Tổng quan hiệu quả, an toàn và tác động ngân sách liệu pháp hóa giải thuốc chống đông

Tổng quan hiệu quả, an toàn liệu pháp hóa giải thuốc chống đông. Khóa luận phân tích chi tiết tác động ngân sách, cung cấp thông tin y dược học giá trị.

• Tác giả: Bùi Thị Quỳnh
• Người hướng dẫn: TS. Phạm Nữ Hạnh Vân
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Tổng quan về hiệu quả, tính an toàn và phân tích tác động ngân sách của liệu pháp hóa giải thuốc chống đông
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm và tầm quan trọng của liệu pháp hóa giải thuốc chống đông

Liệu pháp hóa giải thuốc chống đông là một lĩnh vực quan trọng trong quản lý các biến chứng chảy máu liên quan đến các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC). Những năm gần đây, các DOAC như dabigatran, apixaban, edoxaban và rivaroxaban đã trở thành lựa chọn phổ biến trong điều trị và dự phòng huyết khối tĩnh mạch và rung nhĩ. Tuy nhiên, khi xảy ra những sự cố cấp cứu hoặc xuất huyết khác, bệnh nhân cần các tác nhân đảo ngược đặc hiệu để hóa giải hiệu quả tác dụng của các thuốc này. Idarucizumab là tác nhân đảo ngược đầu tiên được phê duyệt cho dabigatran, mang lại hy vọng trong việc quản lý các tình huống cấp cứu.

1.1. Định nghĩa thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp

DOAC là các thuốc chống đông mới thế hệ, hoạt động bằng cách ức chế trực tiếp các yếu tố đông máu cụ thể như Factor Xa hoặc thrombin. Những thuốc này có ưu điểm về khảng dụng cao, tác dụng dự đoán được và không cần theo dõi thường xuyên như warfarin. Chúng được sử dụng rộng rãi trong dự phòng xử huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ không van và điều trị xử huyết khối tĩnh mạch sâu.

1.2. Nhu cầu cấp thiết cho tác nhân đảo ngược

Mặc dù DOAC an toàn, trong những tình huống cấp cứu như xuất huyết nội sọ, xuất huyết tiêu hóa hoặc phẫu thuật khẩn cấp, bệnh nhân cần hóa giải nhanh chóng để ngăn chặn biến chứng. Idarucizumab cung cấp giải pháp hóa giải đặc hiệu, mang lại tính an toàn cao và hiệu quả cấp cứu.

II. Quá trình phát triển và các tác nhân đảo ngược hiện nay

Quá trình phát triển các tác nhân đảo ngược cho DOAC là kết quả của những nỗ lực nghiên cứu dài hạn trong ngành dược phẩm. Idarucizumab được phát triển bởi Boehringer Ingelheim và được phê duyệt bởi FDA vào năm 2015 như tác nhân đảo ngược đầu tiên cho dabigatran. Sau đó, các tác nhân khác như apixaban reversal agent (andexanet alpha) được phát triển cho các DOAC khác. Những hướng dẫn điều trị từ các cơ quan quản lý như NICE và các cơ quan y tế quốc tế đã cung cấp khuyến cáo rõ ràng về sử dụng những tác nhân này trong thực hành lâm sàng, giúp tối ưu hóa kết quả điều trị và giảm thiểu rủi ro.

2.1. Idarucizumab tác nhân đảo ngược của dabigatran

Idarucizumab là một monoclonal antibody fragment có độ liên kết cao với dabigatran, giúp hóa giải nhanh chóng tác dụng chống đông. Nghiên cứu RE-VERSE AD đã chứng minh hiệu quả cao của idarucizumab trong đảo ngược hóa cầm máu của dabigatran ở bệnh nhân xuất huyết cấp tính. Liều điều trị tiêu chuẩn là 5g được cho tĩnh mạch, với thời gian tác dụng nhanh chỉ trong vòng vài phút.

