CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo IDF, năm 2013 thế giới có 382 triệu người mắc ĐTĐ (chiếm 8,3% dân số) và dự kiến con số này sẽ tăng thêm 210 triệu người vào năm 2035. Có tới 80% số BN ĐTĐ đang sống ở các quốc gia chậm và đang phát triển trong đó có Việt Nam.
Cứ 6 giây lại có 1 người chết do ĐTĐ trong đó tử vong do nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu. Tốc độ phát triển tăng nhanh cùng với mức độ nguy hiểm của bệnh nên ĐTĐ đã được coi là ‘kẻ giết người thầm lặng’ [15]. Rối loạn lipid máu được xác định không chỉ là YTNC của bệnh ĐTĐ mà còn là YTNC TM mà người bệnh phải đối mặt [1], [16]. Phát hiện sớm, kiểm soát tích cực các YTNC sẽ làm giảm bớt gánh nặng và biến chứng bệnh ĐTĐ đặc biệt trong phòng ngừa tiên phát và thứ phát các biến chứng tim mạch.
Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 Sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 khá phức tạp, cho đến nay còn chưa được hiểu biết đầy đủ. Có nhiều yếu tố đóng góp vào cơ chế bệnh sinh như yếu tố gen, môi trường, béo phì, lối sống ít vận động, nhiễm độc… Đặc điểm nổi trội của sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 gồm: kháng insulin biểu hiện bằng giảm nhạy cảm với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ; suy giảm chức năng tế bào beta biểu hiện rối loạn tiết insulin; tăng tổng hợp glucose tại gan [17], [18], [19], [20]. + Kháng insulin. Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin với biểu hiện giảm đáp ứng của các cơ quan đích với insulin, giảm sử dụng glucose ở tổ chức, 4 giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan.
Kháng insulin xảy ra từ giai đoạn tiền ĐTĐ. Ở giai đoạn này chức năng tế bào bêta còn bù trừ, nồng độ insulin trong máu vẫn ở mức bình thường hoặc cao. Chính sự bù trừ này giữ cho mức đường máu trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ vì vậy bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiều năm đầu do đường huyết lúc đói vẫn bình thường, đường huyết sau ăn tăng chưa thường xuyên. Ở giai đoạn này, insulin tăng tiết nhằm đáp ứng lượng glucose đưa vào, trong khi các yếu tố như béo phì, THA, tăng TG và/hoặc giảm HDL-c… được xem là các YTNC tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin.
Hậu quả của kháng insulin gây ra chuỗi rối loạn chuyển hóa gồm: tăng glucose, RLLP, THA, rối loạn đông máu [21], [22]. Vì vậy, có thể nói kháng insulin là một trong những yếu tố làm tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa (HCCH). Về biểu hiện, HCCH là tập hợp các YTNC mà mẫu số chung là sự bất thường kháng insulin bao gồm: THA, thừa cân, béo phì (đặc biệt béo bụng), HDL-c thấp, tăng TG, tăng glucose. Đây đều là những nguy cơ tiềm tàng, góp phần xuất hiện ĐTĐ và những biến chứng tim mạch sau này [22], [23].
+ Rối loạn chức năng tế bào bêta Ở BN ĐTĐ týp 2 ngay tại thời điểm mới phát hiện bệnh, khối lượng đảo tụy chỉ còn lại 50% so với bình thường và sẽ tiếp tục suy giảm theo thời gian. Thông thường, suy giảm chức năng tế bào bêta tụy xảy ra trước khi chẩn đoán bệnh từ 10 đến 12 năm, khi chức năng tế bào β chỉ còn < 50% cũng là lúc bệnh xuất hiện trên lâm sàng. Đái tháo đường týp 2 điều trị bất kỳ bằng phương pháp nào thì chức năng tế bào bêta vẫn liên tục suy giảm. Bên cạnh đó, nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy có hiện tượng lắng đọng amyloid ở đảo tụy.
