Nội dung chương trình học Thời lượng Chủ đề Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn nội tiết: - Hormon tuyến giáp - Hormon sinh dục nam LEC 10 giờ - Hormon sinh dục nữ - Hormon tuyến thượng thận - Các thuốc điều trị đái tháo đường Thuốc tác dụng trên tim mạch: - Thuốc điều trị suy tim - Thuốc điều trị tăng huyết áp LEC 10 giờ - Thuốc lợi tiểu - Thuốc điều trị đau thắt ngực - Thuốc điều trị rối loạn đông máu - Thuốc điều trị rối loạn lipid máu Kháng sinh kháng khuẩn, kháng virus - Đại cương LEC 10 giờ - Các nhóm kháng sinh - Các thuốc điều trị kháng virus Tỷ trọng Nội dung đánh giá Tỷ trọng Chuyên cần 15 % Kiểm tra giữa kì 30 % Kiểm tra cuối kì 55 % BÀI 2: KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG ĐẾN TỔNG HỢP THÀNH VI KHUẨN Bộ môn Dược lý, Trường đại học Duy Tân Hoàng Thị Kim Quý Gmail: kimquy102b@gmail.com Cấu tạo màng tế bào vi khuẩn Gram + Gram - Đích tác dụng của kháng sinh lên tổng hợp vách của tế bào vi khuẩn Basic and clinical pharmacology. 11th edition NỘI DUNG VÀ THỜI LƯỢNG NỘI DUNG 1. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETALACTAM 2. KHÁNG SINH NHÓM PENICILIN 3.
KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN 4. KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM 5. KHÁNG SINH NHÓM MONOBACTAM 6. CÁC CHẤT NHÓM BETALACTAMASE 7.
CÁC NHÓM KHÁNG SINH KHÁC THỜI LƯỢNG: 180 phút 7 MỤC TIÊU • Trình bày các nhóm kháng sinh có cơ chế tác động đến tổng hợp thành vi khuẩn. • Trình bày cơ chế của các kháng sinh. • Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn của các kháng sinh được đề cập.CÁC NHÓM KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG ĐẾN THÀNH VI KHUẨN Ức chế beta lactamase β- lactam Glycopeptid Các KS khác Penicillins Vancomycin Fosfomycin Teicoplanin Cycloserin Cephalosporin Telavancin Bacitracin Dalbavancin Carbapenem Monobactam Lippincott’s Pharmacology, 2015 9 2.CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH CẤU TẠO THÀNH PEPTIDOGLYCAN 10 2.CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 11 Cấu hình không gian tương tự của penicillin và cơ chất của transpeptidase Penicillin D-ala-D-ala Ức chế quá trình tổng hợp peptidoglycan Enzym bị khóa Chất trung gian bền vững 2.CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH Cấu tạo thành peptidoglycan: Vách tế bào vi khuẩn được cấu tạo từ peptidoglycan, là thành phần quan trọng đảm bảo tính vững chắc của tế bào. Cơ chế tác dụng: - Ức chế transpeptidase: PN ức chế transpeptidase trong tổng hợp peptidoglycan - Gắn với PBP xúc tác cho transpeptidase - Sản xuất autolysin: Các cầu khuẩn Gr(+) sản xuất enzym phân hủy thuốc (autolysin tham gia vào việc tái tổ chức thành Vk) • Không có hoạt tính với vi khuẩn không có thành peptidoglycan (ví dụ mycobacterium).
Mai Tất Tố, Dược lý học 2016 14 CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Ngăn cản thuốc đến PBPs Tạo β-lactamase Tạo bơm tổng thuốc Thay đổi đích PBPs Basic and clinical pharmacology. 11th edition https://www.com/watch?v=XYsXsXRsKpo&t=151s 16 3.NHÓM PENICILLIN • Các penicillin: chia làm 4 nhóm. penicilin Penicilin M Penicilin G Penicilin A Penicilin kháng (penicillin kháng pseudomonas penicillinase) Methicillin, Ampicilin, Carboxypenicilin Benzyl penicilin, cloxacillin, amoxicilin carbenicilin, Procain flucloxacillin, ticarcilin, penicilin, nafcillin, temocilin Bezathin oxacillin, penicilin dicloxacillin, Ureidopenicilin: azlocilin, Penicilin V mezlocilin, piperacilin. 17 Penicillin G dễ bị dịch vị dạ dày phá hủy Chất không có hoạt tính Penicillin G Các dẫn chất bền với dịch vị Penicillin G Penicillin V Amoxicillin Oxacillin Penicillin G và penicillin V, loại nào tiêm, loại nào uống? 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin G +V Dược động học: Hấp thu Phân bố Thải trừ: • Penicillin V bền hơn trong • Rộng khắp cơ • 60 - 90% liều tĩnh môi trường acid với penicillin thể (gan, mật, mạch thải trừ chủ G.
thận, dịch yếu qua thận. • Đường uống: penicillin V, khớp,…), 60% 10% ở cầu thận thức ăn cản trở hấp thu, protein huyết 90% ở ống thận. uống trước ăn 30 phút hoặc tương. • Phần còn lại dược sau ăn 2 giờ.
