CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đái tháo đường týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch - chuyển hóa 1. Dịch tễ học Tỷ lệ bệnh ĐTĐ trong cộng đồng tăng nhanh ở mức đáng báo động, cứ khoảng 15 năm thì số người mắc ĐTĐ trên Thế giới lại tăng lên gấp đôi. Theo Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) dự báo đến năm 2045 số người bị ĐTĐ sẽ là 629 triệu người tăng 48% so với con số 425 triệu người ĐTĐ năm 2017 [1].
Tỷ lệ mắc bệnh tăng tùy theo vị trí địa lý; khu vực và mức thu nhập của xã hội; ở thành phố tỷ lệ mắc bệnh khoảng 10,85%, nông thôn 7,2% dân số, các nước có mức thu nhập cao tỷ lệ ĐTĐ chiếm 10,4%, các nước có thu nhập thấp tỷ lệ mắc bệnh là 4,0% dân số mắc bệnh. Khu vực Tây Thái Bình Dương, Ấn Độ, Châu Phi, Châu Á có tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh trong những năm gần đây. Tại Việt Nam từ 1994 tỷ lệ mắc ĐTĐ là 1,4 %; đến nay tỷ lệ mắc bệnh đã tăng nhiều lần, năm 2012 tỷ lệ ĐTĐ là 5,4%, rối loạn dung nạp glucose là 13,7% dân số [20]. Yếu tố nguy cơ ĐTĐ týp 2 - Yếu tố tuổi: được xếp lên vị trí hàng đầu trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ týp 2.
Ở các nước phát triển phần lớn số bệnh nhân ĐTĐ có tuổi >65, chỉ có 8% số bệnh nhân ở độ tuổi <44 [21]. - Yếu tố gen và di truyền Những người có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ có nguy cơ mắc bệnh cao gấp từ 4 đến 6 lần so với những người khác. Hiện nay đã xác định được khoảng 70 locus khác nhau, đã xác định một gen hay nhiều gen đích liên quan đến ĐTĐ týp 2 biến đổi sinh học là sự tác động giữa yếu tố gen và môi trường, tuy nhiên chưa phát hiện được bằng chứng di truyền qua các gen thuộc HLA ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [22]. 5 - Yếu tố môi trường Tình hình phát triển kinh tế, tốc độ đô thị hóa, công nghiệp hóa, ô nhiễm môi trường tăng nhanh, Châu Á trở thành trung tâm dịch bệnh ĐTĐ tiếp đến các nước vùng Vịnh, Trung Đông, Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Nhật Bản.
Tỷ lệ mắc ĐTĐ týp 2 tăng nhanh ở cộng đồng những người nhập cư gốc Ấn và Châu Á [23]. - Thừa cân - béo phì Sự thay đổi lối sống, ăn nhiều thực phẩm có chỉ số đường cao, ít vận động là yếu tố nguy cơ dẫn đến thừa cân, béo phì, làm tăng tình trạng kháng insulin, suy giảm chức năng tế bào β của tiểu đảo tụy, rối loạn dung nạp glucose xuất hiện bệnh ĐTĐ [23]. Béo phì có liên quan đến các rối loạn chuyển hoá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, rối loạn đường máu lúc đói, ĐTĐ týp 2, các yếu tố nguy cơ tim mạch - chuyển hóa, tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, ngưng thở khi ngủ [24]. Béo phì làm tăng khối lượng mô mỡ đặc biệt là mỡ tạng gây ra những rối loạn chuyển hoá, giải phóng các acid béo không este hoá (NEFA- Non esterified fatty acid), glycerol, các hormone của mô mỡ và các cytokine tiền viêm, rối loạn điều hoà “xuôi dòng” của dòng tín hiệu insulin gây kháng insulin.
