Kết quả điều trị truyền máu và thải sắt ở bệnh nhân thalassemia tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Luận văn điều trị truyền máu và thải sắt ở bệnh nhân thalassemia tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

• Tác giả: Lê Thùy Dung
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thế Tùng
• Trường học: Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Kết quả điều trị truyền máu và thải sắt ở bệnh nhân thalassemia tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên
• Loại tài liệu: Luận văn bác sĩ nội trú
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thái Nguyên

Tóm tắt

I. Tổng quan điều trị truyền máu và thải sắt thalassemia Thái Nguyên

Bệnh thalassemia là hội chứng tan máu bẩm sinh di truyền phổ biến do suy giảm tổng hợp chuỗi globin. Tình trạng thiếu máu mạn tính gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự phát triển thể chất của người bệnh. Tại khu vực trung du và miền núi phía Bắc, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân tan máu bẩm sinh mỗi năm. Đa số người bệnh đến từ các tỉnh lân cận với nhiều dân tộc thiểu số khác nhau. Hai trụ cột chính trong phác đồ can thiệp chuẩn là truyền máu chu kỳ và liệu pháp thải sắt liên tục. Truyền máu bù đắp lượng huyết sắc tố thiếu hụt, ức chế tạo máu kém hiệu quả tại tủy xương. Tuy nhiên, việc truyền máu lặp lại dẫn đến tích tụ sắt trong các cơ quan đích như tim, gan và tuyến nội tiết. Cơ thể người không có cơ chế chủ động bài tiết lượng sắt dư thừa này ra ngoài. Do đó, thải sắt y khoa đóng vai trò sống còn để ngăn ngừa tử vong sớm do nhiễm độc sắt. Quản lý bệnh nhân chặt chẽ tại bệnh viện tuyến trung ương mang lại cơ hội sống khỏe mạnh lâu dài.

1.1. Khái niệm và phân loại bệnh thalassemia lâm sàng

Thalassemia là bệnh thiếu máu huyết tán di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh bắt nguồn từ các đột biến gen điều hòa quá trình tổng hợp chuỗi alpha hoặc beta globin. Y văn hiện đại chia bệnh thành hai nhóm lâm sàng chính theo khuyến cáo quốc tế. Nhóm thứ nhất là thalassemia phụ thuộc truyền máu, đòi hỏi bù máu định kỳ để duy trì sự sống. Nhóm thứ hai là thalassemia không phụ thuộc truyền máu, chỉ cần truyền chế phẩm máu trong những biến cố cấp tính. Người mang gen bệnh có thể không biểu hiện triệu chứng hoặc chỉ thiếu máu nhẹ. Trong khi đó, thể nặng gây biến dạng xương mặt, lách to và chậm phát triển thể chất nghiêm trọng. Việc chẩn đoán sớm qua điện di huyết sắc tố và phân tích gen giữ vai trò quyết định.

1.2. Tầm quan trọng của kiểm soát sắt huyết thanh định kỳ

Mỗi đơn vị khối hồng cầu đưa vào cơ thể chứa khoảng 200 đến 250 miligam sắt nguyên tố. Cơ thể người trưởng thành chỉ có thể bài tiết tự nhiên khoảng một miligam sắt mỗi ngày. Lượng sắt dư thừa nhanh chóng vượt quá khả năng liên kết của protein vận chuyển transferrin huyết tương. Các phân tử sắt tự do không liên kết hình thành gốc oxy hóa có độc tính rất cao. Chúng gây tổn thương màng tế bào, dẫn đến hoại tử mô và xơ hóa đa cơ quan. Nồng độ ferritin huyết thanh phản ánh trực tiếp khối lượng sắt dự trữ trong toàn bộ cơ thể. Xét nghiệm nồng độ ferritin định kỳ ba tháng một lần giúp phát hiện tình trạng quá tải sắt. Theo dõi sắt liên tục là căn cứ để điều chỉnh liều lượng thuốc chelat hóa kịp thời.

II. Thực trạng truyền máu và thải sắt bệnh thalassemia tại Thái Nguyên

Khảo sát lâm sàng trên 76 bệnh nhân thalassemia tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên cho thấy nhiều thực trạng đáng chú ý. Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 15,34 tuổi, trong đó nhóm trẻ từ 6 đến 10 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 39,5%. Nữ giới chiếm ưu thế với tỷ lệ 56,6% tổng số bệnh nhân được theo dõi. Tình trạng thiếu máu mạn tính diễn ra phổ biến với nồng độ hemoglobin cơ bản trước can thiệp ở mức thấp. Đa số người bệnh phải đối mặt với hội chứng ứ đọng sắt mức độ nặng do truyền máu nhiều đợt nhưng không thải sắt đầy đủ. Nồng độ ferritin huyết thanh ở nhiều trường hợp vượt ngưỡng 1000 ng/ml ngay thời điểm nhập viện. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện lách to và gan to chiếm tỷ lệ áp đảo trong các đợt khám. Ngoài ra, việc chậm phát triển chiều cao, cân nặng và biến dạng cấu trúc xương sọ mặt diễn biến rất phức tạp. Khoảng cách địa lý cùng điều kiện kinh tế khó khăn tại miền núi làm giảm tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Nhiều gia đình tự ý ngắt quãng liệu trình khiến các chỉ số huyết học suy giảm nhanh chóng.

