ĐỖ ĐỨC MINH TRUNG TÂM Y SINH HỌC PHÂN TỬ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM MỤC TIÊU • Y HỌC CÁ THỂ HOÁ: HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC • BỘ GEN NGƯỜI VÀ VAI TRÒ CỦA YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐỐI VỚI ĐÁP ỨNG THUỐC • SNP: ĐIỂM ĐA HÌNH ĐƠN • PHARMACOGENETICS VÀ PHARMACOGENOMICS • LỰA CHỌN THUỐC NHẰM TỐI ƯU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ GIẢM THIỂU TÁC DỤNG PHỤ • TÓM TẮT HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC • Mỗi năm ở Mỹ có khoảng hơn 1 triệu người bị các phản ứng phụ của thuốc (ADR: adverse drug reaction) • Hiệu suất của thuốc chỉ tối ưu trên khoảng 40-60% dân số HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC • Số lượng bệnh nhân bị tác dụng phụ nặng do thuốc chiếm khoảng hơn 40% • Tử vong chiếm khoảng 10% số ca báo cáo tác dụng phụ của thuốc HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC • Lịch sử: • Điều trị thuốc • Điều trị người bệnh chứ không điều trị bệnh • Cơ địa người dùng thuốc • Mô hình one size/one drug fit all không còn phù hợp • Đánh giá một loại thuốc: hiệu lực và tính an toàn HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC • Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc • Chủng tộc • Tuổi • Giới • Di truyền • Tương tác thuốc • Chuyên ngành mới ra đời: • Pharmacogenetics • Pharmacogenomics BỘ GEN NGƯỜI BỘ GEN NGƯỜI • Hoàn thành giải mã vào năm 2003 • Chứa ~ 3x109 bp (3 tỷ) • 99.9% hệ gen người là giống nhau giữa các cá thể • Khác biệt chiếm 0.1% ~ 3 triệu bp, trong đó 85-90% là các điểm đa hình đơn (SNP: single nucleotide polymorphism) • Sự khác biệt này là yếu tố quyết định đối với các đặc điểm chủng tộc, yếu tố di truyền liên quan đến sức khoẻ (trong đó có đáp ứng thuốc) • Giá thành hiện nay: 1000 USD và còn đang gỉam SNP: ĐIỂM ĐA HÌNH ĐƠN • Sự thay thế 1 base đơn lẻ trong chuỗi trình tự DNA • Variant: biến thể (>1% dân số) • Mutation: đột biến (rất hiếm) • Bộ gen người mang khoảng 3 triệu SNP • SNP nằm gần gen nào thì có thể xem là có liên quan hoặc là marker cho gen đó • Các SNP nằm trong vùng mã hoá có thể ảnh hưởng đến cấu trúc tạo thành của protein sản phẩm SNP: ĐIỂM ĐA HÌNH ĐƠN • Phần lớn vai trò của các SNP đối với sức khoẻ con người chưa được hiểu biết rõ • Phân loại SNP theo vị trí: • nằm ở vùng mã hoá (coding site) • ngoài vùng mã hoá (non-coding site) • Phân loại SNP theo ảnh hưởng đến sức khoẻ: • Không ảnh hưởng • Nguy cơ gây ra bệnh lý (bệnh di truyền, đái tháo đường, tim mạch, ung thư.) • Tiềm tàng: một số SNP nằm ở vùng điều khiển hoặc mã hoá, trong một số điều kiện cụ thể có thể gia tăng nguy cơ gây hại, ví dụ như SNP liên quan đến ung thư phổi SNP: điểm đa hình đơn • Bản đồ SNP: giả trình tự số lượng lớn người, so sánh các trình tự thay đổi tìm ra các SNP, tạo bản đồ toàn bộ các SNPs • Hồ sơ SNP của từng cá thể: Mỗi cá thể có 1 hồ sơ các SNP chuyên biệt • Hồ sơ này rất quan trọng cho việc xác định nguy cơ bệnh lý cũng như khả năng đáp ứng với thuốc SNP và sử dụng thuốc • SNP là một phần của lý do: • Tại sao thuốc hiệu quả trên đối tượng này mà không hiệu quả trên đối tượng khác • Tại sao thuốc gây ra tác dụng phụ trên đối tường này mà không phải đối tượng khác PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS • Cách thức gene ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc của từng cá thể • Chuyên ngành mới • Big data science PHARMACOGENETICS PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS • Pharmacokinetic: ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) • Mỗi protein tham gia vào từng quá trình ADME được mã hoá từ các gen nhất định • Các điểm đa hình trên các gen mã hoá cho các protein tham gia vào quá trình ADME có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của các protein này khác biệt về tính hiệu lực và an toàn giữa các cá thể khi dùng thuốc personalized medicine PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS • Pharmacodynamic: các receptor, kênh ion bản chất là các protein xuyên màng, các enzym cũng là các protein • Các điểm đa hình có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của các protein này PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS PHARMACOGENOMICS/ PHARMACOGENETICS • Pharmacogenetics (Di truyền- dược học): ảnh hưởng của các biến đổi di truyền lên việc đáp ứng thuốc • Pharmacogenomics (Bộ gen- dược học): ảnh hưởng của toàn bộ bộ gen lên việc đáp ứng thuốc Y HỌC CÁ THỂ HÓA: TỐI ĐA HIỆU LỰC GIẢM THIỂU TÁC DỤNG PHỤ TỐI ĐA HIỆU LỰC TRONG DÙNG THUỐC • Cytochrome CYP450 là một trong những siêu họ enzym có vai trò quan trọng trong chuyển hoá thuốc, được tìm thấy chủ yếu ở gan • Được mã hoá bởi các gen CYP450, có ~ 57 gen hoạt động ở người thuộc 17 họ khác nhau, trong đó CYP1, CYP2, CYP3 tham gia mã hoá cho các enzym chuyển hoá 70-80% thuốc được dùng trên lâm sàng TỐI ĐA HIỆU LỰC TRONG DÙNG THUỐC TỐI ĐA HIỆU LỰC TRONG DÙNG THUỐC VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ PPI CỦA CYP2C19 VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ PPI CỦA CYP2C19 Genotype Phenotype Hiệu quả dùng thuốc CYP2C19*1 Homozygous EM Giảm (Extensive metabolizer) CYP2C19*2 Heterozygous IM Bình thường (thay đổi tại exon 5) (Immediate metabolizer) CYP2C19*3 PM Tăng (thay đổi tại exon 4) (Poor metabolizer) VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ PPI CỦA CYP2C19 VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ PPI CỦA CYP2C19 Hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori n=200 Eradication, % *p<0,05 OAC: omeprazole 20 mg bid + AC 100 95.5 95 EAC: esomeprazole 40 mg bid + AC 93.6 PM HeteroEM 70 EM CYP2C19 polymorphism: 60 PM: poor metabolizer EM: extensive metabolizer 50 OAC EAC Sheu et al, Am J Gastroenterol 2005 VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ CLOPIDOGREL CỦA CYP2C19 • Clopidogrel là dạng tiền chất, cần phải được CYP450 chuyển hoá tại gan để tạo thành hoạt chất ức chế thụ thể P2Y12 của tiểu cầu • Mức độ chuyển hoá của clopidogrel quyết định nồng độ hoạt chất trong huyết tương hiệu quả chống kết tập tiểu cầu VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ CLOPIDOGREL CỦA CYP2C19 • Clopidogrel là dạng tiền chất, cần phải được CYP450 chuyển hoá tại gan để tạo thành hoạt chất ức chế thụ thể P2Y12 của tiểu cầu • Mức độ chuyển hoá của clopidogrel quyết định nồng độ hoạt chất trong huyết tương hiệu quả chống kết tập tiểu cầu VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ CLOPIDOGREL CỦA CYP2C19 VAI TRÒ CHUYỂN HOÁ CLOPIDOGREL CỦA CYP2C19 VÀ KẾT CỤC LÂM SÀNG ỨNG DỤNG Y HỌC CÁ THỂ HÓA TRONG BỆNH TIM MẠCH: chọn lựa thuốc kháng kết tập TC Wiviott et al, 2017. Wallentin et al, 2009 ESC guidelines for P2Y12 selection. 2018 ỨNG DỤNG Y HỌC CÁ THỂ HÓA TRONG BỆNH TIM MẠCH: chọn lựa thuốc kháng kết tập TC Wiviott et al, 2017. Wallentin et al, 2009 ESC guidelines for P2Y12 selection.
2018 KẾT QUẢ ESC 2019 KẾT QUẢ ESC 2019 Chọn lựa thuốc chống kết tập TC: định kiểu gen cho thấy lợi ích điều trị về cả hiệu quả và chi phí TỐI ĐA HIỆU LỰC DÙNG THUỐC TỐI ĐA HIỆU LỰC DÙNG THUỐC • CYP2C9 là enzym quan trọng chuyển hoá warfarin. • Người có dạng enzym chuyển hoá kém thì khả năng thải trừ warfarin giảm nên sẽ cần liều thấp hơn để giảm nguy cơ xuất huyết mà vẫn đạt mục tiêu điều trị TỐI ĐA HIỆU LỰC DÙNG THUỐC GIẢM THIỂU TÁC DỤNG PHỤ • Tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc thường liên qua đến phản ứng quá mẫn hoặc miễn dịch • Một số thí dụ: • Hội chứng Stevens-Johnson • TEN: toxic epidermal necrolysis • Tuyệt lạp bạch cầu GIẢM THIỂU TÁC DỤNG PHỤ • Nhiều nghiên cứu cho thấy HLA- B có liên quan nhiều nhất đến các phản ứng quá mẫn này • Khi biến chứng xảy ra, nguy cơ tử vong dao động từ 10-30% • Cơ chế chưa được hiểu biết rõ ràng, nhưng có sự liên quan đến các phức hợp HLA (human leukocyte antigen) PHỨC HỢP HLA • Có vai trò quan trọng trong nhận diện miễn dịch • Lớp I: A,B,C • Lớp II: DP, DR, DQ • Liên quan đến các phản ứng dị ứng thuốc • Tính đa hình rất cao Cấu trúc phân tử của HLA lớp I và II • Có hơn 14.000 biến thể HLA, trong đó locus B và DR có tính đa hình cao nhất TẦN SuẤT LƯU HÀNH HLA TẠI ViỆT NAM HLA Tần suất lưu hành B*15:02 11,9% B*38:02 7,9% B*58:01 8,4% HLA-B*58:01 và dị ứng Allopurinol • Allopurinol là thuốc hàng đầu điều trị gout và tăng acid uric máu • Thường gây ra tác dụng phụ SJS và TEN trên các dân số Đài Loan, Hàn Quốc, Thái Lan. • Hội thấp khớp Hoa Kỳ hướng dẫn xét nghiệm trước khi điều trị cho các chủng tộc nguy cơ cao • Tỉ lệ lưu hành tại Việt Nam của HLA-B*58:01 là 6.4% • Có nên xét nghiệm cho đối tượng người Việt Nam? HLA-B*58:01 và dị ứng Allopurinol HLA-B*58:01 và dị ứng Allopurinol HLA-B*58:01 và dị ứng Allopurinol HLA-B*58:01 và dị ứng Allopurinol