CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ PAZOPANIB HYDROCLORID 1. Đặc điểm chung Pazopanib là một thuốc ức chế enzym tyrosin kinase. Pazopanib được sử dụng dưới dạng muối hydroclorid với các đặc điểm sau: ✓ Tên hóa học: 5-((4-((2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino)- 2pyrimidinyl)amino)-2-methylbenzensulfonamid monohydroclorid.
✓ Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của pazopanib hydroclorid ✓ Công thức phân tử: C21H14ClN7O2S ✓ Thành phần phần trăm khối lượng các nguyên tố như trong bảng 1. Thành phần phần trăm theo khối lượng các nguyên tố của pazopanib hydroclorid Nguyên tố C H O N S Cl Phần trăm (%) 53,22 5,10 6,75 20,69 6,76 7,48 ✓ Phân tử khối: 473,99 đvC 1. Tính chất lí hóa ✓ Cảm quan: Chất rắn màu trắng hoặc hơi vàng.
✓ Nhiệt độ nóng chảy: 259-259,5 ℃ [13]. ✓ Độ tan: Rất ít tan trong nước ở pH 1 (0,65 mg/mL) và thực tế không tan ở pH trên 4 (0,00005 mg/mL ở pH 7). ✓ Hằng số acid của các acid liên hợp: pKa1 = 2,1 (indazol), pKa2 = 6,4 (pyrimidin), pKa3 = 10,2 (sulfonamid). pH của dung dịch pazopanib hydroclorid 0,04% (kl/tt) trong nước có pH 2,2.
✓ Hệ số phân bố giữa octanol và nước: 4470 (logP=3,65). ✓ Phân lớp sinh dược học: hợp chất loại II, theo Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học [11]. Biệt dược Votrient (GlaxoSmithKline): viên nén bao film và viên nang cứng pazopanib hydroclorid 200 mg, 400 mg. Chỉ định, liều dùng Chỉ định: Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) Pazopanib được chỉ định điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn.
Ung thư phần mềm (STS) Pazopanib được chỉ định điều trị bệnh nhân người lớn mắc một số phân nhóm chọn lọc của ung thư phần mềm (STS) tiến triển đã dùng hóa trị để điều trị di căn trước đó hoặc cho những bệnh nhân vẫn tiến triển bệnh trong vòng 12 tháng sau điều trị tân bổ trợ. Hiệu quả và độ an toàn của thuốc chỉ được thiết lập trên một số loại phân nhỏm mô học ung thư phần mềm nhất định [28]. Liều dùng và cách dùng: Liều dùng của pazopanib theo khuyến cáo của FDA là 800 mg/ngày và liều tối đa là 2000 mg/ngày. Liều dùng này được xác định qua các thử nghiệm lâm sàng phase I trên các bệnh nhân ung thư [14], [16].
Không nghiền nát viên thuốc khi uống do có khả năng làm tăng hấp thu ảnh hưởng đến toàn thân. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng, thức ăn làm tăng tiếp xúc với pazopanib và do đó, pazopanib đó nên được dùng trong trạng thái nhịn ăn, ít nhất 1 giờ trước khi hoặc 2 giờ sau bữa ăn, để giảm sự thay đổi trong việc tiếp xúc với pazopanib có thể gây ra bởi sự thay đổi của lượng thức ăn ở bệnh nhân ung thư. Bị ảnh hưởng bởi thực phẩm rõ ràng, người ta đã đưa ra giả thuyết rằng sự thay đổi lớn về dược động học của pazopanib có thể bị gây ra một phần do ăn uống [10]. Hướng dẫn điều chỉnh liều Liều ban đầu nên là 400 mg, sau đó điều chỉnh giảm xuống 200 mg, tuy nhiên cần chú ý liều không được vượt quá 800 mg.
Đối với các trường hợp bệnh nhân suy gan nhẹ thì không cần điều chỉnh liều lượng, đối với bệnh nhân suy gan ở mức độ trung bình thì nên giảm liều đến 200 mg/ngày còn ở những bệnh nhân suy gan nặng (được định nghĩa là bilirubin toàn phần > 3 lần giới hạn trên mức bình thường theo bất kể các giá trị ALT nào) không nên sử dụng pazopanib (không có dữ liệu trên lâm sàng). Mặt khác, pazopanib ít thải trừ qua nước tiểu (khoảng 4 %) nên không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận [16]. Sơ lược về các phương pháp tổng hợp pazopanib Theo các phượng pháp đã được công bố, pazopanib hydroclorid đều được được hợp từ 3 hợp phần indazol, pyrimidin và sulfonamid được mô tả như Hình 1. 3 Hợp phần sulfonamid Hợp phần pyrimidin Hợp phần indazol Hình 1.