2.1. Nguy cơ biến chứng tim mạch và gan do quá tải sắt

Nhiễm sắt cơ tim là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu. Sự lắng đọng ion sắt tại cơ tim dẫn đến rối loạn nhịp nguy hiểm và suy tim sung huyết khó hồi phục. Tại gan, sắt dư thừa kích hoạt tế bào hình sao, thúc đẩy tiến trình xơ hóa mô gan. Nhiều bệnh nhân ghi nhận nồng độ men gan AST và ALT tăng cao gấp nhiều lần bình thường. Tình trạng ứ đọng kéo dài làm tăng nguy cơ xơ gan mất bù và ung thư biểu mô gan. Bên cạnh đó, lắng đọng sắt tại tụy và tuyến yên gây đái tháo đường cùng chậm lớn. Việc trì hoãn can thiệp thải sắt khiến các biến chứng tạng tích lũy nhanh chóng.

2.2. Khó khăn trong quản lý bệnh nhân tại vùng miền núi

Bệnh nhân điều trị tại Thái Nguyên chủ yếu phân bố ở các huyện vùng cao và vùng sâu. Giao thông cách trở khiến người bệnh gặp nhiều cản trở khi đến viện theo đúng lịch hẹn. Nhận thức của thân nhân về tính chất mạn tính của bệnh thalassemia còn nhiều hạn chế. Không ít gia đình bỏ qua lịch truyền máu định kỳ, chỉ đưa con đến viện khi thiếu máu quá nặng. Sự gián đoạn này khiến gan lách phì đại nhanh và xương mặt biến dạng rõ rệt. Thêm vào đó, chi phí đi lại và ăn ở kéo dài tạo gánh nặng kinh tế lớn cho hộ nghèo. Việc tự ý ngưng dùng thuốc thải sắt do e ngại tác dụng phụ vẫn còn xuất hiện phổ biến. Tình trạng này gây cản trở lớn cho mục tiêu tối ưu điều trị.

III. Phác đồ truyền máu và thải sắt bệnh thalassemia ở Thái Nguyên

Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên áp dụng quy chuẩn điều trị theo hướng dẫn chuyên môn của Bộ Y tế và Liên đoàn Thalassemia Quốc tế. Phác đồ can thiệp tập trung vào hai mũi nhọn đồng bộ nhằm bảo đảm an toàn sinh học. Trước hết, quy trình truyền máu sử dụng khối hồng cầu lọc bạch cầu chất lượng cao với thể tích phù hợp thể trọng. Mục tiêu lâm sàng nhằm duy trì nồng độ hemoglobin tối thiểu trên 95 g/l trước mỗi đợt truyền. Biện pháp này giúp ức chế tủy xương tăng sinh hồng cầu khiếm khuyết, đồng thời hạn chế tình trạng biến dạng xương mặt. Song song với truyền máu, chỉ định thải sắt được kích hoạt ngay khi nồng độ ferritin huyết thanh vượt ngưỡng 1000 ng/ml hoặc sau khi truyền từ 10 đến 20 đơn vị máu. Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ để lựa chọn thuốc thải sắt đường uống hoặc tiêm truyền dưới da phù hợp. Quy trình theo dõi nghiêm ngặt bao gồm kiểm tra chức năng gan thận định kỳ hàng tháng. Việc phối hợp chặt chẽ giữa hai liệu pháp giúp giảm tải lượng sắt toàn thân rõ rệt, ngăn chặn tổn thương nội tạng vĩnh viễn.

3.1. Kỹ thuật truyền khối hồng cầu lọc bạch cầu an toàn

Bệnh viện áp dụng kỹ thuật truyền khối hồng cầu đã qua hệ thống màng lọc bạch cầu chuẩn hóa. Việc loại bỏ bạch cầu giúp giảm thiểu phản ứng sốt không do tan máu và dự phòng tạo kháng thể bất thường. Máu truyền phải bảo đảm hòa hợp hệ kháng nguyên hồng cầu ABO và Rh(D) mở rộng. Tốc độ truyền dịch được điều chỉnh thích hợp theo từng lứa tuổi nhằm tránh hiện tượng quá tải tuần hoàn cấp. Nồng độ huyết sắc tố sau truyền cần đạt mức đích từ 115 đến 120 g/l để bảo đảm tưới máu mô. Đồng thời, kỹ thuật viên xét nghiệm sàng lọc kỹ lưỡng các tác nhân truyền nhiễm lây qua đường máu. Quy trình truyền máu hiện đại này giúp nâng cao đáng kể chỉ số an toàn sinh học cho bệnh nhi.

3.2. Liệu pháp chelat hóa bằng thuốc đường uống và tiêm

Thuốc thải sắt Deferoxamine, Deferiprone và Deferasirox được cá thể hóa theo từng ca bệnh. Deferoxamine tiêm truyền dưới da chậm qua máy tiêm tự động mang lại hiệu quả cao nhưng đòi hỏi kỹ thuật phức tạp. Nhóm thuốc thải sắt đường uống Deferasirox và Deferiprone ngày càng được ưa chuộng nhờ tính tiện dụng vượt trội. Việc sử dụng thuốc dạng viên uống nâng cao rõ rệt tỷ lệ tuân thủ điều trị tại nhà của người bệnh ngoại trú. Các trường hợp quá tải sắt nặng nề có thể phối hợp hai loại thuốc nhằm tăng cường tốc độ bài xuất sắt. Bác sĩ theo dõi sát công thức máu và chức năng gan thận nhằm xử trí kịp thời các tác dụng không mong muốn. Liều dùng được chuẩn độ linh hoạt dựa trên nồng độ ferritin huyết thanh định kỳ.

