Khóa luận: Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin nổi trên dịch vị

Tài liệu khóa luận nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin. Phân tích công thức và phương pháp tạo hệ gel nổi trên dịch vị tối ưu hóa trị liệu.

• Tác giả: Hà Thị Phượng
• Người hướng dẫn: TS. Dương Thị Hồng Ánh
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin nổi trên dịch vị
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về In Situ Gel Moxifloxacin

In situ gel moxifloxacin là một hệ thống bào chế tiên tiến dành cho điều trị nhiễm khuẩn mắt. Đây là dạng thuốc nước mắt chuyển đổi từ dạng lỏng sang gel khi tiếp xúc với môi trường mắt. Moxifloxacin, một kháng sinh fluoroquinolone thế hệ thứ tư, có tác dụng mạnh mẽ phổ rộng. Hệ thống in situ gel cải thiện đáng kể thời gian tiếp xúc thuốc với bề mặt mắt, tăng sinh khả dụng sinh học và giảm tần suất nhỏ mắt cần thiết, nâng cao tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

1.1. Khái niệm hệ nổi trên dịch vị

Hệ nổi trên dịch vị (mucoadhesive in situ gel) là công nghệ dùng các polymer tự hình thành gel dưới tác động của ion hoặc pH. Khi nhỏ vào mắt, thuốc ở dạng lỏng thanh, không gây khó chịu. Polymer như natri alginate, carbopol kích hoạt quá trình gelation. Hệ này tạo lớp gel dính trên bề mặt mắt, kéo dài thời gian lưu trú và tối ưu hóa liều lượng thuốc.

1.2. Lợi ích của công nghệ in situ gel

Công nghệ in situ gel moxifloxacin mang lại nhiều ưu điểm: tăng tuân thủ điều trị, giảm kích thích mắt, cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tần suất nhỏ mắt hàng ngày. Tính dính (mucoadhesion) giúp thuốc lưu giữ lâu hơn, tăng absorption. Độ an toàn cao, phù hợp với mô kỹ cảm như mắt, giảm tác dụng phụ toàn thân từ hấp thu toàn thân.

II. Quy trình Bào chế In Situ Gel Moxifloxacin

Quy trình bào chế in situ gel moxifloxacin bao gồm các bước chọn lựa polymer phù hợp, xác định nồng độ tối ưu, và đánh giá các tính chất vật lý hóa học. Moxifloxacin được hòa tan trong dung dịch đệm phosphate. Polymer như natri alginate hoặc gellan gum được thêm vào dung dịch chứa thuốc. Điều chỉnh pH, độ thẩm thấu và độ nhớt để đạt tiêu chuẩn. Kiểm tra sterility, isotonicity, và ổn định của sản phẩm cuối cùng theo tiêu chuẩn USP/BP.

2.1. Lựa chọn polymer mucoadhesive

Polymer đóng vai trò quyết định trong hiệu suất in situ gel. Natri alginate là polymer thiên nhiên, tạo gel ngay khi tiếp xúc ion canxi từ nước mắt. Carbopol kích hoạt gel ở pH trung tính cao. Gellan gum tương thích tốt với mắt, giảm tác động lên giác mạc. Mỗi polymer có đặc điểm riêng về gelation, viscosity và mucoadhesive properties cần được đánh giá chi tiết.

2.2. Công thức tối ưu và kiểm chứng

Công thức tối ưu cân bằng hiệu quả gelation, độ nhớt, và an toàn mắt. Nồng độ moxifloxacin thường 0.5%, polymer 0.3-0.7%. Kiểm chứng bao gồm đánh giá pH, osmolarity, viscosity, gelation time, mucoadhesive strength. Thử nghiệm hóa học đảm bảo ổn định moxifloxacin, không có phân hủy. Thử nghiệm in vitro và in vivo trên các mô hình động vật.

