MỞ ĐẦU Mắt ngƣời là một phần của não hình thành từ tuần thứ 3 của phôi kỳ dƣới dạng hai túi thị nguyên thủy, phát triển và lồi dần ra phía trƣớc tạo thành võng mạc, thủy tinh thể và các thành phần hoàn chỉnh khác. Mắt là một trong năm giác quan quan trọng, giúp con ngƣời quan sát và kiểm soát môi trƣờng chung quanh. Con ngƣời có khả năng dùng mắt để liên hệ, trao đổi thông tin với nhau thay lời nói. Giác mạc là một mảnh mô mỏng, trong suốt nằm phía trƣớc con ngƣơi mắt, có nhiệm vụ bảo vệ mắt và góp phần vào hoạt động khúc xạ của mắt.
Vì là một lớp rất mỏng, lại là bộ phận đầu tiên của mắt tiếp xúc trực tiếp với môi trƣờng bên ngoài nên giác mạc rất dễ bị tổn thƣơng, tạo điều kiện cho vi khuẩn, virus hoặc nấm xâm nhập. Khi giác mạc bị viêm loét sẽ dẫn đến các di chứng và biến chứng nhƣ sẹo giác mạc, teo nhãn, lồi mắt cua và làm giảm thị lực (www. Trên thị trƣờng hiện nay đã có nhiều chế phẩm sử dụng cho việc chữa bệnh viêm giác mạc nói riêng và các bệnh về mắt nói chung. Do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nƣớc mắt, bản chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc… làm cho sinh khả dụng của các thuốc nhãn khoa quy ƣớc (nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng rất thấp.
Chỉ có khoảng 1 – 3 % lƣợng dƣợc chất có trong liều thuốc đã đƣa vào mắt là thấm qua đƣợc giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng (Sinh dƣợc học bào chế, 2009). Vì vậy, việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa là rất cần thiết. Một trong những biện pháp đƣợc nghiên cứu là tối ƣu hóa công thức bào chế để có thể kéo dài thời gian lƣu của thuốc ở vùng trƣớc giác mạc bằng cách bào chế thuốc nhỏ mắt dƣới dạng gel in situ. Gel in situ với đặc tính tồn tại ở dạng dung dịch và tạo gel khi vào vị trí tác động giúp cho việc phân phối thuốc vào những vị trí sâu một cách dễ dàng.
Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel in situ tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh và đƣa dƣợc chất đến đích tác động gần nhƣ hoàn toàn và duy trì hiệu quả nồng độ cao của thuốc tại vị trí tác động trong thời gian dài (Clyder M. Do đó, hiệu quả trị liệu cao và hầu nhƣ không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân. Ofloxacin là một kháng sinh thế hệ 2 nhóm quinolon có tác dụng kháng khuẩn với phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khí. Ofloxacin sử dụng điều trị nhiễm trùng mắt do các chủng nhạy cảm của vi khuẩn (Hoá dƣợc tập 1, 2010).
Hiện nay trên thị trƣờng đã có các chế phẩm thuốc nhỏ mắt dạng gel in situ nhƣ thuốc nhỏ mắt chứa timolol Timoptol® XE, gel nhỏ mắt dƣỡng ẩm Systane®. Đã có các đề tài nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt gel in situ nhằm tận dụng các ƣu điểm của hệ tạo gel thuận nghịch, đặc biệt là hệ tạo gel do thay đổi pH. Chế phẩm Timoptol XE Hình 1. Chế phẩm Systane Xuất phát từ nhu cầu thực tế và góp phần khắc phục những hạn chế của các dạng thuốc nhỏ mắt thông thƣờng chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau: 1.
Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. Xây dựng công thức và quy trình điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. Đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của dung dịch gel trong chế phẩm. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.
THUỐC NHỎ MẮT 2. Định nghĩa Thuốc nhỏ mắt là dung dịch nƣớc, dung dịch dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của một hay nhiều hoạt chất, dùng để nhỏ vào mắt. Chế phẩm cũng có thể đƣợc bào chế dƣới dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn, đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào một chất lỏng vô khuẩn thích hợp khi dùng (Dƣợc điển VN IV; Kiểm nghiệm thuốc, 2011). Yêu cầu chung Thuốc nhỏ mắt phải đạt độ tinh khiết và vô khuẩn cao, đẳng trƣơng với dung dịch nƣớc mắt, có pH gần với pH nƣớc mắt (pH 7,4).
Thuốc nhỏ mắt phải đƣợc pha chế – sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng cụ, thiết bị và đồ đựng dùng trong pha chế sản xuất phải sạch và vô khuẩn. Dung môi để pha chế thuốc nhỏ mắt thƣờng là nƣớc tinh khiết hoặc các dung dịch nƣớc thích hợp hoặc là dầu thực vật trung tính đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm. Trong thành phần của thuốc nhỏ mắt có thể có thêm các tá dƣợc, để điều chỉnh độ đẳng trƣơng, độ nhớt, điều chỉnh hay ổn định pH của chế phẩm, tăng độ tan và độ ổn định của hoạt chất, nhƣng không đƣợc ảnh hƣởng xấu đến tác dụng của thuốc và không gây kích ứng đối với mắt ở nồng độ sử dụng trong chế phẩm.
Những chế phẩm thuốc nhỏ mắt nƣớc đóng nhiều liều trong một đơn vị đóng gói phải cho thêm chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp, trừ khi tự chế phẩm có đủ tính chất sát khuẩn. Chất sát khuẩn phải không tƣơng kỵ với các thành phần khác có trong chế phẩm và phải duy trì đƣợc hiệu quả sát khuẩn trong thời gian sử dụng chế phẩm kể từ lần mở nắp đầu tiên. Không đƣợc thêm chất sát khuẩn hoặc chất chống oxy hóa vào các thuốc nhỏ mắt dùng cho phẫu thuật ở mắt. Các thuốc nhỏ mắt này phải pha chế – sản xuất trong điều kiện vô khuẩn và đóng gói một liều.