IV. Hiệu quả truyền máu và thải sắt bệnh thalassemia tại Thái Nguyên

Kết quả can thiệp tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên khẳng định giá trị to lớn của quy trình điều trị toàn diện. Đa số bệnh nhân sau khi tiếp nhận truyền máu đầy đủ đều cải thiện rõ rệt nồng độ hemoglobin và giảm bớt triệu chứng mệt mỏi lâm sàng. Việc phối hợp dùng thuốc thải sắt đúng liều giúp nồng độ ferritin huyết thanh giảm dần theo các quý điều trị. Các chỉ số men gan ổn định hơn, giảm tốc độ tiến triển của xơ hóa gan và ngăn ngừa rối loạn chức năng tim mạch. Trẻ em mắc bệnh duy trì được sự phát triển thể chất gần tương đương lứa tuổi bình thường. Khả năng lao động và sinh hoạt hằng ngày của người bệnh trưởng thành được cải thiện vững chắc. Tuy vậy, công tác quản lý bệnh nhân thalassemia tại khu vực trung du miền núi vẫn cần sự đầu tư đồng bộ hơn nữa. Bệnh viện cần tiếp tục mở rộng mô hình truyền thông và tư vấn di truyền trước hôn nhân. Xây dựng hồ sơ bệnh án điện tử giúp tăng cường kết nối y tế tuyến cơ sở với tuyến tỉnh.

4.1. Nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh mạn tính

Tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị đem lại sự chuyển biến tích cực trong sinh hoạt thường nhật của người bệnh. Trẻ em có đủ sức khỏe để tham gia học tập và hòa nhập xã hội mà không bị gián đoạn vì suy nhược. Nồng độ oxy cung cấp đến các mô cơ quan được duy trì ổn định, hạn chế tình trạng biến dạng xương đặc trưng. Bệnh nhân trưởng thành có thể tham gia vào các hoạt động lao động nhẹ nhàng để tạo thu nhập tự lập. Tâm lý người bệnh được giải tỏa bớt những lo âu về gánh nặng bệnh tật đeo bám lâu năm. Sự đồng hành của nhân viên y tế giúp nâng cao ý thức tự chăm sóc sức khỏe của mỗi gia đình. Đây là tiền đề quan trọng giúp kéo dài tuổi thọ cho người bệnh thalassemia.

4.2. Khuyến nghị tầm soát tiền hôn nhân và quản lý cộng đồng

Thalassemia là bệnh lý có thể chủ động phòng ngừa thông qua các chiến lược tầm soát y tế dự phòng. Sàng lọc người mang gen trước hôn nhân giữ vai trò giảm tỷ lệ sinh con thể nặng. Các cặp đôi chuẩn bị kết hôn cần được xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu và điện di huyết sắc tố. Khi có đột biến, chuyên gia sẽ tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh. Bên cạnh đó, mạng lưới y tế cơ sở tại các tỉnh miền núi cần tăng cường theo dõi bệnh nhân ngoại trú. Thiết lập hệ thống dữ liệu quản lý ca bệnh giúp bảo đảm người bệnh nhận thuốc thải sắt đầy đủ và đúng hẹn. Mục tiêu lâu dài hướng tới nâng cao chất lượng dân số toàn khu vực.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Thalassemia (bệnh tan máu bẩm sinh) là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất trên phạm vi toàn cầu, đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng 7% dân số thế giới (tương đương 474 triệu người) mang gen bệnh, mỗi năm ghi nhận khoảng 300.000 đến 500.000 trẻ sinh ra mắc thể nặng. Tại Việt Nam, ước tính có tới 13 triệu người (chiếm khoảng 13% dân số) mang gen Thalassemia, trong đó tỷ lệ tại các cộng đồng dân tộc thiểu số dao động ở mức báo động từ 20% đến 40%. Mỗi năm, toàn quốc ghi nhận thêm khoảng 100.000 trẻ mang gen và 1.700 trẻ chào đời với thể bệnh nặng cần truyền máu suốt đời.

Tại tỉnh Thái Nguyên, đồng bào dân tộc thiểu số chiếm tới 28% cơ cấu dân số toàn tỉnh, kéo theo nguy cơ tiềm ẩn rất lớn về tỷ lệ mang gen đột biến Thalassemia. Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đóng vai trò là trung tâm y tế tuyến cuối tiếp nhận bệnh nhân từ các tỉnh miền núi vùng Đông Bắc, trung bình mỗi năm điều trị nội trú từ 250 đến 300 ca bệnh Thalassemia. Việc điều trị bệnh nhân tại đây đối mặt với áp lực lớn do biến động nguồn máu hiến tặng (đặc biệt trong giai đoạn dịch bệnh) và nguồn cung thuốc thải sắt nội trú còn nhiều hạn chế.

Nghiên cứu được triển khai từ tháng 6/2020 đến tháng 9/2021 tại Khoa Huyết học lâm sàng nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá kết quả truyền máu kết hợp thải sắt bằng thuốc Deferasirox trên 76 bệnh nhân nội trú. Kết quả nghiên cứu mang lại ý nghĩa thực tiễn quan trọng, giúp tối ưu hóa chỉ số nồng độ Hemoglobin mục tiêu (đạt ngưỡng từ 90 g/l trở lên trước khi ra viện) và hạ thấp nồng độ Ferritin huyết thanh về ngưỡng an toàn dưới 2500 µg/l, qua đó hạn chế biến chứng suy tim, xơ gan và nâng cao chất lượng cuộc sống lâu dài cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng lý thuyết di truyền học phân tử và cơ chế bệnh sinh huyết sắc tố ở người. Phân tử Hemoglobin bình thường (HbA) được cấu tạo bởi 2 chuỗi alpha và 2 chuỗi beta globin. Đột biến gen alpha globin trên nhiễm sắc thể số 16 hoặc gen beta globin trên nhiễm sắc thể số 11 gây suy giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗi globin tương ứng, dẫn tới sự mất cân bằng chuỗi nghiêm trọng. Các chuỗi đơn độc dư thừa sẽ kết tủa trong tiền chất hồng cầu tại tủy xương, phá hủy màng tế bào, kích hoạt quá trình sinh hồng cầu không hiệu lực và thúc đẩy tan máu mạn tính tại hệ liên võng nội mô.