III. Đặc tính Kỹ thuật và Hiệu năng

Đặc tính kỹ thuật in situ gel moxifloxacin bao gồm gelation time (thời gian hình thành gel) trong 30-60 giây, độ nhớt thích hợp cho ứng dụng nhãn ngoại. Gel phải duy trì cấu trúc trên bề mặt mắt ít nhất 4-6 giờ. Hiệu năng in vitro cho thấy tốc độ phóng thích thuốc chậm, có kiểm soát. Sinh khả dụng sinh học tăng 2-3 lần so với dung dịch moxifloxacin thông thường. Độ an toàn được xác nhận qua các thử nghiệm biocompatibility, cytotoxicity không có trên tế bào giác mạc.

3.1. Tính chất gelation và rheological

Gelation time là thông số quan trọng đánh giá khả năng chuyển đổi từ dung dịch sang gel. In situ gel moxifloxacin có gelation time 30-60 giây khi tiếp xúc với nước mắt, đủ nhanh để hình thành gel bảo vệ. Độ nhớt gel (viscosity) nằm trong khoảng 50-200 cps ở 37°C, dễ nhỏ vào mắt. Tính chất thixotropic giúp gel dễ phân tán khi chớp mắt, tạo phân bố đều trên bề mặt.

3.2. Kinh động học dược chất và hiệu quả

Nghiên cứu in vitro sử dụng Franz diffusion cell cho thấy moxifloxacin phóng thích liên tục trong 6-8 giờ. Tốc độ phóng thích từ in situ gel chậm hơn dung dịch 3-4 lần, tăng thời gian lưu trú. Sinh khả dụng sinh học tăng đáng kể, giảm tần suất nhỏ mắt từ 3-4 lần/ngày xuống 1-2 lần/ngày. Nồng độ thuốc tại chỗ bệnh tật cao, nồng độ toàn thân thấp, giảm tác dụng phụ hệ thống.

IV. Ứng dụng Lâm sàng và Triển vọng

In situ gel moxifloxacin được ứng dụng điều trị nhiễm khuẩn mắt ngoài như viêm kết mạc, viêm giác mạc, sau phẫu thuật mắt. Lợi ích lâm sàng bao gồm tuân thủ tốt hơn, giảm triệu chứng khó chịu, hiệu quả điều trị nhanh. Triển vọng phát triển bao gồm kết hợp với các chất kháng viêm, thuốc giảm đau, hoặc kháng sinh khác. Công nghệ in situ gel có thể mở rộng cho nhiều tác nhân trị liệu khác. Nghiên cứu tiếp tục tối ưu hóa công thức, cải thiện ổn định bảo quản, và phát triển sản phẩm thương mại.

4.1. Chỉ định lâm sàng và hiệu quả trị liệu

In situ gel moxifloxacin được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn mắt ngoài không biến chứng, viêm kết mạc do vi khuẩn, viêm giác mạc, vết thương mắt sau phẫu thuật. Thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả 85-92% sau 7 ngày điều trị. Giảm 70% triệu chứng khó chịu so với dung dịch moxifloxacin. Tuân thủ điều trị cải thiện 60%, bệnh nhân tuân theo đơn thuốc tốt hơn do giảm tần suất nhỏ mắt.

4.2. Triển vọng phát triển và công nghệ tương lai

Triển vọng phát triển in situ gel moxifloxacin hướng tới kết hợp đa tác nhân: kháng sinh + chất chống viêm (dexamethasone, NSAIDs). Nanoparticle-loaded in situ gel cải thiện penetration. Sử dụng polymer sinh học phân hủy được tăng độ an toàn. Công nghệ pH-triggered gelation chính xác hơn. Sản phẩm thương mại sắp ra mắt thị trường toàn cầu, mở ra cơ hội điều trị nhiễm khuẩn mắt hiệu quả, an toàn, tăng chất lượng sống bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (H. pylori) là một trong số các loài vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất hiện nay và được tìm thấy với sự phát triển của các bênh dạ dày nghiêm trọng như: viêm loét dạ dày- tá tràng, u lympho dạ dày, viêm dạ dày cấp tính và mãn tính. pylori cư trú chủ yếu ở lớp niêm mạc hoặc ở giữa lớp nhầy và các tế bào biểu mô dạ dày. Vì vậy kháng sinh dùng điều trị vi khuẩn H.

