Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Lê minh anh hoàn thiện quy trình bào chế và sơ

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ của Lê Minh Anh về quy trình bào chế pellet esomeprazol và đánh giá sinh khả dụng tại Hà Nội năm 2020.

• Tác giả: Lê Minh Anh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thạch Tùng
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Hoàn thiện quy trình bào chế và sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của pellet chứa esomeprazol
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Khóa luận Lê Minh Anh Hoàn thiện Quy trình Bào chế

Khóa luận tốt nghiệp của Lê Minh Anh tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020 tập trung vào hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol. Đây là một nghiên cứu có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao trong lĩnh vực dược phẩm. Esomeprazol là hoạt chất quan trọng được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến dạ dày. Khóa luận này không chỉ hoàn thiện quy trình bào chế mà còn thực hiện sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của sản phẩm. Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Bào chế và Viện Kiểm nghiệm an toàn vệ sinh thực phẩm Quốc gia dưới sự hướng dẫn của các chuyên gia nổi tiếng. Công trình này đặt nền tảng cho sự phát triển các chế phẩm dạng pellet hiệu quả cao trong tương lai.

1.1. Đối tượng và mục đích nghiên cứu

Khóa luận tập trung vào pellet chứa esomeprazol, một hệ đa tiểu phân tiên tiến. Mục đích chính là hoàn thiện quy trình bào chế để đạt chất lượng tối ưu. Ngoài ra, sơ bộ đánh giá sinh khả dụng được thực hiện trên động vật thí nghiệm để đánh giá hiệu quả của sản phẩm. Hệ thống pellet được thiết kế để kháng acid dạ dày và giải phóng dược chất tại ruột non, tăng hiệu quả điều trị.

1.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Nghiên cứu này có ý nghĩa thiết thực trong phát triển công nghệ bào chế hiện đại. Hoàn thiện quy trình bào chế pellet giúp nâng cao chất lượng thuốc và tính hiệu quả. Kết quả sinh khả dụng cung cấp dữ liệu quan trọng cho việc phát triển các chế phẩm esomeprazol mới. Công trình này cũng hỗ trợ ngành dược phẩm Việt Nam trong việc sản xuất thuốc chất lượng cao cạnh tranh với quốc tế.

II. Phương pháp và quy trình bào chế pellet esomeprazol

Quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol trong khóa luận của Lê Minh Anh sử dụng công nghệ hệ đa tiểu phân (multi-unit pellet system - TMUPS). Quá trình bao gồm các bước bồi lớp dược chất, bao lớp cách li và bao lớp enteric coating. Lê Minh Anh sử dụng các nguyên liệu tương thích sinh học cao như Microcrystalline cellulose (MCC), Ethyl cellulose (EC) và Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). Phương pháp HPLC được áp dụng để định lượng esomeprazol với độ chính xác cao. Điều kiện bào chế được tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao nhất, đảm bảo chất lượng sản phẩm ổn định. Kỹ thuật khôi phục dười được (extrusion-spheronization) là công nghệ cốt lõi trong hoàn thiện quy trình.

2.1. Các bước chính trong hoàn thiện quy trình

Bước đầu tiên là bồi lớp dược chất để tạo lõi pellet chứa esomeprazol. Tiếp theo là bao lớp cách li để ngăn tương tác giữa các thành phần. Bước cuối cùng là bao lớp enteric coating để bảo vệ dược chất trong môi trường acid dạ dày. Mỗi bước được tối ưu hóa về nồng độ, nhiệt độ và thời gian. Hoàn thiện quy trình đảm bảo tính nhất quán và chất lượng của sản phẩm cuối cùng.

2.2. Thiết bị và nguyên liệu sử dụng

Khóa luận sử dụng các thiết bị hiện đại như máy bồi lớp, máy đảo hỗn hợp và máy sấy. Nguyên liệu tương thích sinh học được chọn lựa cẩn thận bao gồm cellulose derivative và polymer cấp độ dược. Esomeprazol nguyên chất được sử dụng với độ tinh khiết cao. Các dung môi và chất phụ gia được lựa chọn theo tiêu chuẩn Dược điển để đảm bảo an toàn cho người sử dụng.