Khung sinh bệnh học thứ hai là cơ chế rối loạn điều hòa chuyển hóa sắt thông qua trục Hepcidin - Ferroportin. Ở bệnh nhân Thalassemia, tình trạng thiếu oxy mô kéo dài và tăng sinh tủy xương kích thích giải phóng các yếu tố tăng trưởng biệt hóa (GDF15) và yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF), làm ức chế gan tổng hợp Hepcidin. Nồng độ Hepcidin sụt giảm khiến phân tử vận chuyển Ferroportin giải phóng tự do, thúc đẩy niêm mạc ruột tăng hấp thu sắt gấp 3 đến 5 lần so với mức sinh lý (hấp thu khoảng 3 đến 5 mg sắt mỗi ngày so với mức bình thường 1 đến 2 mg mỗi ngày).

Hơn nữa, mỗi 1 ml khối hồng cầu truyền vào cơ thể bổ sung thêm khoảng 1 mg sắt nguyên tố. Khi transferrin bão hòa, sắt tự do xuất hiện trong huyết thanh và xâm nhập ồ ạt vào tế bào gan, cơ tim và tuyến nội tiết qua kênh calci, tạo ra các gốc tự do oxy hóa (ROS). Các gốc tự do này phá hủy màng lipid, gây xơ hóa mô và dẫn đến suy tim sung huyết – nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở 65% bệnh nhân thể nặng không được điều trị bài bản. Nghiên cứu phân loại bệnh nhân theo hai thể chức năng chính: Thalassemia phụ thuộc truyền máu (TDT) và Thalassemia không phụ thuộc truyền máu (NTDT).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc can thiệp lâm sàng trong 6 tháng, phân tích trên cỡ mẫu gồm 76 bệnh nhân Thalassemia điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên. Phương pháp chọn mẫu toàn bộ có chủ đích được áp dụng cho tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán xác định của Bộ Y tế từ tháng 6/2020 đến tháng 9/2021. Tiêu chí loại trừ nghiêm ngặt các trường hợp tăng Ferritin do bệnh gan do rượu, suy thận mạn tính hoặc nhiễm trùng cấp. Việc lựa chọn mẫu nội trú giúp phản ánh chính xác nhóm bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng trung bình đến nặng và phụ thuộc truyền máu thường xuyên tại địa bàn trung du, miền núi phía Bắc.

Dữ liệu được thu thập qua bệnh án nghiên cứu chuẩn hóa ở 4 mốc thời điểm: vào viện đợt 1, ra viện đợt 1, vào viện đợt 2 và sau 6 tháng điều trị thải sắt. Công thức máu được định lượng bằng hệ thống máy đếm laser tự động DXH800; kháng thể bất thường được phát hiện bằng kỹ thuật Coombs trực tiếp và gián tiếp trên hệ thống Scangel/Gelcard máy MATRIX; các chỉ số hóa sinh (Ferritin, AST, ALT, Bilirubin) được đo trên máy AU400. Toàn bộ số liệu được phân tích trên phần mềm SPSS phiên bản 20.0. Các biến định tính được so sánh bằng kiểm định Chi-square hoặc Fisher’s Exact test; các biến định lượng có phân phối chuẩn được kiểm định bằng T-test, với mức ý nghĩa thống kê được xác lập khi chỉ số p nhỏ hơn 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Khảo sát nhân khẩu học trên 76 đối tượng cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 15,34 ± 14,77 tuổi. Trong đó, nhóm tuổi từ 6 đến 10 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 39,5% (30 bệnh nhân), nhóm dưới hoặc bằng 5 tuổi chiếm 15,8%, nhóm 11 đến 15 tuổi chiếm 14,5% và nhóm trên 15 tuổi chiếm 30,3%. Tỷ lệ nữ giới chiếm ưu thế với 56,6% (43 bệnh nhân), trong khi nam giới chiếm 43,4% (33 bệnh nhân). Đa số bệnh nhân được chẩn đoán trước 2 tuổi và mang các biểu hiện lâm sàng điển hình: 78,9% bệnh nhân có biểu hiện sạm da, vàng da củng mạc mắt, trên 70% có biến dạng xương sọ mặt đặc trưng và trên 85% có tình trạng lách to từ độ I đến độ IV.

Về tình trạng huyết học, nồng độ Hemoglobin trung bình trước khi truyền máu tại lần nhập viện đầu tiên ở mức rất thấp, đa số dưới 70 g/l, thể hiện tình trạng thiếu máu mức độ nặng. Sau đợt truyền khối hồng cầu theo liều 8 đến 10 ml/kg/ngày, mức tăng Hemoglobin trung bình đạt từ 20 đến 25 g/l. Tỷ lệ bệnh nhân đạt chỉ số Hemoglobin mục tiêu khi ra viện (từ 90 g/l trở lên) đạt khoảng 68,4%. Nhu cầu truyền máu trung bình hàng năm ở các bệnh nhân chưa cắt lách dao động từ 150 đến 180 ml/kg/năm.

Tình trạng quá tải sắt ban đầu diễn ra nghiêm trọng với trên 75% đối tượng có mức Ferritin huyết thanh vượt ngưỡng 1000 µg/l, trong đó nhóm quá tải sắt nặng (Ferritin trên 2500 µg/l) chiếm tới 48,7%. Sau 6 tháng duy trì phác đồ thải sắt bằng Deferasirox đường uống với liều từ 20 đến 30 mg/kg/ngày, tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát thải sắt thành công (duy trì Ferritin dưới 2500 µg/l và có mức giảm Ferritin dương tính) đạt khoảng 56,6%. Nhóm bệnh nhân tuân thủ liều chuẩn ghi nhận mức giảm Ferritin rõ rệt, trung bình giảm từ 300 đến 650 µg/l so với thời điểm khởi đầu can thiệp.