2.2. Andexanet alpha tác nhân cho các DOAC khác

Andexanet alpha là một Factor Xa decoy được sử dụng để hóa giải apixaban, edoxaban, rivaroxaban và betrixaban. Đây là tác nhân đảo ngược thứ hai được phê duyệt cho nhóm DOAC ức chế Factor Xa. Mặc dù có hiệu quả minh chứng, chi phí cao của andexanet alpha đã tạo thách thức trong triển khai và tiếp cận tại các cơ sở y tế.

III. Hiệu quả lâm sàng và đánh giá tính an toàn của liệu pháp hóa giải

Đánh giá hiệu quả lâm sành của idarucizumab dựa trên các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu trong thực hành lâm sàng. Nghiên cứu RE-VERSE AD với hơn 3000 bệnh nhân đã cho thấy hiệu quả hóa giải cao với tỷ lệ thành công 90% trong đảo ngược hoạt động đông máu. Các biến cố xuất huyết được kiểm soát hiệu quả ở đa số bệnh nhân. Về mặt tính an toàn, idarucizumab được cho là an toàn tương đối với tỷ lệ phản ứng phụ thấp. Tuy nhiên, các hướng dẫn điều trị từ các cơ quan quản lý như CADTH và NICE cũng nhấn mạnh nhu cầu giám sát lâu dài để theo dõi tái huyết khối sau hóa giải.

3.1. Kết quả hiệu quả trong các nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu RE-VERSE AD đã minh chứng hiệu quả hóa giải xuất sắc của idarucizumab với đảo ngược hoạt động dabigatran trong vòng 10 phút ở 88% bệnh nhân. Thời gian sơ cứu cấp nguy hiểm được giảm đáng kể, cho phép phẫu thuật khẩn cấp được thực hiện nhanh hơn. Kết quả này thiết lập idarucizumab như tiêu chuẩn vàng trong hóa giải dabigatran.

3.2. Profil an toàn và các tác dụng phụ quan sát được

Hồ sơ an toàn của idarucizumab cho thấy tỷ lệ phản ứng phụ thấp, với hầu hết tác dụng phụ nhẹ như phản ứng dị ứng hoặc sốt. Tuy nhiên, rủi ro tái huyết khối là một mối quan tâm lâu dài đòi hỏi theo dõi lâm sàng cẩn thận và tái khởi động thuốc chống đông được lên kế hoạch hợp lý.

IV. Phân tích tác động ngân sách và khía cạnh kinh tế y tế

Phân tích tác động ngân sách (BIA) của liệu pháp hóa giải thuốc chống đông là một yếu tố quyết định trong quyết định bảo hiểm và triển khai lâm sàng. Chi phí idarucizumab cao, với liều điều trị vào khoảng 2500-3500 USD tại các quốc gia phát triển, tạo áp lực tài chính đáng kể cho hệ thống y tế. Tuy nhiên, phân tích chi phí-hiệu quả cho thấy idarucizumab có thể tiết kiệm chi phí tổng thể bằng cách giảm thời gian nằm viện, giảm biến chứng và cải thiện kết quả bệnh nhân. Các mô hình BIA từ các quốc gia khác nhau cho thấy tiết kiệm ngân sách trên một bệnh nhân có thể đạt từ 1000-5000 USD tùy thuộc vào cấu trúc chi phí y tế địa phương và tỷ lệ sử dụng.

4.1. Cấu trúc chi phí và hàng hoá tiêu tốn

Chi phí idarucizumab bao gồm giá mua thuốc, chi phí hành chính, giám sát lâm sàng và các chi phí liên quan đến quản lý biến chứng. Mô hình BIA phải tính đến chi phí điều trị xuất huyết nếu không có hóa giải đặc hiệu, bao gồm phẫu thuật, truyền máu và nhập viện dài hạn. Phân tích so sánh các lựa chọn điều trị cho thấy idarucizumab có hiệu quả chi phí tốt khi xem xét morbidity giảm và tăng morbidity.