III. Đánh giá độ ổn định và chất lượng của pellet

Sơ bộ đánh giá độ ổn định của pellet chứa esomeprazol là phần quan trọng trong khóa luận. Lê Minh Anh thực hiện kiểm tra ổn định theo điều kiện ASEAN (khu vực nhiệt đới) với nhiệt độ 30°C/75% độ ẩm tương đối. Chỉ tiêu chất lượng được đánh giá định kỳ bao gồm hàm lượng dược chất, độ kháng acid, và tốc độ giải phóng. Phương pháp HPLC được áp dụng để định lượng esomeprazol với độ nhạy và chính xác cao. Kết quả cho thấy pellet bào chế được duy trì ổn định trong suốt quá trình bảo quản. Độ ổn định vật lý cũng được đánh giá qua hình dạng, kích thước và màu sắc của sản phẩm.

3.1. Các chỉ tiêu chất lượng chính

Hàm lượng dược chất là chỉ tiêu then chốt được kiểm tra bằng phương pháp HPLC. Độ kháng acid được đánh giá bằng cách ngâm pellet trong môi trường acid pH 1,2 và xác định khả năng bảo vệ của lớp bao. Tốc độ giải phóng dược chất được kiểm tra trong môi trường pH 6,8 để mô phỏng điều kiện ruột non. Độ rụng pellet cũng được xác định để đánh giá tính toàn vẹn của sản phẩm trong quá trình vận chuyển và bảo quản.

3.2. Kết quả và dự báo tuổi thọ sản phẩm

Kết quả đánh giá độ ổn định cho thấy pellet duy trì chất lượng ổn định sau 6-12 tháng bảo quản. Dự báo tuổi thọ sản phẩm được ước tính dựa trên mô hình Arrhenius từ dữ liệu ổn định nóng tăng tốc. Hàm lượng dược chất không giảm dưới 90% trong điều kiện bảo quản đã quy định, đáp ứng tiêu chuẩn dược điển. Kết quả này cho thấy tiềm năng thương mại của sản phẩm.

IV. Đánh giá sinh khả dụng và kết luận

Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của pellet chứa esomeprazol được thực hiện trên động vật thí nghiệm (thỏ) để xác định hấp thu dược chất. Phương pháp phân tích huyết tương sử dụng LC-MS/MS để định lượng esomeprazol với độ nhạy cao. Kết quả cho thấy sinh khả dụng tương đối của pellet cao hơn so với chế phẩm đối chiếu, chứng minh hiệu quả bào chế. Các thông số dược động học như Cmax, Tmax và AUC được xác định để đánh giá động học hấp thu. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khoa học cho tính hiệu quả của hoàn thiện quy trình bào chế pellet esomeprazol.

4.1. Phương pháp và kết quả sinh khả dụng

Khảo sát sinh khả dụng được thiết kế theo phương pháp crossover trên động vật thí nghiệm. Mười con thỏ được chia thành 2 nhóm nhận pellet và chế phẩm đối chiếu. Mẫu huyết tương được lấy tại các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ esomeprazol. Phương pháp LC-MS/MS cung cấp độ chính xác cao và tính chọn lọc tốt. Kết quả cho thấy AUC của pellet cao hơn đáng kể so với chế phẩm đối chiếu, chứng minh sinh khả dụng tương đối cao.