Ngoài những thay đổi hình thái, cấu trúc tiểu đảo tụy nói trên, ở BN ĐTĐ týp 2 còn thấy những bất thường trong bài tiết insulin bao gồm: giảm khả năng tiết insulin, giảm độ nhạy của tế bào beta với glucose, mất pha tiết insulin sớm 5 với glucose, tăng phóng thích proinsulin, tăng tỷ lệ proinsulin/insulin, mất nhịp điệu bài tiết insulin [17], [19], [20]. Bên cạnh đó còn nhiều yếu tố góp phần suy giảm chức năng tế bào beta đã được ghi nhận gồm: tình trạng độc glucose, độc lipid, incretin, yếu tố tự miễn, các yếu tố viêm. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 được coi là do đa yếu tố. Ngoài 2 yếu tố chính kể trên còn có vai trò của rối loạn tổng hợp glucose tại gan, giảm tác động của các incretin, tăng tái hấp thu glucose máu tại thận, rối loạn dẫn truyền thần kinh ở não … Những năm gần đây, vai trò của stress oxy hóa và các gốc tự do là những cơ chế bệnh sinh ở mức tế bào, phân tử ngày càng thu hút mối quan tâm của các nhà khoa học [20], [25], [26].
Mối liên quan giữa đái tháo đường týp 2 và bệnh lý mạch máu lớn Biến chứng tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong, tàn phế và tốn kém nhất trong chi phí trực tiếp và gián tiếp ở BN ĐTĐ. Nguyên nhân tử vong ở BN ĐTĐ týp 2 do chứng mạch máu lớn chiếm 75% [15]. Cơ chế bệnh sinh cơ bản gây biến chứng tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2 là XVĐM [27]. Xơ vữa động mạch thường không gây ra triệu chứng cho đến khi động mạch bị hẹp nặng hoặc tắc hoàn toàn.
Đặc điểm tổn thương ĐMV ở BN ĐTĐ týp 2 là gây hẹp lan tỏa, phức tạp, nhiều nhánh với hệ thống tuần hoàn nghèo nàn dẫn đến khó khăn trong điều trị [28]. Các tổn thương XVĐM thường xảy ra sớm, nặng hơn, lan rộng hơn và tác động nhiều hơn đến các mạch máu ở xa. Tổn thương XVĐM phát triển là kết quả của kích thích viêm, phát hành tiếp theo của các cytokine, phổ biến các tế bào cơ trơn, tổng hợp các mô liên kết và tích tụ của các đại thực bào và lipid và qua các giai đoạn: Giai đoạn đầu: Biểu hiện sớm nhất là rối loạn nội mạc mạch máu. Các tế bào nội mạc bị tổn thương làm giảm sản xuất các NO, tạo điều kiện cho các phân tử lipiprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) lắng đọng nội mạc.
Tổn thương nội mạc gây tiết chất tiền huyết khối vascular cell adhesion molecule-1 6 (VCAM-1). Các phân tử kết dính tế bào nội mạc mạch máu cũng điều hòa sự di chuyển của bạch cầu vào tổ chức thông qua các phân tử kết dính. Các phân tử này điều chỉnh sự kết dính bạch cầu với nội mạc mạch máu. Tăng độ bám dính của tế bào nội mô và rối loạn chức năng tương ứng sau đó tạo điều kiện cho các tế bào viêm, giải phóng các cytokine và bám dính, lắng đọng lipid thành các mảng bám XVĐM.
Tiếp theo là sự hình thành những vệt mỡ trên bề mặt nội mạc. Giai đoạn hai: Nhờ các chất gây kết dính VCAM-1 làm tăng tập trung của các bạch cầu đơn nhân Monocyte và lympho T. Các monocyte và lympho T tiết chất hấp dẫn protein-1(MCP-1) có tác dụng kích hoạt các bạch cầu và phát triển các tế bào cơ trơn. Các monocyte di chuyển xuyên qua tế bào nội mạc vào mô liên kết tạo thành các đại thực bào (macrophage), tăng tiết các Matrix metaloproteinases (MMPs) có tác dụng phân hủy protein và gây chết tế bào.