Thảo luận kết quả

Các dữ liệu nghiên cứu khi biểu diễn trên biểu đồ phân bố cho thấy kích thước lách và gan to tỷ lệ thuận với tốc độ tiêu hủy hồng cầu và nhu cầu truyền máu. Ở những bệnh nhân có lách to độ III và độ IV, tốc độ sụt giảm Hemoglobin diễn ra rất nhanh, trung bình giảm từ 1,1 đến 1,3 g/dl mỗi tuần, khiến khoảng cách giữa hai đợt điều trị rút ngắn xuống chỉ còn 2 đến 3 tuần. Kết quả này hoàn toàn tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Long Quốc và Nguyễn Trung Kiên trên 117 bệnh nhân Thalassemia, khi ghi nhận tốc độ giảm Hemoglobin là 1,14 ± 0,46 g/dl/tuần và tỷ lệ xuất hiện kháng thể bất thường là 27,3%. Hiện tượng cường lách làm tăng bắt giữ hồng cầu qua hệ xoang mạch, triệt tiêu một phần lượng máu vừa được bù đắp.

Đối chiếu với các công bố quốc tế, nghiên cứu của Rakesh Dhanya tại Nam Ấn Độ chỉ ra rằng bệnh nhân Thalassemia thể nặng có Ferritin vượt ngưỡng 4000 µg/l phải đối mặt với nguy cơ tử vong sớm cao gấp 4,66 lần so với nhóm kiểm soát tốt nồng độ sắt. Tại Thái Nguyên, việc tỷ lệ bệnh nhân đạt kết quả thải sắt tối ưu chỉ đạt khoảng 56,6% bắt nguồn từ việc bệnh nhân chỉ được cấp phát thuốc thải sắt trong các đợt điều trị nội trú, thiếu hụt thuốc duy trì ngoại trú liên tục tại nhà. Phân tích thống kê bằng bảng tương quan chéo khẳng định liều Deferasirox đạt chuẩn khuyến cáo (20 đến 30 mg/kg/ngày) có mối liên quan mật thiết có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) với khả năng hạ nồng độ Ferritin máu, vượt trội hoàn toàn so với nhóm dùng dưới liều 20 mg/kg/ngày do e ngại tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Chuẩn hóa quy trình truyền máu đạt đích Hemoglobin: Bác sĩ điều trị tại Khoa Huyết học lâm sàng cần duy trì nghiêm ngặt mục tiêu Hemoglobin trước truyền tối thiểu đạt 90 đến 95 g/l và nồng độ sau truyền đạt từ 100 đến 110 g/l. Mục tiêu này giúp ức chế quá trình sinh hồng cầu không hiệu lực tại tủy xương và hạ tỷ lệ hấp thu sắt dư thừa tại ruột xuống dưới 2 mg mỗi ngày. Kế hoạch chuẩn hóa cần áp dụng thống nhất cho 100% bệnh nhân nội trú trong vòng 3 tháng tới.
2. Mở rộng cơ chế cấp phát thuốc thải sắt ngoại trú: Đề nghị Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên phối hợp cùng cơ quan Bảo hiểm Xã hội xây dựng danh mục chi trả thuốc thải sắt Deferasirox dạng uống (liều chuẩn 20 đến 30 mg/kg/ngày) cho bệnh nhân điều trị ngoại trú định kỳ. Mục tiêu nhằm nâng tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát được Ferritin dưới 1000 µg/l lên trên 75% trong lộ trình 12 tháng.
3. Thực hiện sàng lọc định kỳ kháng thể bất thường: Khoa Huyết học - Truyền máu cần triển khai xét nghiệm nghiệm pháp Coombs và kỹ thuật định danh kháng thể bất thường cho toàn bộ bệnh nhân đã nhận từ 5 đơn vị khối hồng cầu trở lên. Giải pháp này giúp lựa chọn đơn vị máu hòa hợp tối ưu về các hệ kháng nguyên phụ (Rh, Kell), phấn đấu kéo giảm tỷ lệ phản ứng bất lợi sau truyền máu xuống dưới 3% trong giai đoạn 2022-2023.
4. Tăng cường mạng lưới tư vấn tiền hôn nhân vùng đồng bào thiểu số: Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh Thái Nguyên cần phối hợp các trạm y tế cơ sở đẩy mạnh công tác truyền thông, xét nghiệm công thức máu tầm soát người mang gen tại các địa phương có tỷ lệ dân tộc thiểu số cao (nơi tỷ lệ mang gen dao động 20% đến 40%). Mục tiêu hướng tới giảm 15% đến 20% tỷ lệ trẻ sinh ra mắc Thalassemia thể nặng trong vòng 5 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa Huyết học và Bác sĩ Nội khoa: Cung cấp bằng chứng thực tế về hiệu quả điều trị của thuốc thải sắt Deferasirox đường uống ở liều 20 đến 30 mg/kg/ngày, đồng thời cung cấp phác đồ xử trí hiện tượng cường lách và kháng thể bất thường trong điều trị thiếu máu mạn tính.
2. Học viên Bác sĩ nội trú, Cao học và Bác sĩ chuyên khoa II: Đóng vai trò là tài liệu tham khảo giá trị về phương pháp nghiên cứu lâm sàng, kỹ thuật thu thập số liệu trên 76 bệnh án nội trú, cùng các mô hình xử lý biến số thống kê y học bằng phần mềm SPSS 20.
3. Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách bảo hiểm: Nguồn dữ liệu thực chứng phản ánh nhu cầu cung ứng máu (150 đến 180 ml/kg/năm) và cơ cấu cấp phát dược phẩm chuyên khoa tại các tỉnh miền núi phía Bắc, phục vụ công tác lập ngân sách y tế và dự trữ chế phẩm máu hàng năm.
4. Bệnh nhân Thalassemia và gia đình người bệnh: Cẩm nang kiến thức trực quan giúp người bệnh nhận thức rõ nguy cơ quá tải sắt (khi Ferritin vượt 2500 µg/l), tầm quan trọng của việc tuân thủ lịch truyền máu định kỳ mỗi 2 đến 4 tuần và chế độ dùng thuốc thải sắt liên tục nhằm ngăn ngừa suy tim và xơ gan.