Tác dụng “gây độc” do tăng NEFA kết hợp với tăng nồng độ glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 làm tăng tình trạng “ngộ độc đường - mỡ” [25]. Các incretin - hormon được tổng hợp từ các niêm mạc ruột non, incretin IGF – 1 (insulin like growth factor-1) kích thích tăng tiết insulin đáp ứng với bữa ăn, tăng biệt hoá tế bào β tiểu đảo tụy ngăn chặn quá trình tế bào chết theo chương trình [26]. - Ít hoạt động thể lực Lối sống ít hoạt động thể lực dẫn tới tình trạng tăng dự trữ năng lượng, tăng thành phần mô mỡ, giảm tỷ lệ giữa khối nạc/ khối mỡ, tăng tỷ lệ người thừa cân béo phì là thủ phạm gián tiếp phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2 [27]. 6 - Chế độ ăn Chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa, nhiều carbonhydrat tinh chế, thiếu vitamin nhất là thiếu vitamin D, vitamin K, thiếu các yếu tố vi lượng như kẽm, selen góp phần làm thúc đẩy sự phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 [28].
- Một số yếu tố khác + Stress khiến cơ thể tăng tiết catecholamin và các hormon làm tăng thoái biến glycogen thành glucose, tạo thêm nhiều năng lượng cho các nơ-ron. + Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG), rối loạn dung nạp glucose (IGT) là yếu nguy cơ tiến triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 được coi là tiền ĐTĐ. + Các yếu tố liên quan đến thai nghén ĐTĐ thai kỳ được chẩn đoán khi có rối loạn glucose với bất kỳ mức độ nào, được phát hiện lần đầu hoặc khởi phát tại thời kỳ mang thai. Tại Mỹ tỷ lệ ĐTĐ thai kỳ chiếm khoảng 4% tổng số phụ nữ đang mang thai.
Sau 15 năm kể từ khi bị ĐTĐ thai kỳ có khoảng 40% phụ nữ bị ĐTĐ thai kỳ bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2 [29] + Bệnh lý của tụy: Viêm tụy, chấn thương tụy cắt tụy toàn bộ, ung thư tuyến tụy, xơ tuỵ, kén tụy. - Các bệnh nội tiết khác: Bệnh to đầu chi, hội chứng cushing, u tủy thượng thận, cường giáp, u tiết somatostatin, cường catecholamin, u tiết aldosteron làm giảm sự phóng thích insulin. + ĐTĐ do thuốc và hóa chất: Một số thuốc như vacor, pentamidin, vincristine, các corticoid, chất độc màu da cam cũng có thể là yếu tố nguy cơ gây bệnh ĐTĐ [30]. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 được xem xét dưới nhiều khía cạnh khác nhau liên quan với vai trò của các cơ quan trong cơ thể như: gan, mô cơ, mô mỡ, thận.
Cơ chế chủ yếu đã được công nhân là kháng insulin và suy giảm 7 chức năng tế bào ß của tiểu đảo tụy. Có 8 cơ chế khác nhau làm tăng glucose máu bệnh nhân ĐTĐ týp 2: - Suy giảm chức năng tế bào β Suy giảm chức năng tế bào bêta tiểu đảo tuỵ xảy ra sớm trước khi ĐTĐ týp 2 được chẩn đoán. Khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 thì chức năng tế bào bêta tuyến tuỵ đã suy giảm khoảng 50% [31]. - Kháng insulin Kháng insulin được định nghĩa: “Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, các cơ quan đích với tác dụng của insulin”.
Kháng insulin là trạng thái bệnh lý thầm lặng, là yếu tố nguy cơ quan trọng phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2, là yếu tố nguy cơ chính gây hội chứng tim mạch – chuyển hóa. Thiếu hoặc giảm độ nhạy insulin dẫn đến giảm khả năng vận chuyển glucose từ ngoại bào vào trong tế bào gây hiện tượng tế bào đói glucose, thiếu năng lượng chuyển hoá từ glucose, tăng tổng hợp glucose làm nồng độ glucose máu tăng cao và kéo dài sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ týp 2 [32]. * Các vị trí kháng insulin: + Tại gan: Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do rối loạn tiết insulin, lượng insulin do tế bào ß của tiểu đảo tụy tiết ra không đủ để ức chế được sự sản xuất glucose từ gan, gan tiếp tục phân giải glycogen thành glucose đưa vào máu làm tăng glucose máu lúc đói, giảm khả năng nhận và dự trữ glucose tại gan gây tăng glucose máu sau ăn. Não và các tổ chức thần kinh tiêu thụ khoảng 50% tổng lượng glucose trong cơ thể, ở trạng thái nền hoặc trạng thái đói.
