mở đầu, ngăn chặn quá trình phiên mã • Gắn vào tiểu phân 30s gây ra sự sai lệch hoặc kết thúc sớm quá trình phiên mã • Kết hợp các acid amin không chính xác, làm bất thường protein hoặc protein tổng hợp không có ý nghĩa Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Thay đổi tính thấm màng AMG – VK kỵ khí Tetracyclin Cephalosporin - Enterobacter Tạo enzym phân hủy thuốc β- lactam – β-lactamase (SA, ESBL: Thay đổi đích tác dụng (cấu VK Gram -) Bơm tống thuốc trúc/số lượng/đích giả) AMG – Phenicol – acetyltransferase Tetracyclin, FQ 30S Macrolid – 50S Penicillin – AMG – acetylase PBP FQ – AND gyrase II. AMINOGLYCOSID CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG AMINOGLYCOSID Giảm thu nạp: không có hệ thống vận chuyển lệ thuộc oxy hoặc không có porin Thay đổi receptor: Giảm ái lực vị trí gắn trên 30S ĐỀ KHÁNG Enzym phân hủy thuốc: quan trọng, qua plasmid (acetyltransferase,nucleotidtransferase, phosphotrasferase…trên 9 loại enzym) làm thay đổi cấu trúc và bất hoạt kháng sinh Netilmicin và amikacin ít bị tác động bởi các loại enzym này hơn so với các thuốc trong nhóm. AMINOGLYCOSID ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG • Kháng sinh diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc nồng độ. • Tỷ lệ CPeak/MIC là thông số dự đoán hiệu quả điều trị.
• Có tác dụng hậu kháng sinh (PAE), nồng độ càng cao thì PAE càng dài. • Aminoglycoside vận chuyển qua màng tế bào bằng lỗ porin, phụ thuộc vào chênh lệch điện thế, bị giới hạn hoặc ức chế bởi các cation hóa trị hai, siêu phân cực, pH giảm, điều kiện yếm khí. AMINOGLYCOSID PHỔ TÁC DỤNG • Gentamycin, tobramycin và amikacin chủ yếu trên trực khuẩn gram âm, hiếu khí. • Kanamycin, streptomycin phổ bị giới hạn • Các cầu khuẩn G(-): Neisseria, Moraxell.
• Trực khuẩn G(-): Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, H.coli, Acinetobacter, Proteus mirabilis. • Không hiệu lực trên vi khuẩn kỵ khí. • Kết hợp với Vancomycin điều trị cho liên cầu viridans, nhóm enterococi, listeria. AMINOGLYCOSID Lợi ích của kết hợp Aminoglycosid và kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (β-lactam, glycopeptid)? II.
AMINOGLYCOSID DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU • Cấu trúc phân cực-không PHÂN BỐ hấp thu qua đường uống • Do tính chất thân nước, • Sử dụng đường: IM, IV, không thâm nhập hầu hết đường hô hấp (bệnh nhân vào tế bào, hệ thần kinh THẢI TRỪ xơ nang nhiễm trùng phổi hoặc mắt. •Qua nhau thai và tích lũy mạn do Pseudomonas). • Phân bố 25% trọng lượng trong bào tương và nước • Neomycin: Không được cơ thể người gầy (xấp xỉ thể ối tiêm tĩnh mạch vì độc tính tích ngoại bào). Phân bố •Tất cả đều nhanh chóng trên thận cao, chỉ sử dụng kém vào mỡ (chỉnh liều ở bài tiết qua nước tiểu tại chỗ, sử dụng đường bệnh nhân béo phì) •Loại có T1/2 ngắn , chủ uống trước khi phẫu thuật • Độc tính trên thận và trên yếu lọc qua cầu thận Tích trực tràng tai lũy xảy ra ở bệnh nhân • Tích tụ ở vỏ thượng thận, suy thận => chỉnh liều nội dịch, ngoại dịch tai trong • Nguy cơ gây quái thai II.