Câu hỏi thường gặp

Bệnh nhân Thalassemia khi nào có chỉ định bắt đầu truyền máu định kỳ?
Chỉ định truyền máu định kỳ được thiết lập khi nồng độ Hemoglobin dưới 70 g/l qua hai lần xét nghiệm liên tiếp cách nhau trên 2 tuần. Trường hợp Hemoglobin trên 70 g/l nhưng xuất hiện biến dạng xương sọ mặt, chậm phát triển thể chất hoặc lách to nhanh cũng cần chỉ định truyền khối hồng cầu sớm để tránh biến chứng.

Hiện tượng quá tải sắt đe dọa sức khỏe bệnh nhân như thế nào?
Quá tải sắt làm lắng đọng ion sắt tự do tại các cơ quan quan trọng. Sắt tích tụ tại cơ tim gây suy tim và rối loạn nhịp tim (chiếm 65% nguyên nhân tử vong ở thể nặng). Ngoài ra, ứ đọng sắt tại gan gây xơ gan, tại tuyến tụy gây đái tháo đường và làm tăng nguy cơ loãng xương ở 70% đến 80% bệnh nhân trưởng thành.

Liều lượng và cách dùng thuốc thải sắt Deferasirox như thế nào là đạt chuẩn?
Deferasirox được chỉ định khi Ferritin huyết thanh từ 1000 µg/l trở lên ở trẻ trên 2 tuổi. Liều khuyến cáo đạt chuẩn là 20 đến 30 mg/kg/ngày, uống một lần duy nhất vào lúc đói bằng cách hòa tan viên thuốc trong nước hoặc nước ép trái cây. Khi Ferritin giảm dưới ngưỡng 500 µg/l, bác sĩ sẽ cân nhắc ngừng điều trị.

Tại sao lách to làm suy giảm hiệu quả điều trị truyền máu?
Lách là nơi thực bào và giữ lại các hồng cầu già hoặc biến dạng. Khi lách to và tiến triển thành cường lách, các xoang lách tăng cường phá hủy cả hồng cầu bệnh lý lẫn hồng cầu ngoại lai vừa truyền vào. Điều này khiến tốc độ giảm Hemoglobin tăng nhanh (trên 1,14 g/dl/tuần) và làm tăng thể tích máu cần truyền hàng năm vượt mức 200 ml/kg.

Tỷ lệ mang gen Thalassemia tại Việt Nam và Thái Nguyên hiện nay là bao nhiêu?
Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 13 triệu người (tương đương 13% dân số) mang gen bệnh Thalassemia. Tỷ lệ này đặc biệt cao ở các dân tộc thiểu số, dao động từ 20% đến 40%. Tại tỉnh Thái Nguyên, nơi đồng bào dân tộc thiểu số chiếm 28% dân số toàn tỉnh, nguy cơ dịch tễ mang đột biến gen là rất lớn.

Kết luận

• Luận văn xây dựng bộ dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng toàn diện trên 76 bệnh nhân Thalassemia điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, ghi nhận độ tuổi trung bình là 15,34 tuổi với tỷ lệ nữ giới chiếm 56,6%.
• Đánh giá xác thực hiệu quả của liệu pháp truyền khối hồng cầu nâng nồng độ Hemoglobin mục tiêu khi ra viện đạt trên 90 g/l ở 68,4% bệnh nhân, đồng thời xác lập mối tương quan giữa lách to với việc rút ngắn chu kỳ truyền máu xuống 2 đến 3 tuần.
• Khẳng định vai trò của thuốc Deferasirox liều 20 đến 30 mg/kg/ngày trong việc kiểm soát Ferritin dưới ngưỡng nguy hiểm 2500 µg/l sau 6 tháng điều trị, đạt tỷ lệ đáp ứng tốt ở 56,6% đối tượng nghiên cứu.
• Đề xuất mô hình phối hợp sàng lọc kháng thể bất thường bằng nghiệm pháp Coombs nhằm kiểm soát nguy cơ tan máu miễn dịch và tối ưu hóa nhu cầu máu truyền định kỳ hàng năm.
• Xác định lộ trình y tế cộng đồng trong giai đoạn tiếp theo: đẩy mạnh tầm soát gen trước hôn nhân tại các vùng dân tộc thiểu số tỉnh Thái Nguyên và đưa thuốc thải sắt vào danh mục cấp phát ngoại trú thường quy.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Sơ lược về Hemoglobin 1. Cấu trúc Hemoglobin Hemoglobin (Hb) là một protein màu (chromoprotein) gồm hai thành phần chính là hem và globin. Mỗi phân tử Hb cấu tạo bởi 4 chuỗi globin và 4 phân tử Hem, mỗi chuỗi globin gắn với một phân tử hem.

Tùy theo các giai đoạn phát triển cơ thể mà cấu tạo globin có sự thay đổi gồm các chuỗi polypeptid khác nhau. Các chuỗi polypeptid đều có cấu trúc từ các acid amin và được sắp xếp theo một thứ tự chặt chẽ. Ngoài ra cấu trúc không gian của các chuỗi polypeptid này cũng rất quan trọng trong vai trò đảm bảo chức năng vận chuyển khí của phân tử Hb. Mỗi nhân hem gắn với 1 chuỗi polypeptide [33].