4.2. Kết luận và hướng phát triển

Khóa luận của Lê Minh Anh thành công hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol đạt chất lượng cao. Sơ bộ đánh giá ổn định cho thấy sản phẩm ổn định trong thời gian bảo quản quy định. Sinh khả dụng tương đối cao chứng minh hiệu quả bào chế vượt trội. Công trình này tạo nền tảng cho sản xuất thương mại và phát triển thêm các chế phẩm pellet khác trong tương lai. Kết quả có ứng dụng thực tiễn cao cho ngành dược phẩm Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Esomeprazol là một hoạt chất thuộc nhóm ức chế bơm proton, được chỉ định điều trị: loét dạ dày – tá tràng; trào ngược dạ dày – thực quản; hội chứng tăng tiết acid dịch vị; dự phòng loét dạ dày – tá tràng do dùng NSAIDs hoặc do stress [8]. Theo số liệu của IMS MIDAS năm 2012, chế phẩm Nexium® (esomeprazol) do AstraZeneca sản xuất đứng thứ tư về doanh số ở thị trường dược phẩm mới nổi và xếp thứ sáu ở thị trường phát triển. Do nhu cầu dồi dào mang lại nguồn lợi nhuận lớn như vậy, các chế phẩm esomeprazol đã trở nên rất phổ biến ở thị trường trong và ngoài nước. Tuy nhiên ở Việt Nam các chế phẩm này chủ yếu có nguồn gốc ngoại nhập còn sản xuất trong nước tập trung vào hai dạng là viên nén một đơn vị bao tan tại ruột và viên nang giải phóng tại ruột; hai dạng này không có những ưu điểm của dạng bào chế gồm nhiều tiểu phân mang dược chất (multiparticulates), đặc biệt là ưu thế trong quá trình sử dụng trên các đối tượng bệnh nhân khó nuốt.

Trong nghiên cứu trước, DS, Phạm Thành Đạt đã khảo sát chi tiết một số yếu tố liên quan đến hệ màng bao cho pellet chứa esomeprazol tuy nhiên hàm lượng dược chất trong pellet còn thấp, gây khó khăn cho quá trình bào chế thành phẩm. Bên cạnh đó, do bản chất kém bền của esomeprazol nên cần theo dõi độ ổn định của chế phẩm bào chế được. Để định hướng cho quá trình hoàn thiện công thức và quy trình bào chế, việc sơ bộ khảo sát các thông số dược động học trên động vật thí nghiệm của chế phẩm đối chiếu và chế phẩm bào chế được là cần thiết. Từ các lí do trên khóa luận thực hiện đề tài “Hoàn thiện quy trình bào chế và sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của pellet chứa esomeprazol” với hai mục tiêu chính sau: 1.

Hoàn thiện quy trình bào chế pellet chứa esomeprazol ở quy mô phòng thí nghiệm với hàm lượng dược chất cao hơn nghiên cứu trước và sơ bộ theo dõi độ ổn định của chế phẩm bào chế được. Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của pellet bào chế được và chế phẩm đối chiếu. Tổng quan về dược chất esomeprazol 1. Công thức Hình 1.1 Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat - Tên khoa học: magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2- yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat.

- Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2. - Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol [5]. Tính chất lí hóa - Cảm quan: bột màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm [5]. - Tính tan: hơi tan trong nước, tan trong methanol, tan một phần trong heptan [5].

- EMZ bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, bền hơn khi ở môi trường trung tính và môi trường kiềm. Tại pH 6,8 thời gian bán hủy của EMZ là 19 giờ ở 25oC và 8 giờ ở 37oC [8]. Đặc điểm dược động học EMZ dễ bị phân hủy trong môi trường acid dịch vị nên được uống đuợc dạng bào chế bao tan tại ruột. Trong điều kiện in vivo sự chuyển đổi sang dạng đồng phân R là không đáng kể.

EMZ được hấp thu nhanh và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1-2 giờ sau khi uống. Uống một liều 40mg cho sinh khả dụng tuyệt đối là 64% và 89% khi dùng liều lặp lại một lần/ngày. Đối với liều 20 mg thì các giá trị tương ứng là 50% và 2 68%. Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu EMZ mặc dù điều này không ảnh hưởng đáng kể đến tác động của EMZ lên sự tiết acid dạ dày.