4.2. Tác động ngân sách và khuyến cáo chính sách

Triển khai idarucizumab yêu cầu lập kế hoạch ngân sách cẩn thận và xin cấp phát từ BHYT. Các hướng dẫn từ NICE và CADTH khuyến cáo sử dụng idarucizumab có chọn lọc cho bệnh nhân cao rủi ro. Chiến lược định giá và đàm phán với các nhà sản xuất có thể giảm gánh nặng tài chính và mở rộng tiếp cận đến tất cả các bệnh nhân cần thiết.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa về thuốc chống đông và liệu pháp hóa giải thuốc chống đông Thuốc chống đông máu: là chất hóa học có tác dụng ngăn chặn hay làm giảm sự đông máu của máu, kéo dài thời gian hình thành cục máu đông. Các thuốc chống đông được sử dụng trên những người có nguy cơ cao gặp phải tình trạng đông máu, để giảm nguy cơ đột quỵ hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [36]. Các nhóm thuốc chống đông hiện được sử dụng trong lâm sàng có thể được chia thành hai nhóm lớn: thuốc chống đông dùng đường uống và thuốc chống đông dùng đường tiêm. Trong mỗi nhóm, theo cơ chế tác dụng có thể chia thành hai nhóm nhỏ: nhóm tác dụng theo cơ chế gián tiếp và nhóm tác dụng theo cơ chế trực tiếp.

Các thuốc chống đông theo cơ chế gián tiếp điển hình là nhóm kháng vitamin K sẽ làm giảm sự tổng hợp của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (các yếu tố II, VII, IX và X) thông qua việc ức chế enzym vitamin K epoxide reductase. Trong khi đó các thuốc chống đông theo cơ chế trực tiếp sẽ gắn trực tiếp với các yếu tố đông máu cụ thể như yếu tố Xa và yếu tố IIa (thrombin), từ đó ngăn chặn sự hoạt hóa của các yếu tố đông máu này. Các thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp: là các thuốc chống đông đường uống, tác dụng theo cơ chế ức chế trực tiếp với các yếu tố đông máu IIa (như dabigatran) hoặc yếu tố Xa (như rivaroxaban, apixaban và edoxaban) [10]. Liệu pháp hóa giải thuốc chống đông: bao gồm các biện pháp loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể (như sử dụng than hoạt, hoặc lọc máu) hoặc sử dụng các tác nhân đảo ngược đặc hiệu và các thuốc trung hòa tác dụng của thuốc chống đông.

Một số thuốc trung hòa tác dụng của thuốc chống đông thường được sử dụng như: vitamin K, huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin (PCC hay aPCC). Đối với DOAC, có thể sử dụng các tác nhân đảo ngược đặc hiệu như idarucizumab (cho dabigatran) và andexanet alfa (cho rivaroxaban, apixaban và edoxaban) [9].2 Định nghĩa về chảy máu - Chảy máu nghiêm trọng: là chảy máu gây tử vong hoặc chảy máu có triệu chứng ở một vùng hoặc cơ quan quan trọng (như nội sọ, trong tủy, nội nhãn, sau phúc mạc, trong khớp hoặc màng tim, hoặc tiêm bắp với hội chứng chèn ép khoang) hoặc chảy máu gây giảm nồng độ hemoglobin từ 20g/ L trở lên hoặc cần truyền ít nhất 2 đơn vị máu toàn phần hoặc hồng cầu [19]. - Chảy máu đe dọa tính mạng: là một phân nhóm nhỏ của chảy máu nghiêm trọng, bao gồm chảy máu gây tử vong, chảy máu nội sọ có triệu chứng, chảy máu khi giảm nồng độ hemoglobin ít nhất 50g/ L, hoặc chảy máu cần truyền ít nhất 4 đơn vị máu hoặc cần phải phẫu thuật [19]. - Xuất huyết tiêu hóa (XHTH): là bất kỳ dạng chảy máu nào bắt đầu trong đường tiêu hóa, từ miệng đến trực tràng.

Khi bị mất máu đáng kể trong thời gian ngắn, các triệu chứng có thể bao gồm nôn ra máu đỏ, nôn ra máu đen, phân có máu hoặc phân đen. Chảy máu một lượng nhỏ trong thời gian dài có thể gây thiếu máu do thiếu sắt. Các triệu chứng khác có thể bao gồm đau bụng, khó thở, da nhợt nhạt hoặc đi ngoài [32]. - Xuất huyết nội sọ (XHNS) (hay còn gọi là xuất huyết não): bao gồm chảy máu trong nhu mô, dưới màng cứng, ngoài màng cứng và dưới nhện.