Nhu cầu tiêu thụ glucose cao được cung cấp chủ yếu từ gan (sản xuất khoảng 80-90% lượng glucose trong cơ thể). Các yếu tố khác làm tăng tốc độ sản xuất glucose từ gan như: tăng glucagon huyết thanh, tăng độ nhạy cảm của gan với glucagon. Tình trạng “ngộ độc mỡ” làm tăng biểu hiện và hoạt tính của các enzym liên quan 8 đến tân tạo glucose như phosphoenolpyruvat carboxykinase, pyruvate carboxylase. G6PD là một enzym kích thích giải phóng glucose từ gan.
Thận tổng hợp nhiều enzym có liên quan với sản xuất glucose và ước tính lượng glucose do thận tổng hợp chiếm từ 5 – 20% tổng lượng glucose sản xuất nội sinh. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 lượng glucose tân tạo tại thận ở trạng thái nền tăng cao làm tăng nồng độ glucose máu [32]. + Ở mô ngoại vi Người khoẻ mạnh mô cơ sử dụng khoảng 80%, mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1% nguồn glucose được cung cấp. Phương pháp “kẹp insulin” ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy kháng insulin tại mô cơ là yếu tố bệnh sinh quan trọng gây ĐTĐ týp 2.
Tốc độ hấp thu glucose ở mô cơ trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 giảm đến 50% so với người bình thường. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn vận chuyển glucose và quá trình phosphoryl hoá, giảm tổng hợp glycogen, giảm oxy hoá glucose [33]. + Các cơ quan nội tạng khác: Khi sử dụng kỹ thuật “kẹp glucose” người ta nhận thấy chỉ có khoảng 7% lượng glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng. Tăng nồng độ các acid béo tự do sẽ ức chế mạnh sự gắn của insulin vào tế bào gan, kích thích quá trình tân tạo glucose tại gan, làm tăng tình trạng kháng insulin và tăng glucose máu [34].
+ Kháng insulin tại tế bào Tác dụng của insulin lên chuyển hoá glucose bắt đầu bằng việc insulin gắn với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào. - Các vị trí biểu hiện của GLUT - GLUTl ở bào thai, não, hàng rào mạch máu, mô mỡ, mô cơ (mức biểu hiện thấp), tế bào nuôi cấy mô, các tế bào chuyển dạng. GLUTl có chức năng tham gia vận chuyển Glucose qua hàng rào mạch máu võng mạc, hàng rào máu não, duy trì hoạt động vận chuyển cơ bản hay gọi là ‘house-keeping’ ở hầu hết các tế bào. 9 - GLUT2 ở gan, tế bào ß tiểu đảo tụy, ống lượn xa của thận, ruột non (màng đáy).
GLUT2 là chất vận chuyển có công suất cao, ái lực thấp phù hợp với vai trò của nó trong việc vận chuyển glucose ra, vào gan và giữ vai trò chính bảo đảm sự nhạy cảm với glucose ở tuyến tụy. - GLUT3 ở não và các tế bào thần kinh ở thỏ, não và thần kinh ở bào thai (mức biểu hiện thấp), thận, gan, tim ở người. GLUT3 là chất vận chuyển có ái lực cao ở não và thần kinh, phụ thuộc hoàn toàn vào nhu cầu năng lượng của não và thần kinh. Chất vận chuyển có ái lực cao trong các tế bào này có khả năng tận dụng Glucose ngay cả khi nồng độ Glucose thấp dưới mức bình thường.
- GLUT4 ở cơ vân, cơ tim và mô mỡ. GLUT4 được gọi là chất vận chuyển glucose đáp ứng với tác dụng của insulin. Insulin điều hòa sự vận chuyển glucose vào trong tế bào ngoại vi.