Các hợp phần của pazopanib Pazopanib được tổng hợp từ 3 hợp phần trên theo sơ đồ Hình 1. Phương pháp tổng hợp pazopanib từ 3 hợp phần indazol, pyrimidin và sulfonamid 4 Có thể thấy pazopanib được tổng hợp qua 2 phương pháp chính: Phương pháp 1: Phương pháp gắn hợp phần indazol vào hợp phần pyrimidin trước Phương pháp 2: Phương pháp gắn hợp phần sulfonamid vào hợp phần pyrimidin trước Dù ở bất kỳ phương pháp nào thì hợp phần sulfonamid có tên là 5-amino-2- methylbenzensulfonamid đều được sử dụng. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm tối ưu hóa và đơn giản hóa quy trình tổng hợp hợp phần này. TỔNG QUAN VỀ HỢP PHẦN SULFONAMID 1.
Đặc điểm chung hợp phần sulfonamid ✓ Tên hóa học: 5-amino-2-methylbenzensulfonamid ✓ Công thức hóa học: 2 Hình 1. Công thức cấu tạo hợp phần sulfonamid của pazopanib ✓ Công thức phân tử: C7H10N2O2S ✓ Thành phần phần trăm khối lượng các nguyên tố được ghi trong Bảng 1. Thành phần phần trăm theo khối lượng các nguyên tố của hợp phần sulfonamid Nguyên tố C H O N S Phần trăm (%) 45,11 5,37 17,24 15,04 17,24 ✓ Phân tử khối: 183,26 đvC 1. Tính chất lý hóa ✓ Cảm quan: Chất rắn màu trắng ở điều kiện thường.
✓ Độ tan: Rất ít tan trong nước, tan tốt trong ethanol và aceton. ✓ Tính acid, base: Có 1 trung tâm base được dự đoán có pKa 10,43 ± 0,60. ✓ Hệ số phân bố giữa octanol và nước: logP=0,2. Các phương pháp tổng hợp Hợp phần sulfonamid là 5-amino-2-methylbenzensulfonamid, có thể được tổng hợp từ N-(p-tolyl)acetamid hoặc 2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid theo sơ đồ Hình 1.
Sơ đồ tổng hợp 5-amino-2-methylbenzensulfonamid từ N-(p-tolyl) acetamid và 2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid ✓ Clorosulfo hoá và sulfonamid hoá N-(p-tolyl)acetamid 3 thu được N-(4-methyl- 3- sulfamoylphenyl)acetamid 4, thuỷ phân chất 4 bằng acid clorohydric thu được chất 2 [22]. ✓ Khử hoá 2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid bằng thiếc (II) clorid và acid clorohydric trong dung môi 3-methoxyethyl ether thu được chất 2 [9]. Trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành tổng hợp 5-amino- 2methylbenzensulfonamid từ nguyên liệu ban đầu là p-nitrotoluen. Chất này được tham gia phản ứng khử và acyl hóa để tạo thành chất 3.
Sau đó tổng hợp 5-amino- 2methylbenzensulfonamid từ chất 3 theo sơ đồ trên. Phản ứng khử - acyl hóa a) Phản ứng khử - acyl hóa acid carboxylic Mohammad Ghaffarzadeh và Pegah Akhavan đã tổng hợp nên chất 3 theo phản ứng được trình bày trong Hình 1. Sơ đồ tổng hợp amid theo Mohammad Ghaffarzadeh và Pegah Akhavan Phản ứng one-pot của các hợp chất nitro thơm với natri sulfit trong môi trường acid cacboxylic dẫn đến trực tiếp amid hóa, trong đó natri sulfit có vai trò như: chất hút ẩm, chất oxy hóa và trong phản ứng hình thành amid. Hơn nữa, các muối sulfit là vốn là chất khử màu, đặc biệt đối với anilin và tạp chất amin, các sản phẩm thu được bằng phương pháp này không có từ các tạp chất có màu [12].
