Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Lê văn nam nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan

Khóa luận nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban trong viên nén, ứng dụng công nghệ dược học hiện đại cho dược sĩ.

• Tác giả: Lê Văn Nam
• Người hướng dẫn: TS. Trần Trịnh Công
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của Rivaroxaban từ viên nén
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về nghiên cứu Lê Văn Nam Tăng độ hòa tan Rivaroxaban

Lê Văn Nam đã thực hiện một khóa luận tốt nghiệp dược sĩ tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020, tập trung vào nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của Rivaroxaban từ viên nén. Đây là một chủ đề quan trọng trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm, nhằm cải thiện khả năng sinh khả dụng của thuốc. Rivaroxaban là một thuốc chống đông máu hiệu quả, nhưng có độ tan trong nước khá thấp, gây khó khăn cho quá trình hòa tan và hấp thu tại đường tiêu hóa. Nghiên cứu của Lê Văn Nam được thực hiện tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, dưới sự hướng dẫn của TS. Trần Trịnh Công và GS. Nguyễn Ngọc Chiến. Mục tiêu chính là phát triển công thức viên nén với độ hòa tan cao hơn, đảm bảo hiệu quả điều trị tối đa cho bệnh nhân.

1.1. Đối tượng nghiên cứu Rivaroxaban và tính chất dược học

Rivaroxaban (RXN) là một thuốc kháng thừa nhân Xa có chọn lọc, được sử dụng trong phòng chống huyết栓. Tuy nhiên, vấn đề chính của RXN là độ tan thấp trong nước, ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan và sinh khả dụng. Những chế phẩm hiện có như Xarelto 15 mg cũng gặp những hạn chế về khả năng giải phóng dược chất. Công thức viên nén từ hệ rắn lỏng được xem là một giải pháp tiềm năng để cải thiện độ hòa tan và tốc độ hấp thu.

1.2. Ý nghĩa và mục tiêu của khóa luận

Khóa luận của Lê Văn Nam nhằm phát triển và tối ưu hóa một công thức viên nén mới với độ hòa tan cao hơn. Thông qua các biện pháp cải thiện như sử dụng chất mang lỏng, tá dược hoạt động, và các chất giúp tan (surfactant), nghiên cứu này kỳ vọng nâng cao hiệu quả điều trị. Kết quả có thể mở rộng ứng dụng thực tiễn trong sản xuất dược phẩm và cải thiện chất lượng điều trị.

II. Biện pháp tăng độ hòa tan dược chất Phương pháp hệ rắn lỏng

Biện pháp tăng độ hòa tan là một vấn đề cốt lõi trong công nghệ dược phẩm hiện đại. Khóa luận của Lê Văn Nam tập trung vào phương pháp hệ rắn lỏng (solid-liquid system), một trong những kỹ thuật hiệu quả nhất để cải thiện khả năng hòa tan của các dược chất kỳ khó tan. Hệ rắn lỏng kết hợp dược chất với chất mang lỏng (liquid carrier), tạo nên một hỗn hợp đặc biệt giúp tăng diện tích bề mặt và cải thiện tính ẩm của dược chất. Một số biện pháp bổ sung khác cũng được khảo sát bao gồm sử dụng surfactant (Natri lauryl sulfate - NaLS), chất tá dược siêu rã (disintegrant), và các polymer như PVP K30. Những tá dược này giúp tăng tốc độ hòa tan và cải thiện sinh khả dụng của viên nén Rivaroxaban.

2.1. Lý thuyết cơ bản về hệ rắn lỏng

Hệ rắn lỏng là một công nghệ dược phẩm trong đó dược chất được phân tán đều trong một chất mang lỏng. Lý thuyết của phương pháp này dựa trên tăng độ ẩm (hydrophilicity) của dược chất kỳ khó tan. Chất mang lỏng thường là các polyol hoặc dầu thực vật, giúp dược chất hòa tan hoặc phân tán đều. Khi hệ rắn lỏng được bào chế thành viên nén, nó cải thiện tiếp xúc giữa dược chất và môi trường tiêu hóa.

2.2. Các tá dược hỗ trợ trong tăng độ hòa tan

Natri lauryl sulfate (NaLS) là một chất giúp tan (surfactant) quan trọng, giúp giảm căng bề mặt và tăng khả năng hòa tan. PVP K30 (Polyvinylpyrrolidone) hoạt động như một chất dẫn nước (humectant), tăng ẩm và cải thiện độ tan. Các tá dược siêu rã như Natri starch glycolat (DST) và Low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) giúp tăng tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén.