Các triệu chứng ban đầu có thể gặp là nôn, đau đầu, các dấu hiệu thần kinh (ví dụ: giảm tri giác, thay đổi thị lực, tê yếu người, thất ngôn, mất điều hòa, chóng mặt, động kinh) [9]. - Cầm máu hiệu quả: cầm máu đạt hiệu quả trên lâm sàng sau khi điều trị các trường hợp chảy máu nghiêm trọng bằng idarucizumab được phân loại là hiệu quả hoặc không hiệu quả theo tiêu chí của Hiệp hội quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH- International Society on Thrombosis and Haemostasis) [31]. Các tiêu chí để đánh giá cầm máu hiệu quả được trình bày trong phụ lục 1.3 Định nghĩa về phẫu thuật/thủ thuật - Các thủ thuật cần tiến hành tức thời: là những thủ thuật cứu mạng, giữ được cơ quan nội tạng hoặc chi, điển hình là tim, mạch máu, cấp cứu ngoại thần kinh và thời gian cần tiến hành thủ thuật tính bằng phút kể từ khi ra quyết định mổ và không thể trì hoãn [9]. - Các phẫu thuật/thủ thuật khẩn cấp (PTKC): là can thiệp khi có khởi phát cấp tính hoặc diễn tiến lâm sàng xấu đi của các bệnh lý có khả năng đe dọa tính mạng, các bệnh lý có thể đe dọa mất cơ quan nội tạng hoặc mất chi, cố định xương gãy, giảm đau hoặc các triệu chứng nặng khác [9].

- Các thủ thuật cần tiến hành nhanh: bệnh nhân cần điều trị sớm và bệnh lý không đe dọa tức thời đến tính mạng hoặc sự sống còn của nội tạng hoặc chi, thời gian cần tiến hành thủ thuật tính bằng ngày kể từ khi ra quyết định mổ [9].2 Các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp 1.1 Quá trình phát triển của các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp Năm 2009 kết quả của nghiên cứu RE-LY so sánh hiệu quả và tính an toàn của dabigatran và warfarin được công bố, đánh dấu một bước quan trọng trong việc phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ bằng thuốc chống đông. Nhờ kết quả từ thử nghiệm lâm sàng này, FDA đã phê duyệt dabigatran để điều trị thuyên tắc HKTM và dự phòng thứ phát ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm trong 5 đến 10 ngày, dự phòng thuyên tắc HKTM trong điều trị thay khớp háng và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ [35]. Dabigatran hiện là chất ức chế trực tiếp thrombin đường uống duy nhất. Đến tháng 9/2011, có 2 nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế trực tiếp Xa đường uống trong phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ lần lượt được công bố là ROCKET AF và ARISTOTLE.

Hai thuốc mới rivaroxaban và apixaban đều chứng minh hiệu quả phòng ngừa đột 5 quỵ không thua kém warfarin và ít gây chảy máu nội sọ hơn. Tháng 11/2013, nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 cũng công bố kết quả tương tự cho thuốc edoxaban. Tính đến nay, DOAC bao gồm 5 thuốc, đó là thuốc kháng IIa trực tiếp (dabigatran) và thuốc chống đông máu kháng Xa trực tiếp (apixaban, betrixaban, edoxaban, và rivaroxaban). Tại Việt Nam, hiện chỉ có hai thuốc được sử dụng phổ biến là dabigatran (biệt dược: Pradaxa) và rivaroxaban (biệt dược: Xarelto).

Vào thời điểm mới xuất hiện, trong y văn tiếng Anh xuất hiện từ NOAC để chỉ cho nhóm thuốc mới này. NOAC là viết tắt của cụm từ “new oral anticoagulants” hay “novel oral anticoagulants”, dịch là thuốc chống đông uống thế hệ mới. Cho đến nay thì các thuốc này không còn mới nữa, nên từ NOAC được hiểu là “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants”, dịch là thuốc chống đông đường uống không phải kháng vitamin K. Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH) khuyến cáo rằng nên sử dụng một thuật ngữ nhất quán cho tất cả các thuốc chống đông máu trực tiếp đường uống có cơ chế và đặc tính lâm sàng vốn dĩ khác với các thuốc đối kháng vitamin K.