Sự hình thành các amid từ nitroaren đi qua trung gian anilin, giai đoạn khử diễn ra chậm hơn giai đoạn acyl hóa, do đó không tích lũy hợp chất anilin trong quá trình phản ứng [12]. 6 Năm 1984, Watanabe và cộng sự đã báo cáo một chất xúc tác là bạch kim (Pt) và thiếc (Sn), nitroaren với các acid cacboxylic như acid succinic, acid acetic và acid propionic ở 150 hoặc 180 oC dưới 60 atm carbon monoxid. Các phản ứng đã thành công với cả hai nitroaren cũng như nitroalkan; tuy nhiên, hiệu suất sản phẩm thấp hơn thu được đối với các chất nền sau này [25]. Các nghiên cứu về cơ chế phản ứng được đề xuất cho thấy một quá trình oxy hóa khử cacbon monoxid xúc tác Pt của nhóm nitro để tạo thành chất trung gian nitren.
Pt và Sn sau đó xúc tác chèn CO để tạo ra isocyanat là chất trung gian, sau đó phản ứng với acid cacboxylic để tạo ra sản phẩm phụ là amid và CO2. Sơ đồ tổng hợp amid theo Watanabe và cộng sự Vào năm 2006, Xu và cộng sự đã báo cáo một phản ứng khử - acyl hóa nitroaren qua trung gian là photpho đỏ và iod hoặc iodid xúc tác [27]. Sự chuyển hóa và tính chọn lọc rất tốt đối với các sản phẩm amid thu được với acid alkyl cacboxylic trong khi acid aryl cacboxylic có độ chọn lọc thấp hơn. Ngoài iod, các nguồn iod chẳng hạn như natri iodid, kali iodid và kali triiodid được tìm thấy là những chất xúc tác hiệu quả, cho thấy một hệ xúc tác chu trình oxi hóa khử I-/ Io.
Theo cơ chế phản ứng đề xuất trong Hình 1.8, photpho bị oxy hóa thành photpho (V) và iod bị khử thành I- do đó nitroaren bị khử thành các dẫn xuất amin của chúng. Sau đó, quá trình amid hóa được xúc tác bởi chất trung gian photpho pentaiodid như sơ đồ Hình 1. Sơ đồ tổng hợp amid theo Xu và cộng sự và cơ chế phản ứng được đề xuất Sau công trình nghiên cứu trước đó về quá trình khử amin và acid cacboxylic trực tiếp của Lakshman và các đồng nghiệp, Ma và cộng sự đã báo cáo rằng triphenylphosphine và iod đã thúc đẩy quá trình khử amid nitroaren với acid cacboxylic sử dụng mangan (Mn) và trimetylsilyl clorua (TMSCl) để khử như sơ đồ Hình 1. Sơ đồ tổng hợp amid theo Ma và cộng sự (cũ) b) Phản ứng khử - acyl hóa este Trong năm 2017, Hu và cộng sự đã báo cáo hiệu quả của niken (Ni) xúc tác trong phản ứng amid hóa trực tiếp este với nitroaren (Hình 1.
Các phản ứng thành công khi có mặt chất xúc tác Ni(glyme)Cl2, phối tử 1,10- phenanthrolin, TMSCl và kẽm (Zn) làm chất khử cũng như dung môi N-metyl-2- pyrolidon (NMP). Sơ đồ tổng hợp amid theo Hu và cộng sự Vào năm 2019, Ma và cộng sự đã báo cáo một phương thức khử este-amid hóa thay thế bằng cách sử dụng mangan (Mn) vừa là chất xúc tác vừa là chất khử, do đó, không cần thêm chất xúc tác hoặc phối tử kim loại (Xem Hình 1. TMSCl được sử dụng làm chất đồng khử trong khi việc sử dụng TMSCl không cải thiện hiệu suất phản ứng. Phản ứng khử - amid hóa qua trung gian Mn Vào năm 2019, Zeng và cộng sự cũng đã chứng minh các este là tác nhân phù hợp để khử - amid hóa nitroaren, sử dụng Crom clorua (CrCl3) làm chất xúc tác, magiê (Mg) làm chất khử và TMSCl như một chất phụ gia [19].
Các phản ứng thành công ở 90 oC với các este béo hoặc aryl và nitroaren được chuyển hóa tạo ra các amid từ tốt đến rất tốt (Xem Hình 1. Sơ đồ tổng hợp amid theo Zeng và cộng sự c) Phản ứng khử - acyl hóa aldehyd và alcol Năm 2014, Vishwakarma và cộng sự đã báo cáo một phương pháp sử dụng MnO2 làm xúc tác để tổng hợp amid từ aldehyd và nitroaren [15]. MnO2 đóng vai trò là chất khử để tạo ra các chất trung gian nitrosoaren tương ứng. Các chất trung gian này sau đó phản ứng với aldehyd để tạo ra các amid có thể quan sát được [21].