AMINOGLYCOSID CHẾ ĐỘ LIỀU • Chế độ đơn liều • Chế độ đa liều Nồng độ đáy: • gentamicin, neltimicin, tobramycin < 1-2 μg/mL • Amikacin, streptomycin: < 10μg/mL Nồng độ đỉnh nhiễm trùng nghiêm trọng: • Gentamicin, netilmicin, tobramycin 4-8 μg/mL. • Amikacin: 20-35 μg/mL Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch 5,1 mg/kg gentamicin dưới liều đơn mỗi 24 giờ và chia thành 3 liều nhỏ mỗi 8 giờ II. AMINOGLYCOSID TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Độc tính trên tai • Liên quan trực tiếp đến nồng độ đỉnh trong huyết tương và thời gian trị liệu • Độc tính liên quan đến số lượng tế bào lông bị tổn thương ở cơ quan xoắn • Điếc không hồi phục, ảnh hưởng đến bào thai • Sử dụng đồng thời với các thuốc gây độc tính trên tai khác (furosemid, bumetanid, acid ethacrynic hay cisplatin) • Chóng mặt, mất thăng bằng: đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng streptomycin Độc tính trên thận • Lưu giữ aminoglycosid bởi tế bào ống lượn gần • Gây rối loạn quá trình vận chuyển lệ thuộc calci • Gây tổn thương thận: từ nhẹ, hồi phục cho đến nặng, hoại tử ống thận cấp và không hồi phục II. AMINOGLYCOSID TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Liệt thần kinh cơ: • Đa số xảy ra sau khi dùng liều cao qua đường phúc mạc hoặc trong màng phổi.
Do gây giảm: • Sự phóng thích acetylcholin từ sợi tiền synap • Tính nhạy cảm hậu synap • Bệnh nhân mắc bệnh nhược cơ (myasthenia graivis) sẽ có nguy cơ cao • Sử dụng Ca2+ hay neostigmin => giúp hồi phục • Phản ứng dị ứng • Viêm da tiếp xúc-thường xảy ra khi sử dụng neomycin dạng tác động tại chỗ II. AMINOGLYCOSID SỬ DỤNG LÂM SÀNG • Phối hợp với betalactam or glycopeptid trong các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết do P.auruginosa, enterobacter, klebsiella. Serratia hoặc viêm nội tâm mạc do G(+) enterococcus, vì: Mở rộng phổ kháng khuẩn Tăng khả năng diệt khuẩn Ngăn chặn sự xuất hiện của kháng thuốc đối với các tác nhân riêng lẻ • Streptomycin và amikacin: điều trị mycobacterial II. AMINOGLYCOSID SỬ DỤNG LÂM SÀNG • Viêm đường tiết niệu: sử dụng thay thể khi vi khuẩn đề kháng β- lactams, trimethoprim-sulfamethoxazole, và fluoroquinolones.
Tiêm bắp gentamicin • Viêm phổi • Viêm màng não • Viêm màng bụng • Viêm nội tâm mạc: kết hợp với betalactam or vancomycin • Nhiễm trùng máu • Bệnh turalemia: streptomycin • Dịch hạch: streptomycin hoặc gentamycin • Lao: streptomycin lựa chọn thứ 2, amikacin sử dụng lao kháng thuốc • Bệnh xơ nang • Sử dụng tại chỗ: neomycin và paromomycin nhiễm trùng da và niêm mạc. Đường uống sử dụng trước khi phẫu thuật đường tiêu hóa và giảm nguy cơ viêm phôi liên quan thở máy SPECTINOMYCIN Cấu trúc tương tự aminoglycosid • Tương tác với tiểu đơn vị 30S: ức chế tổng hợp protein • Chỉ sử dụng để điều trị nhiễm lậu cầu cấp + Gây bởi Neisseria gonorrhea tiết penicillinase và/hay lậu không phức tạp ở sinh dục hay trực tràng, ở bệnh nhân dị ứng với penicillin + Sử dụng đường tiêm IM 1 lần • Lậu cầu kháng spectinomycin - Đã được ghi nhận ĐK do đột biến nhiễm sắc thể nhưng không có ĐK chéo với các kháng sinh khác • Có thế xảy ra phản ứng quá mẫn III. MACROLID • Erythromycin, fidaxomicin, azithromycin, clarithromycin (dạng methyl hóa của erythromycin) • Telithromycin-ketolid của erythromycin: spiramycin, yosamicin Erythromycin • KS có vòng macrocyclic lactone: gắn với 1 hay nhiều đường khử oxy • Erythromycin -Là thuốc chọn lựa đầu tiên trong một số chỉ định -Thay thế các trường hợp dị ứng betalactam Telithromycin III. MACROLID CƠ CHẾ TÁC DỤNG Kháng sinh kìm khuẩn ức chế sự tổng hợp protein bằng cách liên kết thuận nghịch • Với tiểu đơn vị 50S • Vị trí liên kết gần với chloramphenicol III.