Không đƣợc cho thêm chất màu vào thuốc nhỏ mắt chỉ với mục đích nhuộm màu chế phẩm. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra đƣợc bằng mắt độ trong của dung dịch hay độ đồng nhất của hỗn dịch nhỏ mắt chứa trong đó. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tƣơng tác về mặt vật lý hay hóa học 3 với thuốc. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt chứa nhiều liều phải có bộ phận nhỏ giọt thích hợp, thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vƣợt quá 10 mL (Dƣợc điển VN IV).
Yêu cầu chất lƣợng Độ trong (thử theo phụ lục 11. phần B, Dƣợc điển VN IV) Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát đƣợc bằng mắt thƣờng. Hỗn dịch nhỏ mắt có thể lắng đọng khi để yên nhƣng phải dễ dàng phân tán đồng nhất khi lắc và phải duy trì đƣợc sự phân tán đồng nhất đó trong khi nhỏ thuốc để sử dụng đúng liều. Kích thước tiểu phân (thử theo phụ lục 11.
phần A, Dƣợc điển VN IV) Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch phải đạt yêu cầu của phép thử sau: Lắc mạnh và chuyển một lƣợng chế phẩm tƣơng đƣơng với khoảng 10 µg pha rắn vào buồng đếm hoặc lên một phiến kính thích hợp và quan sát dƣới kính hiển vi có độ phóng đại thích hợp. Trong mẫu đo: Không đƣợc có quá 20 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 25 µm. Không có quá 2 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 50 µm. Không có tiểu phân nào có kích thƣớc lớn hơn 90 µm.
pH pH của dung dịch đem thử phải nằm trong giới hạn quy định (phụ lục 6.2, Dƣợc điển VN IV). Thử vô khuẩn Chế phẩm phải hoàn toàn vô khuẩn nhƣ quy định thuốc tiêm. Tiến hành nhƣ mô tả ở chuyên luận “Thử vô khuẩn” (phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV). Với chế phẩm có ống nhỏ giọt đi kèm cũng phải kiểm tra độ vô trùng của ống nhỏ giọt.
Lấy ống nhỏ giọt ra khỏi đồ bao gói một cách vô trùng rồi chuyển ngay vào ống nghiệm có môi trƣờng nuôi cấy thích hợp. Phải để ống ngập chìm trong môi trƣờng. Để trong tủ nuôi cấy và đánh giá kết quả theo phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV. Giới hạn cho phép về thể tích Phép thử giới hạn cho phép về thể tích và đánh giá kết quả của thuốc nhỏ mắt đƣợc thực hiện theo phụ lục 11.1, Dƣợc điển VN IV.
Giới hạn cho phép của mọi thể tích là + 10 % so với thể tích ghi trên nhãn (phụ lục 11.1, Dƣợc điển VN IV). 4 Thuốc rửa mắt nhiều liều phải đóng gói không quá 200 mL cho 1 đơn vị đóng gói nhỏ nhất (Kiểm nghiệm thuốc, 2011). Các yêu cầu kỹ thuật khác Thử theo quy định trong chuyên luận riêng. Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt thƣờng rất thấp (chỉ từ 1 – 3 %).
Nguyên nhân do bên cạnh các yếu tố thông thƣờng ảnh hƣởng đến sinh khả dụng nhƣ: đặc tính lý hóa của dƣợc chất, pH của chế phẩm, mức độ đẳng trƣơng với dịch nƣớc mắt, … thì cấu tạo sinh lý đặc biệt gồm các lớp thân dầu và thân nƣớc đan xen và cơ chế bảo vệ của hệ thống nƣớc mắt là yếu tố quan trọng làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt (Sinh dƣợc học bào chế, 2009). Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt quy ƣớc (Sinh dƣợc học bào chế, 2009; Kỹ thuật bào chế và sinh dƣợc học các dạng thuốc tập 1, 2013): Kéo dài thời gian lƣu thuốc ở vùng trƣớc giác mạc: thêm chất kết dính sinh học, chất làm tăng độ nhớt, bào chế thuốc dƣới dạng hỗn dịch, dạng gel, thuốc mỡ, … Tăng tính thấm của giác mạc với dƣợc chất: chất diện hoạt (tween 80, cremophor), tạo ra các tiền thuốc, tạo phức chelat với ion calci (natri edetat). Hiện nay dạng dung dịch nhỏ mắt in situ gel với đặc điểm là tồn tại ở dạng dung dịch ở điều kiện bảo quản và chuyển sang dạng gel trong điều kiện sinh lý ở mắt, đang đƣợc nghiên cứu nhiều với kỳ vọng tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt quy ƣớc và khắc phục đƣợc một số nhƣợc điểm của những dạng bào chế khác dành cho nhãn khoa (Agrawal A. DIG tạo gel nhớt trƣớc giác mạc, hạn chế rửa trôi dƣợc chất, kéo dài thời gian lƣu thuốc ở mắt, tăng sinh khả dụng và hiệu lực điều trị, đồng thời giảm số lần sử dụng cho ngƣời bệnh so với dung dịch nhỏ mắt quy ƣớc.
DIG là dung dịch dƣợc chất, đảm bảo đồng đều phân liều hơn và hạn chế nhƣợc điểm kém ổn định vật lý của hỗn dịch. DIG không làm mờ, giảm tầm nhìn và khó chịu nhƣ thuốc mỡ.