• Probenecid giảm chuyển hóa thành • Tiêm: Penicillin G benzathin: thải trừ penicillin acid penicilloic tác động dài 26 ngày, 1 lần/ tháng nhiễm khuẩn thấp • Không phân bố khớp, đơn liều cho nhiễm vào CSF liên cầu. • Penicillin G procain: 1 liều/ ngày.NHÓM PENICILLIN Penicilin G +V Phổ kháng khuẩn: • Penicilli G và V có phổ tương tự trên: gram dương, hiếu khí • Penicillin G mạnh hơn V : 5-10 lần trên Neiserria và vk kị khí • Nhạy cảm: Streptococus trừ S. pneumoniae Hầu hết các vi khuẩn kị khí clostridium, giang mai (Treponema pallidum). • Penicillin không tấn công các virus, vi khuẩn nội bào, vi khuẩn không điển hình… *: Các chủng kháng đang tăng lên 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin G +V Chỉ định: • Nhiễm khuẩn do liên cầu Viêm phổi, viêm màng não do Streptococcus pneumoniae (tỷ lệ đề kháng gia tăng) Viêm họng do Streptococcus pyogenes: penicillin V (lựa chọn đầu tay) Viêm phổi, viêm khớp, viêm màng não, viêm nội tâm mạc do Streptococcus pyogenes Viêm nội tâm mạc do Streptococcus viridans Dự phòng thấp tim, dự phòng phẫu thuật ở bệnh nhân có bệnh van tim: penicillin chậm • Nhiễm khuẩn do Enterococcus: viêm nội tâm mạc • Nhiễm khuẩn do vi khuẩn kỵ khí: viêm phổi, áp xe quanh răng, áp xe não • Nhiễm khuẩn do não mô cầu: viêm màng não • Giang mai: Penicillin chậm (lựa chọn đầu tay) 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin M: Penicillin kháng tụ cầu vàng tiết penicillinase Isoxazolyl Penicillins Nafcillin oxacilin, cloxacilin, dicloxacin • Dicloxacillin là hiệu quả nhất, • Hiệu quả hơn oxacillin trong điều S.aureus kháng penicillin G.
• Ít ảnh hưởng trên các vi khuẩn • Là thuốc mạnh nhất trong các còn nhạy cảm với penicillin G và thuốc kháng penicillinase không hiệu quả trên vi khuẩn • Không hiệu quả bằng penicillin G gram âm. trên các vi khuẩn nhạy cảm • Hấp thu nhanh đường uống (30- • Tiêm bắp 80%). Uống trước ăn 1h hoặc sau • Liên kết 90% protein huyết tương ăn 2h. • Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân • Liên kết với protein huyết tương suy thận (90-95%).
• Đạt nồng độ trị liệu trong não ở • Đào thải qua thận, không cần bệnh nhân viêm màng não do tụ chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. cầu • T1/2 30-60 phút 24 Cấu hình không gian ngăn cản tác dụng của penicillinase Oxacillin Methicillin 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin M: Penicillin kháng tụ cầu vàng tiết penicillinase Chỉ định: Nhiễm khuẩn do tụ cầu tiết penicillinase còn nhạy cảm với methicillin (MSSA): Viêm nội tâm mạc, viêm xương khớp, nhiễm khuẩn da/mô mềm 26 3.NHÓM PENICILLIN Aminopenicillin (penicillin nhóm A): Amoxicillin,ampicillin Có phổ mở rộng Thường kết hợp với các chất ức chế betalactamase Dược động học Ampicillin Amoxicillin • Bền với acid, hấp thu tốt • Bền với acid, hấp thu hoàn toàn bằng qua đường uống đường uống (tốt hơn ampicillin) • Bị cản trở hấp thu bởi thức • Nồng độ đỉnh của amox >ampi 2-2,5 ăn lần khi uống cùng liều • T1/2 khoảng 80 phút, suy • Hấp thu không bị cản trở bởi thức ăn thận kéo dài T1/2 • Tỷ lệ tiêu chảy ở amox ít hơn khi • Có chu kỳ gan mật, bài tiết dùng ampi qua phân • Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận 27 nặng Phổ mở rộng sang cả gram âm R Penicillin G 3.NHÓM PENICILLIN Aminopenicillin (penicillin nhóm A): Amoxicillin,ampicillin Chỉ định • Nhiễm trùng hô hấp trên: (S.pyogenes, mạnh hơn trên S.influenzae) viêm xoang, viêm tai giữa, cơn cấp của viêm phế quản mạn tính, viêm thanh quản) Viêm tai giữa ở trẻ em do sự đề kháng của phế cầu, liều 40-45mg/kg đến 80-90mg/kg/ngày Phối hợp với các betalactamase khi điều trị H.influenza vầ Moraxella đề kháng penicillin • Nhiễm trùng đường tiết niệu: Nhiễm trùng do Enterococus có thể dùng aminopenicilline đơn thuần.coli và Klebsiella có tỉ lệ đề kháng cao, dùng theo kinh nghiệm • Viêm màng não Do S.pneumoniae và não mô cầu ở trẻ em (20-30% S.pneumoniae kháng ampicillin=> không sử dụng đơn độc) Phối hợp với vancomyin và cephalosporin thế hệ 3 trong trường hợp viêm màng não do L.monocytogenes gây ra 29 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin kháng Pseudomonas (Carboxypenicillins và Ureidopenicillins ) Carboxypenicilin:carbenicilin, ticarcilin, Ureidopenicilin: mezlocilin, piperacilin. Phổ kháng khuẩn trên Pseudomonas aeroginosa và Proteus Carboxypenicillin có phổ trên S.aureus, enterococus faecalis, klebsiella và L.monocytogenes Piperacillin ( kết hợp với tazobactam) được sử dụng điều trị P.aeroginosa Chỉ định: Piperacillin: nhiễm khuẩn nghiêm trọng do vi khuẩn gram âm, nhiễm khuẩn tại bệnh viện. Viêm phổi, nhiễm trùng sau bỏng, và nhiễm trùng đường tiết niệu do vi sinh vật kháng ampicillin; vi khuẩn đặc biệt có trách nhiệm bao gồm P.