Thể tích phân bố biểu kiến của EMZ ở trạng thái cân bằng trên người khỏe mạnh khoảng 0,22 L/kg thể trọng. EMZ liên kết 97% với protein huyết tương. EMZ được chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống CYP. Phần lớn chuyển hóa của EMZ phụ thuộc vào enzym đa hình CYP2C19, chịu trách nhiệm tạo thành chất chuyển hóa hydroxyl hay desmethyl.

Phần còn lại của quá trình chuyển hóa phụ thuộc vào isoenzyme CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa chính trong huyết tương là esomeprazol sulphon. Hệ số thanh thải của EMZ trong huyết tương là 17 L/giờ khi dùng một liều và 9 L/giờ khi dùng liều lặp lại. Thời gian bán thải khoảng 1,3 giờ khi dùng liều lặp lại một lần/ngày. EMZ bị thải trừ hoàn toàn ra khỏi huyết tương giữa các liều dùng và không có xu hướng tích lũy khi dùng một lần/ngày.

Chất chuyển hóa chính của EMZ không ảnh hưởng đến sự tiết acid dịch vị. Khoảng 80% liều EMZ theo đường uống được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa qua nước tiểu, phần còn lại được thải trừ qua phân. Ít hơn 1% thuốc ở dạng còn nguyên hoạt tính được tìm thấy trong nước tiểu [8]. Đặc tính dược lí, cơ chế tác dụng và chỉ định Về đặc tính dược lực học, cả hai dạng đồng phân R và S của omeprazol cơ bản là giống nhau, trong đó EMZ là dạng đồng phân S của omeprazol và có tác dụng làm giảm sự tiết acid dịch vị bằng cách ức chế đặc hiệu bơm proton ở tế bào viền thành dạ dày.

EMZ là một base yếu, được tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi trường acid mạnh ở ống tiểu quản chế tiết của tế bào viền, tại đây thuốc ức chế bơm H+/K+-ATPase, kết quả là ức chế cả sự tiết dịch vị cơ bản và do kích thích. Các chỉ định chung hiện nay của các chế phẩm chứa esomeprazol là: loét dạ dày – tá tràng; trào ngược dạ dày – thực quản; hội chứng tăng tiết acid dịch vị; dự phòng loét dạ dày – tá tràng do dùng NSAIDs hoặc do stress [8]. Một số chế phẩm chứa esomeprazol trên thị trường - Bột pha tiềm/ truyền: Nexium® I. 3 - Bột pha hỗn dịch uống: Nexium® 10 mg (AstraZeneca), SaVi Esomeprazole 10 mg (SaViPharm).

- Viên nang kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Emozul 20/40 mg (Consilient Health), Esomeprazole 20/40 mg (Mylan), Esomeprazole 20/40 mg (Accord), Esomeprazole 20/40 mg (Cipla), Ventra 20/40 mg (Ethypharm), Nexium Control® 20 mg (Pfizer). - Viên nén kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), SaVi Esomeprazole 20/40 mg (SaViPharm), Esomeprazole 20mg (Actavis), Esomaxcare 20mg (Square Pharm). Một số nghiên cứu về báo chế esomeprazol Nghiên cứu của Hien và cộng sự (2017) về tăng độ ổn định của EMZ với dịch vị nhờ tương tác phân tử và biến đổi pH vi môi trường bằng cách sử dụng tá dược kiềm trong hệ phân tán rắn. Hiệu quả tăng độ bền cộng hưởng hình thành do phun sấy hệ phân tán rắn ba thành phần bao gồm EMZ, polyme và tá dược kiềm.

pH vi môi trường của hệ phân tán rắn có chứa tá dược kiềm cao hơn đáng kể pH vi môi trường của hệ phân tán rắn không sử dụng tá dược kiềm [31]. Nghiên cứu của Kan và cộng sự (2016) bào chế pellet biến đổi giải phóng chứa EMZ với khả năng giải phóng in vitro và tương quan in vivo – in vitro tốt bằng phương pháp bồi dần với thiết bị tầng sôi. Nhân đường trơ được bồi dược chất từ hỗn dịch, bao lớp giải phóng kéo dài bằng Eudragit RL30D/RS30D và bao lớp bao tan tại ruột bằng Eudragit L30D-55. Lớp bao cách li giữa lớp dược chất và hai lớp kiểm soát giải phóng là cần thiết nhằm ngăn chặn nguy cơ tương tác giữa các lớp.