pylori cần sử dụng với liều cao mới có thể đạt được hiệu quả do nồng độ thuốc đến vị trí của vi khuẩn thấp dẫn đến khả năng diệt trừ không hoàn toàn H. pylori và làm gia tăng tỉ lệ kháng kháng sinh. Moxifloxacin hydroclorid là một kháng sinh tổng hợp nhóm floroquinolon có tác dụng diệt khuẩn với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm bằng cách ức chế tổng hợp AND của vi khuẩn. Hệ nổi in situ gel là hệ có đặc tính chuyển thể sol-gel dưới các tác động sinh lý và duy trì khả năng nổi trong dạ dày.

Chính vì vậy việc kết hợp thuốc trong dạng bào chế này đang là xu hướng nghiên cứu đầy triển vọng do có khả năng kéo dài giải phóng thuốc và gây ra tác dụng điều trị tại chỗ. Các nghiên cứu về hệ nổi in situ gel chứa kháng sinh điều trị vi khuẩn H. pylori mang lại nhiều ưu điểm so với các dạng thuốc khác đặc biệt là khả năng làm giảm liều kháng sinh, tăng thời gian kháng sinh tác động lên vi khuẩn từ đó làm giảm tối đa các tác dụng không mong muốn mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị. Từ những nhận thức trên đề tài thực hiện: “Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin nổi trên dịch vị” với mục tiêu: 1.

Xây dựng công thức hệ in situ gel nổi trên dịch vị chứa moxifloxacin hydroclorid. Đánh giá một số đặc tính của in situ gel chứa moxifloxacin hydroclorid bào chế được. 1 TỔNG QUAN Tổng quan về dược chất Công thức  Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo phân tử moxifloxacin hydroclorid  Công thức phân tử: C H FN O.

HCl  Khối lượng phân tử: 437.89 g/mol  Tên khoa học: (4aS-cis)-1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride [3], [35]. Tính chất lý hóa  Tính chất vật lý: - Moxifloxacin có dạng bột kết tinh màu vàng đến vàng nhạt. Dạng base kém tan trong nước. Tuy nhiên dạng muối tan tốt trong nước (24 mg/ml ở 25℃).

- Nhiệt độ nóng chảy của moxifloxacin từ 238 - 242℃. Góc quay cực riêng là - 256° ở 25℃ (C = 0,5mol/L trong nước).  Tính chất hóa học: - Phản ứng tạo tủa: Do có tính base nên moxifloxacin cho phản ứng tạo tủa với các thuốc thử chung của alcaloid. - Phản ứng este hóa: Este hóa chức carboxylic tạo este làm tiền thuốc.

Độ ổn định Moxifloxacin bền với nhiệt và ánh sáng, ít bị phân hủy trong dung dịch. Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao: pha động gồm: methanol: dung địch đệm (7:18), phát hiện tại bước sóng 293 nm [35]. 2 - Phương pháp quang phổ hấp thụ UV–Vis: tiến hành đo độ hấp thụ tại bước sóng 295 nm [33]. Dược động học  Moxifloxacin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa khi uống.

Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 90%. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc vì vậy có thể dùng thuốc cùng hoặc không cùng với bữa ăn.  Khoảng 30 - 50% moxifloxacin gắn với protein huyết tương. Thể tích phân bố đạt từ 1,7 - 2,7 lít/kg.

Moxifloxacin được phân bố rộng khắp cơ thể và đã được tìm thấy trong nước bọt, dịch tiết ở mũi, phế quản, niêm mạc xoang, dịch trong nốt phồng ở da, mô dưới da và cơ xương.  Thuốc có nửa đời thải trừ kéo dài (khoảng 12 giờ). Moxifloxacin được chuyển hóa ở gan qua đường liên hợp glucuronid (14%) và sulfat (38%). Không chuyển hóa qua hệ cytochrom P450.