III. Phương pháp nghiên cứu và thực nghiệm của Lê Văn Nam

Phương pháp nghiên cứu trong khóa luận của Lê Văn Nam được tiến hành một cách có hệ thống và khoa học. Nghiên cứu bao gồm thiết kế công thức, bào chế viên nén, đánh giá tính chất và kiểm định chất lượng. Công thức viên nén được bào chế từ hệ rắn lỏng với nhiều biến thể khác nhau, nhằm tối ưu hóa độ hòa tan. Phương pháp HPLC (High Performance Liquid Chromatography) được sử dụng để định lượng Rivaroxaban và đánh giá khả năng giải phóng dược chất. Các chỉ tiêu đánh giá bao gồm độ tan, tốc độ hòa tan, cứng độ viên, độ rã, và độ ổn định của công thức. Một số phân tích nâng cao như SEM (Scanning Electron Microscopy), FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy), và DSC (Differential Scanning Calorimetry) cũng được thực hiện để đánh giá hình thái và cấu trúc của hệ rắn lỏng.

3.1. Thiết kế công thức và biến số nghiên cứu

Lê Văn Nam đã thiết kế nhiều công thức khác nhau (CT2-CT14) để khảo sát ảnh hưởng của các biến số đối với độ hòa tan. Các biến số chính bao gồm: loại chất mang lỏng, nồng độ surfactant (NaLS), loại tá dược bao, tỉ lệ Florite, tỉ lệ chất mang lỏng, loại tá dược siêu rã, và nồng độ PVP K30. Mỗi công thức được tối ưu hóa để tìm rađiều kiện tốt nhất.

3.2. Kết quả chính và so sánh với viên đối chiếu Xarelto

Kết quả thử hòa tan sau 45 phút cho thấy viên nén được bào chế từ hệ rắn lỏng có độ hòa tan cao hơn đáng kể so với nguyên liệu và viên Xarelto 15 mg. Công thức tối ưu đạt được khả năng giải phóng tốt, chứng minh hiệu quả của biện pháp tăng độ hòa tan.

IV. Ứng dụng thực tiễn và kết luận của nghiên cứu

Nghiên cứu của Lê Văn Nam có ý nghĩa thực tiễn rất lớn trong ngành công nghệ dược phẩm Việt Nam. Kết quả thu được không chỉ cải thiện độ hòa tan của Rivaroxaban mà còn mở ra hướng cho phát triển các dạng bào chế khác của những dược chất khó tan khác. Công thức viên nén tối ưu có thể được sản xuất tại các cơ sở sản xuất dược phẩm với chi phí hợp lý và chất lượng cao. Phương pháp hệ rắn lỏng đã được chứng minh là một kỹ thuật hiệu quả, kinh tế, và dễ áp dụng trong sản xuất công nghiệp. Khóa luận cũng đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén Rivaroxaban, giúp kiểm soát chất lượng và đảm bảo hiệu quả điều trị cho người bệnh. Những đề xuất này có thể được sử dụng như cơ sở để phát triển quy chuẩn hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất trong tương lai.

4.1. Lợi ích và tác động của nghiên cứu

Nghiên cứu này cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân sử dụng Rivaroxaban bằng cách nâng cao sinh khả dụng. Viên nén với độ hòa tan cao giúp đảm bảo hiệu quả chống đông máu ổn định. Phương pháp cũng giảm chi phí so với các dạng bào chế khác, làm cho thuốc trở nên dễ tiếp cận hơn.

4.2. Hướng phát triển tiếp theo và đề xuất

Lê Văn Nam đề xuất tiếp tục nghiên cứu độ ổn định dài hạn của công thức dưới các điều kiện bảo quản khác nhau. Thử nghiệm lâm sàng cũng là bước tiếp theo quan trọng để xác nhận hiệu quả và an toàn của viên nén mới. Cuối cùng, sản xuất công nghiệp cần được chuẩn bị để đưa sản phẩm vào thị trường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh khả dụng của nhiều dược chất bị giới hạn bởi độ tan và tính thấm kém. Trong đó độ tan kém của dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng bào chế đường uống. Hơn 40% thuốc mới phát triển hiện nay đều có độ tan kém trong nước.Việc tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và ngành công nghệ dược phẩm [13]. Hệ rắn lỏng là một trong những phương pháp được sử dụng để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém trong nước.