Cấu tạo phân tử Hb [33]  Hem Ở người Hem chỉ có một dạng duy nhất, chiếm 4% trong lượng của HST. Mỗi hem là một phức hợp bao gồm một vòng phocphyrin có 4 nhân pyrol liên kết với ion sắt (Fe++) ở giữa vòng. Chính phức hợp này tạo nên màu đỏ của máu. Nhờ sắt hoá trị 2 trong hem mà huyết sắc tố đảm bảo chức năng hô hấp của các động vật có xương sống [33].

4 Ở người những rối loạn bệnh lý ở phần hem ít xảy ra hơn phần globin.  Globin Bản chất của globin là protein có sự khác nhau giữa các loài. Ở người phần Globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi polypeptid giống nhau từng đôi một và gắn chặt với nhau. Mỗi chuỗi polypeptid gắn với một hem.

Vì vậy, mỗi phân tử Hb có 2 đôi chuỗi polypeptid và 4 hem có khả năng vận chuyển được 4 phân tử oxy. Trong quá trình phát triển của con người, các loại chuỗi polypeptid có sự chuyển đổi, thay thế ở từng giai đoạn của cuộc sống. Các chuỗi này hoạt động ở các mức độ khác nhau. Ở người trưởng thành chủ yếu là chuỗi , , một số ít  và rất ít chuỗi .

Các loại chuỗi , ,  đều kết hợp từng cặp với chuỗi  nên các chuỗi đó gọi chung là chuỗi “không ”. Các chuỗi polypeptid đều có cấu trúc từ các axit amin, với một sắp xếp theo một thứ tự chặt chẽ. Cấu trúc không gian của các chuỗi polypeptid này có vai trò quan trọng trong chức năng vận chuyển khí của phân tử huyết sắc tố [6]. Các chuỗi  có cấu tạo từ 141 axit amin, các chuỗi , ,  có cấu tạo từ 146 axit amin.

Khi có sự thay thế nào đó của một axit amin trong chuỗi polypeptid sẽ làm thay đổi tính chất lý, hóa của phân tử huyết sắc tố tạo nên các huyết sắc tố bất thường và biểu hiện lâm sàng là sự tan máu hoặc methemoglobin máu. Mỗi phân tử huyết sắc tố có 2 cặp chuỗi polypeptid ở phần globin. Các loại huyết sắc tố khác nhau có thành phần chuỗi polypeptid khác nhau, biểu thị bằng bảng sau [10]. Trình tự xuất hiện các loại huyết sắc tố theo thời gian [33] Thành phần Loại Hb Thời kỳ xuất hiện globin HbA1 α2β2 Bào thai 6 tuần, Hb ở người bình thường Thai nhi gần sinh, HbA2 α2δ2 Hb ở người bình thường HbF α2γ2 Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi Phôi thai 2-3 tuần, Hb Gower 1 ζ2ε2 trong 2 tháng đầu của thai Hb Gower 2 α2ε2 Xuất hiện cùng Hb Gower 1 Hb Portland ζ 2γ2 Phôi thai 2-3 tuần đầu 1.

Gen điều hòa tổng hợp globin Gen điều hòa tổng hợp chuỗi polypeptid dạng alpha là gen alpha globin nằm trên nhiễm sắc thể (NST) số 16 bao gồm 3 gen sắp xếp lần lượt theo chiều 5’-3’ là Zeta (ζ), alpha 1(α1) và alpha 2 (α2) Gen điều hòa tổng hợp chuỗi polypeptid dạng beta (không alpha) là gen beta globin nằm trên NST số 11 bao gồm 4 gen sắp xếp lần lượt theo chiều 5’-3’ là epsilon (), gamma (),delta (), beta (). Trên NST 16 có gen Zeta globin và trên NST 11 có gen epsilon globin là hai gen chỉ hoạt động trong thời kỳ phôi thai và bào thai sau đó đóng lại hoàn toàn, không bao giờ hoạt động trở lại. Sự xuất hiện lần lượt theo sự phát triển của cơ thể cùng với sự tổ hợp của hai chuỗi dạng alpha với hai chuỗi dạng beta tạo ra các loại HST đặc trưng cho mỗi giai đoạn. Số lượng acid amin trong chuỗi polypeptid đặc trưng cho từng 6 loại chuỗi, ví dụ: chuỗi α có 141 acid amin, chuỗi β gồm 146 acid amin.

Trình tự các acid amin trong chuỗi rất nghiêm ngặt Hình 1. Sự xuất hiện của các loại huyết sắc tố[33],[58] 1. Định nghĩa Thalassemia còn được biết đến với tên “bệnh thiếu máu vùng biển” hay “bệnh thiếu máu Cooley”, là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin, tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp chuỗi alpha (α) globin hay beta (β) globin, mà có tên gọi là α-thalassemia hay β-thalassemia [11],[16]. Lịch sử bệnh thalassemia Bệnh β Thalassemia được phát hiện từ năm 1910 bởi Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Cooley.

Hai tác giả đã miêu tả 5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo các triệu chứng lách to và gan to được coi như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài 7 triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to còn có biểu hiện da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp β thalassemia mô tả đầu tiên, và được gọi là “bệnh thiếu máu Cooley”. Tiếp những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925), Greppi (1928), Michcheli (1935).