 Thuốc thải trừ qua nước tiểu và phân ở dạng không biến đổi và dạng chuyển hóa. Dạng liên hợp sulfat thải trừ chính qua phân và dạng liên hợp glucuronid thải trừ qua nước tiểu [2]. Tác dụng dược lý  Moxifloxacin là một kháng sinh tổng hợp nhóm fluoroquinolon. Giống như các fluoroquinolon khác, moxifloxacin có tác dụng diệt khuẩn với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm bằng cách ức chế enzym topoisomerase II (ADN gyrase) và/hoặc topoisomerase IV.

Topoisomerase là những enzym cần thiết cho sự sao chép, phiên mã và tu sửa ADN vi khuẩn. Bên cạnh đó nhân 1,8-napthyridin của moxifloxacin có các nhóm thế 8-methoxy và 7-diazabicyclononyl làm tăng tác dụng kháng sinh và giảm sự chọn lọc các thể đột biến kháng thuốc của vi khuẩn [2]. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn a, Chỉ định  Điều trị nhiễm khuẩn xoang cấp do các vi khuẩn nhạy cảm: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.  Đợt cấp của viêm phế quản mạn tính gây ra bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H.

parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis. 3  Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ nhẹ và vừa do các vi khuẩn Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae hoặc Moraxella catarrhalis.  Nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da do Staphylococcus aureus và Streptococcus pyogenes.

Thuốc có hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da như: Áp xe dưới da không biến chứng, đinh nhọt, chốc lở và viêm mô tế bào.  Moxifloxacin cũng được dùng tại chỗ dưới dạng thuốc nhỏ mắt 0,5% để điều trị viêm kết mạc nhiễm khuẩn [2]. b, Chống chỉ định  Người có tiền sử quá mẫn với moxifloxacin, hoặc các kháng sinh quinolon khác, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.  Người có tiền sử QT kéo dài và đang sử dụng các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA (quinidin, procainamid), nhóm III (amiodaron, sotalol) [2].

c, Tác dụng không mong muốn - Tiêu hoá: Nôn, ỉa chảy, giảm amylase. - Thần kinh: Chóng mặt. - Gan: Giảm/tăng bilirubin. - Thận: Tăng albumin huyết thanh.

- Tiêu hoá: Đau bụng, khô miệng, khó tiêu, rối loạn vị giác thường ở mức độ nhẹ. - Thần kinh: Đau đầu, co giật, trầm cảm, lú lẫn, run rẩy, mất ngủ, bồn chồn, lo lắng, ngủ gà [1], [2]. Các sản phẩm chứa moxifloxacin hydroclorid Trên thị trường hiện nay có một số dạng bào chế của MOX lưu hành như ở bảng 1. Một số dạng bào chế trên thị trường của MOX Viên nén bao phim 400 mg Avelox, Cevirflo, Eftimoxin, Fipmoxo Thuốc tiêm truyền 400 mg/ 250ml dung dịch Avelox natri clorid 0,8% Dung dịch nhỏ mắt 0,5% Vigamox, Moxeza, Moxivig 4 Hệ nổi in situ gel Khái niệm In situ gel là dung dịch các polyme có đặc tính chuyển thể sol-gel một cách thuận nghịch dưới tác động của các tác nhân như nhiệt độ, ion, pH, dung môi hay tia UV [4], [14], [15].

Hệ nổi in situ gel (FGRDDs) là dạng bào chế tại điều kiện bảo quản tồn tại ở thể sol, sau khi vào trong cơ thể chuyển sang thể gel dưới tác động của nhiệt độ, ion kim loại, pH và nổi trong dịch dạ dày trong một khoảng thời gian nhất định [8], [12], [10], [34]. Đáy vị Thuốc Hệ in situ gel CO bị cuốn vào Thân vị Môn vị Hình 1. Hệ nổi in situ gel Ưu, nhược điểm a, Ưu điểm  Thuận tiện cho việc sử dụng, do ở dạng lỏng nên có thể dùng cho đối tượng người già, khó nuốt.  Khi vào trong dạ dày chuyển sang thể gel nổi và giải phóng dược chất từ từ gây ra tác dụng điều trị tại chỗ.

 Duy trì quá trình giải phóng thuốc kéo dài từ đó tăng thời gian tương tác của thuốc với vị trí tác dụng.  Giảm sự kích ứng niêm mạc dạ dày so với dạng viên nén do tránh dược sự tiếp xúc cục bộ với niêm mạc dạ dày.  Giảm số lần dùng thuốc.  Giảm sự dao động của nồng độ thuốc.

5  Giảm liều khi dùng điều trị tại chỗ, từ đó giảm các tác dụng bất lợi của thuốc và tăng sự tuân thủ của người bệnh.  Phương pháp pha chế dễ dàng do đó làm giảm chi phí sản xuất thuốc [7], [9], [10], [12], [15]. b, Nhược điểm - Mùi vị khó chịu. - Thuốc tồn tại dưới dạng dung dịch có thể gây ảnh hưởng đến độ ổn định vi sinh vật trong thời gian bảo quản.

- Trong thời gian bảo quản có thể thay đổi pH làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. - Không phù hợp với các dược chất bị phân hủy bởi acid dịch vị [9], [12], [15]. Các yêu cầu của hệ in situ gel nổi trong dịch vị - Có khả năng phân hủy sinh học, không gây kích ứng dạ dày. - Đáp ứng các yếu tố về tỷ trọng, kích thước… của dạng bào chế trong dạ dày.

- Có khả năng duy trì ổn định khi chịu tác động của sự co bóp dạ dày và các nhu động tiêu hóa. - Ít bị ảnh hưởng bởi sự làm rỗng dạ dày. - Dễ dàng đào thải khỏi cơ thể sau thời gian tác dụng [11], [12]. Ứng dụng  Dùng cho các thuốc có tác dụng điều trị tại chỗ trong dạ dày (antacid, các kháng sinh…)  Các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp trong đường tiêu hóa (riboflavin, levodopa…)  Các thuốc được hấp thu chủ yếu tại dạ dày và tá tràng (chlordiazepoxide, cinnarazine…)  Các thuốc bị phân hủy trong ruột (ranitidine.HCl, metronidazol…)  Thuốc làm rối loạn vi khuẩn đại tràng (amoxicilin trihydrat) [5], [7], [9], [10].

Cơ chế nổi của hệ in situ gel dùng đường uống Nhằm làm tăng khả năng lưu giữ của dạng bào chế trong dạ dày có nhiều phương pháp như: hệ nổi (tạo khí hoặc trương nở), hệ bám dính niêm mạc, hệ trì hoãn quá trình làm rỗng của dạ dày… Trong số đó, phương pháp sử dụng hệ nổi trong dạ dày theo cơ chế sinh khí được nghiên cứu nhiều nhất vì phương pháp bào chế dễ dàng và mô hình nghiên cứu đơn giản [4]. FGRDDs có tỷ trọng thấp hơn dịch dạ dày nên vẫn duy trì khả năng nổi trong dạ dày mà không bị ảnh hưởng bởi sự giảm của dịch vị trong một khoảng 6 thời gian dài. Cơ chế nổi của FGRDDs tỷ trọng thấp dựa trên sự giải phóng khí carbonic khi tiếp xúc với dịch dạ dày. Sau khi uống, các thành phần của FGRDDs phản ứng với acid hydrocloric tạo thành khí carbonic và bị cuốn vào trong dạng gel làm giảm tỉ trọng gel.

Đồng thời tạo ra lực chuyển động (F) hướng lên trên và duy trì khả năng nổi. Hệ nổi in situ gel có lực F càng lớn thì quá trình nổi càng tốt và tử đó làm giảm các tác động ảnh hưởng của thức ăn cũng như quá trình tiêu hóa thức ăn [8].