Các phân tử LDL-c sau khi di chuyển qua tế bào nội mô bị oxy hóa. Đại thực bào có khả năng bắt giữ các hạt lipid đặc biệt là các hạt đã bị biến đổi để tạo thành tế bào bọt. Các tế bào bọt giữ lại các hoạt động trao đổi chất và tiết ra một loạt các cytokine và trung gian gây viêm, điển hình là interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF) α and β, IL-6, M-CSF, MCP- 1, IL-18 and CD-40L và C-reactive protein (CRP). Kết quả của quá trình này là kích hoạt, tập trung thêm các monocyte, tiếp tục quá trình oxy hóa LDL và phát triển các tế bào cơ trơn, gây tổn thương thêm các tế bào nội mô.
Sự phát triển của các mảng bám XVĐM được đặc trưng bởi sự mở rộng dần dần theo thời gian do sự tích tụ của các tế bào bọt. Các tế bào sợi cơ trơn di cư từ lớp trung mạc đến hàng rào tế bào nội mạc, phát triển, các sợi collagen, fibrin… phát triển xung quanh với lõi là các phân tử LDL-c. Giai đoạn sau cùng là sự biến đổi thành mảng vữa gây biến chứng làm tắc nghẽn đường kính động mạch và tai biến thiếu máu cục bộ [29], [30]. 7 Ở BN ĐTĐ týp 2 có nhiều YTNC tác động đến mạch máu và khởi phát tình trạng XVĐM.
Tình trạng RLLP, béo phì, cường insulin và kháng insulin cũng đóng vai trò quan trọng trong tình trạng viêm mạn tính đặc trưng bởi phản ứng stress oxy hóa tại chỗ, rối loạn chức năng nội mô, hoạt động của hệ thống thần kinh giao cảm và hệ RAA, rối loạn chức năng mô mỡ. Tăng glucose máu sẽ hoạt hóa protein C kinase của tế bào nội mô gây tăng trương lực và tính thấm mạch máu. Tăng nồng độ insulin ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến XVĐM. Thêm vào đó, tình trạng rối loạn huyết động, tăng kết dính tiểu cầu và tăng nồng độ các yếu tố đông máu góp phần gây XVĐM trên bệnh nhân ĐTĐ [29], [30], [31], [32].
THA ↑ lipid Gen RLLP máu ↑ Insulin Tăng glucose máu Tạo huyết khối ĐTĐ Hình 1. Cơ chế gây xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường * Nguồn: theo Sena C. RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 1. Dịch tễ học rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Rối loạn lipid máu thường gặp ở BN ĐTĐ týp 2, có thể xảy ra trước, trong hoặc sau khi ĐTĐ xuất hiện.
Tỷ lệ RLLP máu thay đổi giữa các tác giả. Trần Văn Hiên và cs (2006): tỷ lệ RLLP ở BN ĐTĐ phát hiện lần đầu tại Bệnh 8 viện Nội tiết trung ương là 65,3% [33], Phạm Thị Hồng Hoa (2009) là 68% [34]. Nghiên cứu MRFIT cho thấy tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng theo mức độ cholesterol trên những cá thể không mắc ĐTĐ và tăng cao gấp 3 - 4 lần trên những cá thể bị ĐTĐ týp 2 [1. Vì vậy, kiểm soát lipid máu là một trong những biện pháp chính giảm YTNC ở BN ĐTĐ đặc biệt đối với bệnh mạch vành (BMV).
Tuy nhiên, thực tế hiệu quả kiểm soát lipid máu còn thấp. Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Âu cho thấy 44,7% BN đang điều trị thuốc hạ lipid máu không đạt mục tiêu LDL-c [35].