MACROLID Thay đổi cấu trúc để bền vững trong môi trường acid Roxithromycin Clarithromycin Erythromycylamin Erythromycin Azithromycin III. MACROLID Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Telithromyci n -Diệt khuẩn ở nồng độ cao -Clari mạnh hơn ery -Hiệu quả Tương tự -Hoạt tính trên streptococci, và azi trên S.aureus tương tự phổ cla và không nhạt cảm với và Streptococus erythromycin azi nhưng staphylococcus. -Yếu hơn Ery trên trên S.aureus khả năng -Nhạy cảm trực khuẩn H.influenzae và của nó chịu gram dương Clostridium -Clarithromycin có Streptococus được nhiều perfringens, hoạt tính tốt chống lại -Hiệu quả nhất cơ chế Corynebacterium Mycobacterium leprae : H.influenzae kháng diphtheriae và L. -Clarithromycin có Hiệu quả trên macrolide monocytogenes hoạt tính tốt đối với Moraxella Nhạy cảm -Trong invitro nhạy cảm với Moraxella catarrhalis hơn ở H.influenza, não mô cầu -catarrhalis, -Trị liệu chọn S.pneumonia đặc biệt lậu cầu.
lựa: viêm niệu e và -Quan sát thấy hiệu lực pneumophila, B.aureus trên các xoắn khuẩn P. Chlamydia kháng multocida, Borrelia spp., pneumoniae, trachomatis macrolid and Bordetella pertussis -và H. pylori -Cla hoạt tính chống mycobacterium Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Thay đổi tính thấm màng AMG – VK kỵ khí Tetracyclin Cephalosporin - Enterobacter Tạo enzym phân hủy thuốc β- lactam – β-lactamase (SA, ESBL: Thay đổi đích tác dụng (cấu VK Gram -) Bơm tống thuốc trúc/số lượng/đích giả) AMG – Phenicol – acetyltransferase Tetracyclin, FQ, Macrolid 30S Macrolid – 50S Penicillin – AMG – acetylase PBP FQ – AND gyrase Macrolid- esterase III. MACROLID DƯỢC ĐỘNG HỌC Erythromycin • Không bền acid dịch vị => viên bao tan ở ruột.
Bị cản trở hấp thu bởi thức ăn. • Thấm tốt dịch nội bào trừ hàng rào máu não. • Liên kết với 70-80& protein huyết tương, t1/2: 1.6h • Bài tiết qua mật Clarythromycin • Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, chuyển hóa lần đầu tại gan => SKD: 50-55%. Không ảnh hưởng bởi thức ăn • Thấm tốt vào nội bào, bao gồm cả tai giữa • Chất chuyển hóa có hoạt tính • Thải trừ qua thận III.
MACROLID DƯỢC ĐỘNG HỌC Azithromycin • Hấp thu nhanh qua đường uống, SKD: 30-40%, chế phẩm đường tiêm • Thấm tốt khắp cơ thể ngoại trừ não. Phân bố nồng độ cao nội bào (đại thực bào), dịch tiết, mô hơn huyết tương • Chuyển hóa qua gan, bài tiết qua mật, t1/2: 40-68h Telithromyin • Chỉ có đường uống, SKD: 60% • Phân bố tốt vào mô (đại thực bào, bạch cầu) • T1/2: 9.8h • Chuyển hóa qua gan, không cần chỉnh liều bệnh nhân suy gan và suy thận nhẹ III. MACROLID Kháng sinh của mô Nồng độ của Azithromycin theo thời gian với liều dùng 500 mg trong 3 ngày tại mô phổi,dịch phế quản và huyết tương Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 939–945 III. MACROLID CHỈ ĐỊNH • Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Azithromycin, clarithromycin: viêm phổi mắc phải ở cộng đồng từ nhẹ đến trung bình.
Phối hợp vs betalactam phế cầu kháng thuốc.Thay thế điều trị đợt cấp viêm phế quản mãn tính, viêm xoang, viêm họng, viêm tai giữa. Telithromycin được sử dụng trong viêm phổi cộng đồng • Nhiễm trùng da và mô mềm: Được sử dụng thay thế viêm da ở bệnh nhân dị ứng penicillin. Erythromycin điều trị nhiễm trùng da và mô mềm do tụ cầu • Nhiễm khuẩn chlamydia: azithromycin sử dụng cho biến chứng niệu đạo, nội mạc cổ tử cung, trực tràng hoặc nhiễm trùng mào tinh. Ery ưu tiên cho viêm phỏi do chlamydia ở trẻ sơ sinh III.
MACROLID CHỈ ĐỊNH • Bệnh bạch cầu: erythromycin được chỉ định cho bạch cầu cấp tính. • Ho gà: erythromycin • Helicobacter pylori : clarithromycin • Nhiễm trùng do mycobacterial: Clarithromycin hoặc azithromycin: dự phòng và điều trị do MAI (Mycobacterium avium-intracellulare) ở bệnh nhân HIV và bệnh phỏi ở bệnh nhân ko bị HIV. Phối hợp với mynocyclin trong điều trị phong • Kháng sinh dự phòng: Sử dụng dự phòng MAI ở bệnh nhân nhiễm HIV Erythromycin dự phòng tái sốt thấp khớp ở bệnh nhân dị ứng penicillin III.