, apixaban và edoxaban) [10]. Liệu pháp hóa giải thuốc chống đông: bao gồm các biện pháp loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể (như sử dụng than hoạt, hoặc lọc máu) hoặc sử dụng các tác nhân đảo ngược đặc hiệu và các thuốc trung hòa tác dụng của thuốc chống đông.
Một số thuốc trung hòa tác dụng của thuốc chống đông thường được sử dụng như: vitamin K, huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin (PCC hay aPCC). Đối với DOAC, có thể sử dụng các tác nhân đảo ngược đặc hiệu như idarucizumab (cho dabigatran) và andexanet alfa (cho rivaroxaban, apixaban và edoxaban) [9].2 Định nghĩa về chảy máu - Chảy máu nghiêm trọng: là chảy máu gây tử vong hoặc chảy máu có triệu chứng ở một vùng hoặc cơ quan quan trọng (như nội sọ, trong tủy, nội nhãn, sau phúc mạc, trong khớp hoặc màng tim, hoặc tiêm bắp với hội chứng chèn ép khoang) hoặc chảy máu gây giảm nồng độ hemoglobin từ 20g/ L trở lên hoặc cần truyền ít nhất 2 đơn vị máu toàn phần hoặc hồng cầu [19]. - Chảy máu đe dọa tính mạng: là một phân nhóm nhỏ của chảy máu nghiêm trọng, bao gồm chảy máu gây tử vong, chảy máu nội sọ có triệu chứng, chảy máu khi giảm nồng độ hemoglobin ít nhất 50g/ L, hoặc chảy máu cần truyền ít nhất 4 đơn vị máu hoặc cần phải phẫu thuật [19]. - Xuất huyết tiêu hóa (XHTH): là bất kỳ dạng chảy máu nào bắt đầu trong đường tiêu hóa, từ miệng đến trực tràng.
Khi bị mất máu đáng kể trong thời gian ngắn, các triệu chứng có thể bao gồm nôn ra máu đỏ, nôn ra máu đen, phân có máu hoặc phân đen. Chảy máu một lượng nhỏ trong thời gian dài có thể gây thiếu máu do thiếu sắt. Các triệu chứng khác có thể bao gồm đau bụng, khó thở, da nhợt nhạt hoặc đi ngoài [32]. - Xuất huyết nội sọ (XHNS) (hay còn gọi là xuất huyết não): bao gồm chảy máu trong nhu mô, dưới màng cứng, ngoài màng cứng và dưới nhện.
Các triệu chứng ban đầu có thể gặp là nôn, đau đầu, các dấu hiệu thần kinh (ví dụ: giảm tri giác, thay đổi thị lực, tê yếu người, thất ngôn, mất điều hòa, chóng mặt, động kinh) [9]. - Cầm máu hiệu quả: cầm máu đạt hiệu quả trên lâm sàng sau khi điều trị các trường hợp chảy máu nghiêm trọng bằng idarucizumab được phân loại là hiệu quả hoặc không hiệu quả theo tiêu chí của Hiệp hội quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH- International Society on Thrombosis and Haemostasis) [31]. Các tiêu chí để đánh giá cầm máu hiệu quả được trình bày trong phụ lục 1.3 Định nghĩa về phẫu thuật/thủ thuật - Các thủ thuật cần tiến hành tức thời: là những thủ thuật cứu mạng, giữ được cơ quan nội tạng hoặc chi, điển hình là tim, mạch máu, cấp cứu ngoại thần kinh và thời gian cần tiến hành thủ thuật tính bằng phút kể từ khi ra quyết định mổ và không thể trì hoãn [9]. - Các phẫu thuật/thủ thuật khẩn cấp (PTKC): là can thiệp khi có khởi phát cấp tính hoặc diễn tiến lâm sàng xấu đi của các bệnh lý có khả năng đe dọa tính mạng, các bệnh lý có thể đe dọa mất cơ quan nội tạng hoặc mất chi, cố định xương gãy, giảm đau hoặc các triệu chứng nặng khác [9].
- Các thủ thuật cần tiến hành nhanh: bệnh nhân cần điều trị sớm và bệnh lý không đe dọa tức thời đến tính mạng hoặc sự sống còn của nội tạng hoặc chi, thời gian cần tiến hành thủ thuật tính bằng ngày kể từ khi ra quyết định mổ [9].2 Các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp 1.1 Quá trình phát triển của các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp Năm 2009 kết quả của nghiên cứu RE-LY so sánh hiệu quả và tính an toàn của dabigatran và warfarin được công bố, đánh dấu một bước quan trọng trong việc phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ bằng thuốc chống đông. Nhờ kết quả từ thử nghiệm lâm sàng này, FDA đã phê duyệt dabigatran để điều trị thuyên tắc HKTM và dự phòng thứ phát ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm trong 5 đến 10 ngày, dự phòng thuyên tắc HKTM trong điều trị thay khớp háng và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ [35]. Dabigatran hiện là chất ức chế trực tiếp thrombin đường uống duy nhất. Đến tháng 9/2011, có 2 nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế trực tiếp Xa đường uống trong phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ lần lượt được công bố là ROCKET AF và ARISTOTLE.