Wintrobe và cộng tác viên (1940)… Năm 1936 Whipple và Bradford đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả. Cơ chế bệnh sinh  Rối loạn tổng hợp huyết sắc tố - Trong bệnh α thalassemia, gen α globin bị đột biến (thường là các đột biến mất đoạn) dẫn đến giảm hoặc không tổng hợp được các chuỗi α globin. Các chuỗi dạng β globin (β, γ, δ) sẽ tăng cường tổng hợp để bù trừ, sự bù trừ này có thể tạo ra các Hb bất thường như Hb Bart (γ4) gây phù thai, HbH (β4). Tùy vào mức độ mất đoạn gen mà cơ thể bệnh nhân có thể giảm sản xuất hoặc hoàn toàn không tổng hợp được chuỗi α globin [11].

- Trong bệnh β thalassemia, đoạn gen β globin bị đột biến (thường là đột biến điểm) dẫn đến việc giảm tổng hợp chuỗi β globin dẫn đến dư thừa tương đối các chuỗi alpha, trong khi đó α4 thì không hòa tan được, nó kết tủa, tạo thể vùi gây tổn thương màng tế bào. Tuy nhiên cơ thể có cơ chế bù trừ, khi đó các gen đứng cạnh gen beta globin như δ globin, γ globin sẽ tăng cường hoạt động để tạo ra các chuỗi dạng beta giúp cân bằng với các chuỗi dạng alpha ví dụ HbA2 (α2δ2), HbF (α2γ2). Hai loại HST này vẫn có khả năng vận chuyển oxy tuy nhiên khả năng nhả oxy khi đến mô, cơ quan kém hơn nhiều so với HbA (α2β2). Locus gen  globin nằm trên NST số 11, nếu cả hai gen  globin đều bị đột biến mất chức năng hoàn toàn, không sản xuất được  globin, khi đó gọi là 0 thalassemia.

Nếu một hoặc hai gen  globin bị đột biến nhưng vẫn sản xuất một số lượng nhỏ  globin, khi đó gọi là + thalassemia [2]. Mức độ 8 nghiêm trọng lâm sàng của beta thalassemia có liên quan đến mức độ mất cân bằng giữa chuỗi globin alpha và chuỗi globin nonalpha. Trong các tiền chất của hồng cầu, khi các chuỗi β globin bị giảm hoặc không có, các chuỗi chuỗi α quá mức bình thường không bền vững và kết tủa dẫn đến tổn hại màng hồng cầu. Sự tổn hại này gây huyết tán trong tủy mạnh mẽ (phá hủy các tế bào dòng hồng cầu đang phát triển ở trong tủy xương) cũng như huyết tán ở máu ngoại biên [43].

Hiện nay đã phát hiện trên 200 loại đột biến trên gen  globin, xếp vào 2 nhóm: nhóm gây mất hoàn toàn số lượng chuỗi β globin làm mất chức năng của gen β gây β0thalassemia, và nhóm làm giảm số lượng chuỗi β globin gây β+thalassemia.  Sinh tổng hợp hồng cầu không hiệu lực Giảm tổng hợp chuỗi  globin sẽ làm thừa chuỗi  globin và ngược lại. Trong α thalassemia, sự dư thừa các chuỗi không alpha (beta, gamma, delta) tạo thành các tetrame hòa tan phần nào. Do đó chứng không gây tổn thương các nguyên hồng cầu trong giai đoạn đầu đến giai đoạn giữa của sự phát triển.

Vì vậy quá trình sinh hồng cầu không hiệu lực ít được ghi nhận ở hầu hết bệnh nhân alpha thalassemia [52]. Trong beta thalassemia, các chuỗi alpha globin dư thừa không thể hình thành các tetrame hòa tan, chúng không ổn định và bắt đầu kết tủa ngay sau khi chúng tích tụ trong tiền chất erythroid, tạo ra các chất kết tủa trên màng tế bào hồng cầu. Điều này xảy ra ngay ở các tế bào tiền thân hồng cầu trong tủy xương ảnh hưởng đến quá trình lắp ráp màng và đẩy nhanh quá trình chết tế bào theo chương trình dẫn đến hậu quả sinh tổng hợp hồng cầu không hiệu quả ở tất cả các thể β thalassemia [16],[45],[62].  Tan máu Chuỗi globin tự do kết hợp với protein màng hồng cầu làm thay đổi cấu trúc và chức năng màng hồng cầu khiến hồng cầu dễ bị đại thực bào bắt giữ ở hệ liên võng.

Sự thoái giáng các chuỗi α globin, ε globin tự do, hem, hemin 9 (dạng oxy hoá của heme) và ion sắt tự do cũng đóng vai trò quan trọng trong phá huỷ màng hồng cầu[45] Giảm chuỗi β Không có globin chuỗi β globin Thừa chuỗi α globin Tổn thương màng hồng Kết tủa trong nguyên HC cầu máu ngoại vi Phá hủy nguyên HC Tan máu Sinh hồng cầu không hiệu lực Thiếu máu Tăng erythropoietin Tăng hấp thu sắt Truyền máu Mở rộng khoang sinh máu Quá tải sắt Biến dạng xương Biến chứng Sơ đồ 1. Cơ chế bệnh sinh của β thalassemia [45] 10 1. Rối loạn chuyển hóa sắt ở bệnh nhân thalassemia 1. Điều hòa chuyển hóa sắt trong tế bào Chất quan trọng nhất trong điều hòa chuyển hóa sắt là hepcidin, do gan sản xuất [67].

Hepcidin điều tiết sự hấp thu sắt của các tế bào niêm mạc ruột và điều tiết quá trình giải phóng sắt của các đại thực bào. Hepcidin ức chế ferroportin bằng cách gắn và giáng hóa ferroportin, dẫn đến giảm hấp thu sắt từ thức ăn vào tế bào biểu mô đường ruột. Hepcidin ức chế giải phóng sắt từ đại thực bào [37], [41],[49]. Ở người bình thường, khi cơ thể thiếu sắt, gan giảm tổng hợp hepcidin.