aeruginosa, chủng Proteus dương tính và Enterobacter. Do piperacillin / tazobactam:nhiễm trùng trong ổ bụng hỗn hợp do E. Fragilis 30 Vòng ureidopenicillin tạo điều kiện qua kênh porin của Pseudomonas aeruginosa Piperacillin Dễ bị thủy phân bởi β-lactamase 3.NHÓM PENICILLIN Penicilin kháng Pseudomonas (Carboxypenicillins và Ureidopenicillins ) • Carbenicillin indalny natri : bền với acid => đường uống Bài tiết qua nước tiểu => nhiễm trùng đường niệu do Proteus • Ticarcillin: mạnh hơn carbenicillin trên P.aeroginosa nhưng yếu hơn piperacillin Ticarcilin + acid clavulanic kháng lại vi khuẩn gram âm hiếu khí+ kị khí, sử dụng trong nhiễm khuẩn ổ bụng và tiết niệu • Piperacillin: phổ rộng hơn ampicillin bao gồm P.aeroginosa, enterobacteria và nhiều bacteroides Piperacillin + tazobactam: S. coli và Klebsiella Chỉ có dạng tiêm, chỉnh liều bệnh nhân suy thận 32 Phối hợp kháng sinh penicillin với chất ức chế β-lactamase Acid clavulanic + Amoxicillin = Augmentin® Sulbactam + ampicillin = Unasyn® Acid clavulanic + ticarcillin = Timentin® Tazobactam + piperacillin = Tazocine® 3.NHÓM PENICILLIN TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN.
Quá mẫn cảm: dị Độc tính trên TK: Kích ứng mẫn cảm, nổi mày đay, shock thích TK gây động kinh phản vệ (tiêm trong tủy, nồng độ trong máu cao, tiền Tiêu chảy, rối loạn sử động kinh) tiêu hóa, có thể gây viêm đại tràng màng giả do Closditrium dificile Độc tính huyết học: Có thể quan sát thấy đông máu giảm với liều cao Methicilin gây piperacillin, ticarcillin viêm thận mô kẻ và nafcillin cấp 34 3.NHÓM PENICILLIN PENICILIN VÀ AMINOGLYCOSID • Hiệp lực: Tăng hiệp lực kháng khuẩn (P phá thành tế bào, A dễ dàng chui vào và ức chế tổng hợp protein) Làm tăng tính thấm của aminoglycoside Do P ức chế tổng hợp thành VK nên làm thay đổi tính thấm của màng TB VK • Không bao giờ được trộn lẫn trong cùng dịch truyền Điện tích dương của aminoglycoside tạo phức hợp không có hoạt tính với dạng điện tích âm của các PN 35 3.NHÓM PENICILLIN ỨNG DỤNG LÂM SÀNG • Sử dụng đường PO, IV thường phối hợp với các KS khác • Viêm màng não do vi khuẩn (ví dụ: do Neisseria gây ra viêm màng não, Streptococcus pneumoniae): benzylpenicillin, tiêm tĩnh mạch liều cao; • Nhiễm trùng xương và khớp (ví dụ với Staphylococcus aureus): flucloxacillin; • Nhiễm trùng da và mô mềm (ví dụ: với Streptococcus pyogenes hoặc S. aureus): benzylpenicillin, flucloxacillin; động vật cắn: co-amoxiclav; • Viêm họng (từ S. pyogenes): phenoxymethylpenicillin; • Viêm tai giữa (sinh vật thường bao gồm S.