Hai thuốc mới rivaroxaban và apixaban đều chứng minh hiệu quả phòng ngừa đột 5 quỵ không thua kém warfarin và ít gây chảy máu nội sọ hơn. Tháng 11/2013, nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 cũng công bố kết quả tương tự cho thuốc edoxaban. Tính đến nay, DOAC bao gồm 5 thuốc, đó là thuốc kháng IIa trực tiếp (dabigatran) và thuốc chống đông máu kháng Xa trực tiếp (apixaban, betrixaban, edoxaban, và rivaroxaban). Tại Việt Nam, hiện chỉ có hai thuốc được sử dụng phổ biến là dabigatran (biệt dược: Pradaxa) và rivaroxaban (biệt dược: Xarelto).
Vào thời điểm mới xuất hiện, trong y văn tiếng Anh xuất hiện từ NOAC để chỉ cho nhóm thuốc mới này. NOAC là viết tắt của cụm từ “new oral anticoagulants” hay “novel oral anticoagulants”, dịch là thuốc chống đông uống thế hệ mới. Cho đến nay thì các thuốc này không còn mới nữa, nên từ NOAC được hiểu là “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants”, dịch là thuốc chống đông đường uống không phải kháng vitamin K. Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH) khuyến cáo rằng nên sử dụng một thuật ngữ nhất quán cho tất cả các thuốc chống đông máu trực tiếp đường uống có cơ chế và đặc tính lâm sàng vốn dĩ khác với các thuốc đối kháng vitamin K.
Trong một tuyên bố khuyến nghị năm 2015, ISTH đã xác nhận từ viết tắt DOAC cho nhóm thuốc này, DOAC là viết tắt của cụm từ “direct oral anticoagulant”, dịch là thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp [16]. Thuật ngữ này phản ánh được cơ chế mới của nhóm thuốc đó là liên kết trực tiếp với các yếu tố đông máu cụ thể.2 Ưu điểm của thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp. Christian T Ruff, Eugene Braunwald và các cộng sự đã thực hiện một phân tích gộp của 4 thử nghiệm lâm sàng pha 3 về các thuốc DOAC (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE VÀ ENGAGE AF-TIMI 48), so với wafarin bệnh nhân dùng DOAC có tỷ lệ đột quỵ do huyết khối, tỷ lệ chảy máu nội sọ và tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn [40]. Một ưu điểm nổi bật nữa của DOAC là không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu, trong khi sử dụng warfarin bệnh nhân sẽ phải thực hiện xét nghiệm INR (International Normalized Ratio) định kì mỗi 2 hoặc 4 tuần để đánh giá 6 mức độ chống đông của thuốc và duy trì theo INR mục tiêu [13].
Bên cạnh đó nhóm thuốc DOAC khởi phát tác dụng nhanh hơn, dược động học ổn định hơn vì thế có thể sử dụng liều cố định, do vậy các thuốc này ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong thực hành lâm sàng. Dabigatran là một thuốc trong nhóm DOAC có tác dụng ức chế trực tiếp thrombin (hay ức chế trực tiếp yếu tố IIa) và được chỉ định trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống. Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở liều 150mg x 2 lần/ngày vượt trội hơn wafarin trong ngăn ngừa nguy cơ đột quỵ, dabigatran còn làm giảm nguy cơ xuất huyết nặng với tỷ lệ xuất huyết não cao hơn ở nhóm dùng warfarin so với cả hai mức liều dabigatran [19]. Một nghiên cứu so sánh tính an toàn của warfarin và dabigatran trên quần thể châu Á cho thấy dabigatran ở cả hai liều 110mg và 150mg đều có tỷ lệ xuất huyết nặng, xuất huyết não và xuất huyết tiêu hóa thấp hơn so với warfarin [30].
Tính an toàn của dabigatran được được chứng minh rõ hơn trong nghiên cứu RELY-ABLE, nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân tiếp tục dùng liều dabigatran đã sử dụng trong nghiên cứu RE-LY với thời gian theo dõi là 2. Trong nghiên cứu RE-LY, tần suất xuất huyết nặng ở cả hai liều dabigatran 150mg và 110mg lần lượt là 3.71%/năm và nghiên cứu RELY-ABLE cũng cho kết quả tương tự là 3. Tần suất đột quỵ xuất huyết trong nghiên cứu RELY-ABLE là <0.14%, tương tự với kết quả trong nghiên cứu RE-LY. Điều này củng cố thêm về tính an toàn của dabigatran được ghi nhận qua theo dõi điều trị lâu dài.3 Vai trò của thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp.
DOAC được chỉ định chủ yếu cho những bệnh nhân bị rung nhĩ (RN) và thuyên tắc HKTM. Tại Mỹ, theo thống kê vào năm 2010 cho thấy có 2% bệnh nhân < 65 tuổi có RN, tỉ lệ này là 9% ở các bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. RN ảnh hưởng tới 2,7 đến 6,1 triệu người Mỹ trưởng thành và con số này theo dự kiến sẽ tăng gấp đôi trong vòng 25 năm tới [11]. Thuyên tắc HKTM cũng là một trong những vấn đề y 7 khoa thường gặp, với tử suất, bệnh suất cũng như chi phí y tế rất lớn.
Mỗi năm tại Hoa Kỳ có khoảng 900.