Pellet sau đó được đóng vào nang gelatin và đánh giả khả năng giải phóng in vitro và nghiên cứu các thông số dược động học khi cho chuột uống đơn liều. Kết quả pellet bào chế được cho khả năng giải phóng kéo dài, các tính chất dược động học đạt yêu cầu, tăng khả năng lưu giữ in vivo và giảm sự giao động của nồng độ thuốc trong huyết tương [18]. Nghiên cứu của Barmpalexis và Grypioti (2017) bào chế pellet chứa EMZ kháng acid dịch vị và nâng cao độ ổn định. Nghiên cứu đánh giá một số yếu tố về công thức (kích thước và cỡ mẻ nhân đường, lượng tá dược dính trong quá trình bồi dược chất, loại 4 polyme bao lớp cách li và lượng polyme bao tan tại ruột) với sự hỗ trợ của mạng neuron nhân tạo [9].

Hệ đa tiểu phân 1. Định nghĩa Hệ đa tiểu phân được cấu thành bởi một số lượng các đơn vị nhỏ riêng rẽ được kết hợp thành một đơn vị phân liều [27]. Các đơn vị nhỏ này có thể là pellet, cốm, nhân đường trơ, viên nén mini, vi nang, vi cầu [16], [40]. Có thể sơ lược giới thiệu một số loại hệ đa tiểu phân thường thấy như sau: 1.

Pellet Pellet được xem như những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do sự liên kết của các tiểu phân dược chất và tá dược bằng cách sử dụng thiết bị và quy trình bào chế phù hợp [1], [16]. Vi nang Vi nang là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định, kích thước từ 0. 1µm đến 5 mm (thông thường từ 100 đến 500 µm), thường được chế tạo bằng cách bao một lớp màng polyme mỏng liên tục lên dược chất. Vi nang được cấu tạo bởi hai phần: phần nhân gồm dược chất (có thể ở trạng thái rắn, lỏng hay dưới dạng nhũ tương, hỗn dịch và tá dược ổn định hay điều chỉnh tốc độ giải phóng nếu cần); phần vỏ thường là các hợp chất cao phân tử có tác dụng tạo màng mỏng.

Vi nang có nhiều ưu điểm như sau: che dấu mùi vị khó chịu hay tính kích ứng, tăng khả năng ổn định, bền vững về mặt hóa lí của dược chất; có thể kiểm soát được sinh khả dụng của dược chất bằng cách tăng hoặc giảm tốc độ giải phóng, thiết lập các điều kiện để kéo dài tác dụng. Vi cầu Vi cầu là hệ tiểu phân có kích thước giống với vi nang [2], nhưng có cấu trúc dược chất được phân bố trong cấu trúc dạng cốt [2], [16]. Trên thực tế sự phân biệt giữa vi nang và vi cầu chỉ là tương đối, đặc biệt khi vi nang có nhiều nhân. Về cấu trúc vi cầu giống với pellet nên còn có thể được gọi là micropellet [2].

Viên nén mini Viên nén mini là một dạng viên nén có đường kính từ 3 mm trở xuống [29]. Quá trình sản xuất viên nén mini có thể dễ dàng đảm bảo kích thước và độ bền viên, đồng thời duy trì dao động trong mẻ ở mức thấp [30]. Viên nén mini (bao và không bao) có thể được đóng trực tiếp vào viên nang, đem dập viên nén kích thước lớn hơn hoặc đóng vào các túi chia liều và còn được dùng trong nhãn khoa. Dạng bào chế này có một số ưu điểm so với pellet như sự đồng nhất về kích thước, bề mặt viên tương đối nhẵn, độ xốp thấp và độ bền cao, tạo điều kiện cho quá trình bao thuận lợi hơn.