Trong một tuyên bố khuyến nghị năm 2015, ISTH đã xác nhận từ viết tắt DOAC cho nhóm thuốc này, DOAC là viết tắt của cụm từ “direct oral anticoagulant”, dịch là thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp [16]. Thuật ngữ này phản ánh được cơ chế mới của nhóm thuốc đó là liên kết trực tiếp với các yếu tố đông máu cụ thể.2 Ưu điểm của thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp. Christian T Ruff, Eugene Braunwald và các cộng sự đã thực hiện một phân tích gộp của 4 thử nghiệm lâm sàng pha 3 về các thuốc DOAC (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE VÀ ENGAGE AF-TIMI 48), so với wafarin bệnh nhân dùng DOAC có tỷ lệ đột quỵ do huyết khối, tỷ lệ chảy máu nội sọ và tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn [40]. Một ưu điểm nổi bật nữa của DOAC là không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu, trong khi sử dụng warfarin bệnh nhân sẽ phải thực hiện xét nghiệm INR (International Normalized Ratio) định kì mỗi 2 hoặc 4 tuần để đánh giá 6 mức độ chống đông của thuốc và duy trì theo INR mục tiêu [13].

Bên cạnh đó nhóm thuốc DOAC khởi phát tác dụng nhanh hơn, dược động học ổn định hơn vì thế có thể sử dụng liều cố định, do vậy các thuốc này ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong thực hành lâm sàng. Dabigatran là một thuốc trong nhóm DOAC có tác dụng ức chế trực tiếp thrombin (hay ức chế trực tiếp yếu tố IIa) và được chỉ định trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống. Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở liều 150mg x 2 lần/ngày vượt trội hơn wafarin trong ngăn ngừa nguy cơ đột quỵ, dabigatran còn làm giảm nguy cơ xuất huyết nặng với tỷ lệ xuất huyết não cao hơn ở nhóm dùng warfarin so với cả hai mức liều dabigatran [19]. Một nghiên cứu so sánh tính an toàn của warfarin và dabigatran trên quần thể châu Á cho thấy dabigatran ở cả hai liều 110mg và 150mg đều có tỷ lệ xuất huyết nặng, xuất huyết não và xuất huyết tiêu hóa thấp hơn so với warfarin [30].

Tính an toàn của dabigatran được được chứng minh rõ hơn trong nghiên cứu RELY-ABLE, nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân tiếp tục dùng liều dabigatran đã sử dụng trong nghiên cứu RE-LY với thời gian theo dõi là 2. Trong nghiên cứu RE-LY, tần suất xuất huyết nặng ở cả hai liều dabigatran 150mg và 110mg lần lượt là 3.71%/năm và nghiên cứu RELY-ABLE cũng cho kết quả tương tự là 3. Tần suất đột quỵ xuất huyết trong nghiên cứu RELY-ABLE là <0.14%, tương tự với kết quả trong nghiên cứu RE-LY. Điều này củng cố thêm về tính an toàn của dabigatran được ghi nhận qua theo dõi điều trị lâu dài.3 Vai trò của thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp.

DOAC được chỉ định chủ yếu cho những bệnh nhân bị rung nhĩ (RN) và thuyên tắc HKTM. Tại Mỹ, theo thống kê vào năm 2010 cho thấy có 2% bệnh nhân < 65 tuổi có RN, tỉ lệ này là 9% ở các bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. RN ảnh hưởng tới 2,7 đến 6,1 triệu người Mỹ trưởng thành và con số này theo dự kiến sẽ tăng gấp đôi trong vòng 25 năm tới [11]. Thuyên tắc HKTM cũng là một trong những vấn đề y 7 khoa thường gặp, với tử suất, bệnh suất cũng như chi phí y tế rất lớn.

Mỗi năm tại Hoa Kỳ có khoảng 900.