Hệ rắn lỏng có những ưu điểm như cải thiện độ tan, khả năng giải phóng thuốc của các thuốc tan kém trong nước, tăng sinh khả dụng của thuốc, giảm thiểu ảnh hưởng của pH đến tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém, chi phí sản xuất thấp và đặc biệt khả năng ứng dụng thực tế cao [36]. Rivaroxaban là một dẫn chất dựa trên cấu trúc oxazolidinone, là một chất chống đông máu đường uống thông qua ức chế yếu tố đông máu Xa và được sử dụng trong phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân sau thay khớp háng hoặc khớp gối. Rivaroxaban là một chất tan kém trong nước, có độ tan không phụ thuộc pH (5-7 mg/L ở 250C). Nó được xếp vào phân nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS) [20].

Vì vậy vấn đề cải thiện độ tan của rivaroxaban có ý nghĩa trong việc tăng sinh khả dụng đường uống. Rivaroxaban hiện nay được lưu hành trên thị trường ở dạng viên nén giải phóng nhanh dưới tên thương hiệu Xarelto của hãng Bayer HealthcareAG với các mức liều khác nhau. Với mục đích cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban để tăng sinh khả dụng đường uống cũng như bước đầu bào chế viên nén rivaroxaban ứng dụng thực tiễn, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén” với 2 mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức viên nén chứa rivaroxaban có độ hòa tan trên 80% sau 45 phút.

Đề xuất được chỉ tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu.1 Đại cương về Rivaroxaban 1.1 Công thức hóa học Hình 1. 1 Công thức cấu tạo Rivaroxaban Tên khoa học: 5-cloro-N-[[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl]-methyl]-thiophene-2-carboxamide. Công thức phân tử: C19H18ClN3O5S. Khối lượng phân tử: 435.

Thuộc phân loại BCS nhóm II 1.2 Tính chất hóa lý Bột kết tinh màu trắng đến vàng, không mùi, không tan trong nước và dung môi phân cực, ít tan trong dung môi hữu cơ (aceton, polyethylen glycol 400), tan được trong Acetonitril, MeOH. Nhiệt độ nóng chảy: 2300C. Độ tan không phụ thuộc pH. Hấp thụ UV ở bước sóng cực đại 248 nm nên có thể định lượng bằng HPLC ở bước sóng này.3 Đặc điểm dược động học Sinh khả dụng : Rivaroxaban có sinh khả dụng phụ thuộc vào liều.

Đối với liều 10 mg, sinh khả dụng là khoảng 80 - 100% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng của liều 20 mg là 66% ở khi đói. Hấp thu : Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng, nồng độ cực đại (C max) đạt được sau 2 - 4 giờ uống thuốc. Khả năng hấp thu của Rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí giải phóng của thuốc trong đường tiêu hóa.

Thuốc hấp thu tốt nhất ở pH thấp. 2 Phân bố : Rivaroxaban có khả năng liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 92% đến 95%. Thể tích phân bố của Rivaroxaban (Vss) khoảng 50 lít. Chuyển hóa : Rivaroxaban được chuyển hóa thông qua enzyme CYP3A4, CYP2J2.

Thải trừ : sau uống thuốc, khoảng 2/3 lượng thuốc được chuyển hóa, trong đó, một nửa được thải trừ hoàn toàn và nửa còn lại được thải trừ qua đường phân. 1/3 lượng thuốc còn lại bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của thuốc là từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ và 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi [1].4 Tác dụng dược lý Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa. Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, ức chế sự hình thành thrombin và sự phát triển của thrombin.

Rivaroxaban không ức chế trực tiếp thrombin (yếu tố kích hoạt II) và không có tác dụng trên tiểu cầu [1].5 Chỉ định, chống chỉ định - Chỉ định:[11]  Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối.  Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông.  Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/ Điều trị thuyên tắc phổi.  Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái phát.

 Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do van tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua tấn công, 75 tuổi, hoặc đái tháo đường.  Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc ngoại biên có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ. - Chống chỉ định:[11]  Chống chỉ định chung: Chảy máu, u ác tính, giãn tĩnh mạch thực quản, phẫu thuật não, loét dạ dày-ruột, xuất huyết nội sọ, phẫu thuật nhãn khoa, phẫu thuật cột sống, nguy cơ lớn sự chảy máu, phình động mạch.  Chống chỉ định đặc biệt: 3 Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch sau một hội chứng mạch vành cấp tính: Đột quỵ trước đó, cơn thiếu máu não nhất thời.

Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân với bệnh động mạch vành hoặc động mạch ngoại biên có triệu chứng bệnh đột quỵ trước đó (không có thông tin).6 Liều lượng và cách dùng - Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối: ▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 2 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6-10 giờ sau phẫu thuật. - Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông: ▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 5 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6 -10 giờ sau phẫu thuật. - Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu /Điều trị thuyên tắc phổi: ▶ Người lớn: Ban đầu 15 mg hai lần mỗi ngày trong 21 ngày, sau đó duy trì 20 mg mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn trong thời gian điều trị, tham khảo tài liệu sản phẩm. - Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái phát: ▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần, sau khi hoàn thành điều trị chống đông máu ít nhất 6 tháng, được uống với thức ăn, cân nhắc 20 mg mỗi ngày một lần ở những người nguy cơ tái phát cao (chẳng hạn như bệnh đi kèm phức tạp hoặc tái phát trước đó với Rivaroxaban 10 mg một lần hằng ngày).

- Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do van tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua, 75 tuổi, hoặc đái tháo đường: ▶ Người lớn: 20 mg mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn. - Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc ngoại biên có triệu chứng bệnh động mạch có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ (trong kết hợp với aspirin): ▶ Người lớn: 2,5 mg mỗi ngày hai lần [11].7 Một số chế phẩm trên thị trường Hiện nay trên thị trường chỉ có chế phẩm viên nén bao film giải phóng nhanh Xarelto với các liều 2,5mg; 10mg; 15mg; 20mg của hãng Bayer Healthcare AG.2 Độ tan và một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất 1.1 Độ tan và tốc độ hòa tan Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thể tan trong một dung môi xác định, được biểu thị bằng nồng độ dung dịch đạt trạng thái bão hòa ở điều kiện áp suất và nhiệt độ nhất định. Quá trình hòa tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi. Tốc độ hòa tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn vị thời gian.

Các quá trình xảy ra khi hòa tan : [2]  Các tiểu phân chất tan tách rời nhau.  Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho tiểu phân chất tan.  Các tiểu phân chất tan và dung môi hòa hợp với nhau tạo thành pha đồng thể (dung dịch). Độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất xác định tốc độ và mức độ giải phóng thuốc ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của thuốc.

Các dược chất có độ tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ hơn 0,1 mg.phút-1 trong môi trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 370C thường có vấn đề về sinh khả dụng về đường tiêu hóa do bị giới hạn về độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [3]. Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes – Whitney: 𝑑𝑚 = 𝐾. 𝐴(𝐶𝑥 − 𝐶) 𝑑𝑡 Trong đó : dm/dt : lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian. K : hằng số tốc độ hòa tan.

A : diện tích bề mặt của chất rắn. Cx : độ tan của dược chất. C : nồng độ chất tan ở thời điểm t. 𝑑𝑚 𝐷 Nếu thay K= D/h ta có phương trình Nernst-Brunner: =.

(𝐶𝑥 − 𝐶) 𝑑𝑡 ℎ Trong đó: D: hệ số khuếch tán. 5 h: bề dày lớp khuếch tán. Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, từ đó có những phương hướng để cải thiện khả năng hòa tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.2 Một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất 1.1 Biến đổi vật lý a) Giảm kích thước tiểu phân - Micro hóa Micro hóa là một kỹ thuật thông thường để làm giảm kích thước tiểu phân. Micro hóa làm tăng tốc độ hòa tan của thuốc thông qua tăng diện tích bề mặt.

Giảm kích thước tiểu phân của dược chất sẽ làm tăng diện tích bề mặt dẫn đến cải thiện tốc độ hòa tan của chúng. Micro hóa thuốc được thực hiện bằng kỹ thuật xay, máy nghiền phản lực, máy nghiền keo, máy nghiền bi do đó micro hóa không phù hợp với thuốc có mức liều cao vì không làm thay đổi độ tan của thuốc. Hạn chế của phương pháp này là áp lực vật lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng.