CHƯƠNG 1 CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN MỤC TIÊU 1. Nêu được định nghĩa của 4 thông số cơ bản: AUC, D, Cl và t1/2 đặc trưng cho mỗi giai đoạn trong chu trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể. Trình bày được cách tính 4 thông số: AUC, Vd, Cl và t1/2. Nêu ý nghĩa của các thông số này trong điều trị.
NỘI DUNG Thuốc muốn có tác dụng toàn thân phải thâm nhập được vào vòng tuần hoàn từ vị trí đưa thuốc và theo vòng tuần hoàn đến vị trí tác dụng. Quá trình tuần hoàn này làm cho thuốc được phân bố đến mọi tổ chức trong cơ thể. Số phận của thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào 4 quá trình: hấp thu (A), phân bố (D), chuyển hoá (M), thải trừ (E); đó là các đặc tính về dược động học của thuốc. Các quá trình này được phản ánh thông qua những thông số dược động học, trong đó có 4 thông số cơ bản có nhiều ý nghĩa nhất trong thực hành lâm sàng là: - Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC).
- Thể tích phân bố (Vd). - Hệ số thanh thải (Clearance = Cl). - Thời gian bán thải hay nửa đời sinh học (tl/2) Thông qua các thông số này, chúng ta có thể quyết định liều lượng cần đưa vào của mỗi thuốc, khoảng cách giữa các lần đưa thuốc hoặc hiệu chỉnh lại liều lượng trong các trường hợp bệnh nhân có những bất thường về sinh lý, bệnh lý. Đối với ngành dược, các thông số này là những gợi ý tốt cho việc lựa chọn và cải tiến dạng bào chế để tạo được những dạng thuốc có các thông số dược động học mong muốn.
Chuyên đề này sẽ lần lượt giới thiệu 4 thông số dược động học cơ bản: cách tính toán và ý nghĩa trong lâm sàng. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC- Area Under the Curve) 1. Khái niệm về diện tích dưới đường cong Diện tích dưới đường cong (biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t (hình 1. Đơn vị tính AUC là mg.mL -1 Nếu ta tạm chấp nhận tất cả lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính sẽ phát huy tác dụng dược lý thì trị số AUC∞ cho phép đánh giá được chất lượng của dạng bào chế 0 C (mg/l) Ghi chú: ______________ thuốc đưa theo đường tĩnh mạch _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ thuốc đưa theo đường uống hãng A thuốc đưa theo đường uống hãng B 1.
Cách tính diện tích dưới đường cong theo phương pháp thực nghiệm Để tính AUC, cách đơn giản nhất là cắt đường cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính AUC từ tổng các diện tích thu được (xem hình 1. Cách tính diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian theo phương pháp thực nghiệm mg/L Vậy: AUC∞0 = S1 + s2 + s3 + s4 + s5 + s6 + s7 Nhìn vào đồ thị, ta thấy: S1 là 1 tam giác: 1 1 1= 2 Các phần còn lại là những hình thang vuông: ( + )( − ) = 2 Riêng S7 là điểm ngoại suy vì là điểm cuối cùng xác định được nồng độ. Ta tính S7 theo công thức sau , Ở đây: / ( là độ dốc đường cong ở phần cuối đường biểu diễn) Vậy: 1. Từ giá trị diện tích dưới đường cong ta có thể tính được sinh khả dụng (Bioavailability) của thuốc Sinh khả dụng (SKD) là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (F%), tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn chung.
Như vậy, khi nói đến SKD ta đề cập đến 3 đại lượng: F %, Tmax và Cmax. Hai chế phẩm của cùng một hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa thuốc được coi là tương đương sinh học (Bioequivalence) khi 3 đại lượng này giao động ở mức độ cho phép (thường trong khoảng từ 80 đến 125%); Tuy nhiên, quy định thường chỉ đối với AUC còn 2 đại lượng Tmax và Cmax không bắt buộc. Đồ thị diễn biến nồng độ của ba chế phẩm A, B, C có cùng hoạt chất, cùng hàm lượng của ba hãng sản xuất Từ hình 1 .3 ta nhận thấy 3 chế phẩm A, B, C có thể có AUC bằng nhau nghĩa là lượng thuốc vào máu như nhau nhưng tốc độ và cường độ thâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn không như nhau. Như vậy, với những chất có phạm vi điều trị hẹp, tương đương sinh học chỉ đạt được nếu cả 3 thông số: AUC, Cmax và Tmax bằng nhau (sai khác trong phạm vi cho phép).
Có 2 loại sinh khả dụng - Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa trị số AUC thu được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông thường là đường uống) so với trị số AUC đưa qua đường tĩnh mạch của cùng một thuốc. F% tuyệt đối = Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (I. Còn nếu thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có một lượng nhất định bị tổn hao khi đi từ vị trí hấp thu vào máu hoặc bị mất hoạt tính khi qua gan, do đó F luôn < 1. Với những thuốc không thể dùng đường tĩnh mạch, người ta có thể sử dụng dạng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn dịch uống) để so sánh.
Sinh khả dụng tuyệt đối của một thuốc uống đạt > 50% là có thể chấp nhận được. Khi SKD > 80% thì có thể coi khả năng thâm nhập của thuốc uống vào máu xấp xỉ đường tĩnh mạch còn nếu SKD < 50% thì dạng uống thường khó đạt yêu cầu điều trị khi bệnh nặng;những trường hợp này, liều uống thường phải lớn hơn liều tiêm rất nhiều. - Sinh khả dụng tương đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một mức liều nhưng của 2 nhà sản xuất khác nhau hoặc của 2 dạng bào chế khác nhau. F của hãng A F tương đối = F của hãng B Vì khi so sánh, người ta dùng cùng một mức liều nên phương trình trên có thể viết như sau AUC hãng A F % (A/B) = x 100 AUC hãng B SKD tương đối thường được sử dụng nhằm so sánh thuốc của một nhà sản xuất nào đó với một thuốc đang lưu hành có uy tín trên thị trường (thường là dạng uống) hoặc của một dạng viên với thuốc uống dạng lỏng.
Giá trị sinh khả dụng (F) liên quan mật thiết đến độ hoà tan của chế phẩm (được đánh giá qua trắc nghiệm hoà tan). THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd, VD) 2. Khái niệm và định nghĩa về thể tích phân bố Khả năng khuếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc vào 2 yếu tố: - Hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. - Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập.
Ví dụ: - Các thuốc gây mê thường có chỉ số lipid/nước cao nên thấm được vào tế bào thần kinh. Tác dụng gây mê càng mạnh khi chỉ số này càng cao. Cũng vì mối liên quan này nên lượng thuốc gây mê cần đưa cho những người béo phì thường cao hơn người bình thường có cùng cân nặng và quá trình hồi phục sau khi gây mê ở người béo phì cũng chậm hơn. - Các thuốc có chỉ số lipid/nước thấp như theophylin, gentamicin.
khuếch tán tốt vào các tổ chức có nhiều nước; ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ thiếu tháng, tỷ lệ nước của cơ thể chiếm tới 70-75%, do đó thể tích phân bố của những loại thuốc này là rất lớn. Ví dụ: Vd của theophylin ở trẻ sơ sinh là 1 L/kg trong khi đó ở trẻ 5 tuổi (tỷ lệ nước của toàn cơ thể chỉ còn 60%) là 0,48 L/kg. Để biểu thị sự phân bố của thuốc trong cơ thể, người ta dùng thông số Vd: Vd= Đơn vị của Vd là L hoặc L/kg. Định nghĩa Thể tích phân bố (còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến), biểu thị một thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương.
Thể tích phân bố không biểu thị một thể tích sinh lý thực; thể tích này không có liên quan gì đến thể tích máu, huyết tương, huyết thanh hoặc phần nước của cơ thể. Trị số Vd (thường được tính sẵn và có thể sử dụng với những đối tượng không có những bất thường về sinh lý hoặc không có bệnh gan, thận trầm trọng. Ý nghĩa Từ thể tích phân bố cho trước, ta có thể tính được liều lượng thuốc cần đưa để đạt được một nồng độ Cp nào đó. D= Ở đây: D: liều thuốc cần đưa (g, mg).
F : là sinh khả dụng của thuốc (%) Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (g/L, mg/mL) Ví dụ: Thể tích phân bố của digoxin là 7 L/kg. Tính liều digoxin cần đưa theo đường tĩnh mạch để đạt được nồng độ điều trị trong máu là l mcg/L. Cách giải: Vì trường hợp này thuốc đưa qua đường tĩnh mạch nên sinh khả dụng của thuốc (F) bằng 1. Như vậy: D = 7 L/kg x 1 mcg/L = 7 mcg/kg 3.
ĐỘ THANH THẢI CỦA THUỐC (CLEARANCE - CL) 3. Định nghĩa Độ thanh lọc hoặc độ thanh thải của thuốc (Clearance - Cl) biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó thường được tính theo ml/ph hoặc l/h. Những công thức tính độ thanh thải của thuốc (ClThuốc) 3. Tính độ thanh thải của thuốc từ tốc độ thải trừ thuốc qua nước tiểu Cũng như khi tính độ thanh thải creatinin (Clcr), người ta tính tốc độ thải trừ thuốc ở dạng còn hoạt tính theo nước tiểu bằng cách thu gom nước tiểu sau khi dùng thuốc và định lượng nồng độ thuốc còn hoạt tính trong nước tiểu, từ đó tính ra Cl thuốc: Cl thuốc = Ở đây: - Cl thuốc: là độ thanh lọc thuốc (mL/ph) - Cu: nồng độ thuốc ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu (mg/mL) - Vu: thể tích nước tiểu trong 1 phút (mL/ph) - Cp: nồng độ thuốc ở dạng còn hoạt tính trong huyết tương (mg/mL) (thường Cp được đo ở trạng thái thuốc đạt cân bằng - Css).