Luận án TS Dược học: Hợp chất adamantan & tác dụng sinh học

Luận án tiến sĩ Dược học nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá tác dụng sinh học của các hợp chất chứa khung adamantan tiềm năng.

• Tác giả: Phạm Văn Hiển
• Người hướng dẫn: GS.TSKH Phan Đình Châu
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Dược
• Đề tài: Tổng Hợp Và Đánh Giá Tác Dụng Sinh Học Của Một Số Hợp Chất Chứa Khung Adamantan
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về hợp chất Adamantan

Adamantan là một hợp chất hữu cơ có cấu trúc khung ba chiều đặc biệt, được phát hiện lần đầu tiên trong dầu thô. Khung adamantan gồm 10 nguyên tử cacbon sắp xếp theo hình dáng kim cương tự nhiên, tạo nên một cấu trúc cực kỳ bền vững. Các dẫn chất adamantan đã thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực dược học và hóa học dược phẩm nhờ vào tính chất lý hóa ưu việt và khả năng tương tác sinh học đa dạng. Cấu trúc adamantan không chỉ cung cấp độ bền cơ học mà còn tạo ra những tính chất hidrodynamic đặc biệt, cho phép các hợp chất adamantan xâm nhập vào các mô sâu và tương tác hiệu quả với các mục tiêu sinh học.

1.1. Cấu trúc và đặc điểm của adamantan

Cấu trúc adamantan có công thức phân tử C₁₀H₁₆ với hình dáng 3D độc đáo. Khung adamantan bao gồm hai vòng cyclohexane nối với nhau thông qua các cầu nối cacbon, tạo nên một hình dạng giống hình quả lê. Sự sắp xếp các nguyên tử này cung cấp độ ổn định termodinamik cao và khả năng chống xyzise hóa mạnh mẽ, làm cho hợp chất adamantan có tuổi thọ sinh học lâu hơn so với các cấu trúc khác.

1.2. Lịch sử và ứng dụng sơ bộ

Adamantan được tách chiết từ dầu thô vào những năm 1960 và nhanh chóng trở thành mục tiêu nghiên cứu hóa học. Những ứng dụng ban đầu bao gồm sản xuất polymer, chất bôi trơn và các vật liệu công nghệ cao. Tuy nhiên, tiềm năng terapeutik của các dẫn chất adamantan đã được khám phá sau khi những hợp chất adamantan đầu tiên thể hiện hoạt động chống virus mạnh mẽ, mở ra hướng phát triển mới trong lĩnh vực dược phẩm.

II. Phương pháp tổng hợp hợp chất Adamantan

Việc tổng hợp hợp chất adamantan đòi hỏi các kỹ thuật hóa học tiên tiến và sự kiểm soát chặt chẽ các điều kiện phản ứng. Các phương pháp tổng hợp các dẫn chất adamantan chủ yếu bao gồm tách chiết từ tài nguyên thiên nhiên hoặc tổng hợp hóa học toàn bộ. Tổng hợp hóa học adamantan thông thường bắt đầu từ các tiền chất đơn giản thông qua một loạt phản ứng hữu cơ có kiểm soát. Những phương pháp này bao gồm phản ứng Friedel-Crafts, phản ứng Diels-Alder và các phản ứng縮合. Các nhà khoa học đã phát triển các phương pháp tổng hợp adamantan hiệu quả hơn để giảm chi phí sản xuất và nâng cao hiệu suất, từ đó kích thích sự phát triển công nghiệp dược phẩm.

2.1. Phương pháp tách chiết từ tự nhiên

Tính tổng hợp adamantan từ dầu thô được thực hiện bằng cách sử dụng các kỹ thuật sắc ký tinh vi. Dầu thô chứa adamantan tự nhiên với nồng độ thấp, do đó cần những quy trình tách chiết và tinh chế phức tạp. Các phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và sắc ký khí (GC) được sử dụng để cô lập và tinh chế các dẫn chất adamantan từ các hỗn hợp phức tạp.

2.2. Tổng hợp hóa học toàn bộ adamantan

Tổng hợp toàn bộ hợp chất adamantan từ các tiền chất nhỏ hơn mang lại nhiều lợi thế về kiểm soát cấu trúc. Các nhà khoa học sử dụng phương pháp tổng hợp adamantan dựa trên phản ứng Friedel-Crafts intramolecular hoặc phản ứng cộng theo kiểu Diels-Alder. Những phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn chất adamantan có cấu trúc xác định với hiệu suất cao, phục vụ cho các mục đích nghiên cứu dược phẩm cụ thể.

III. Tác dụng sinh học của hợp chất Adamantan

Tác dụng sinh học của adamantan đã được chứng minh thông qua hàng trăm nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng. Các hợp chất adamantan thể hiện hoạt động chống vi-rút, chống viêm, chống oxy hóa và chống khối u đặc biệt. Hoạt tính sinh học adamantan được cho là bắt nguồn từ khả năng tương tác với các protein mục tiêu và các enzyme quan trọng. Một số dẫn chất adamantan đã được phê duyệt sử dụng trong lâm sàng, đặc biệt là amantadine và rimantadine, được sử dụng để điều trị cúm. Ngoài ra, các hợp chất adamantan mới liên tục được phát triển để điều trị các bệnh tật khác như HIV, viêm não Nhật Bản và các loại ung thư. Những kết quả nghiên cứu cho thấy tiềm năng to lớn của hợp chất adamantan trong phát triển các loại thuốc mới.

3.1. Hoạt động chống vi rút

Hoạt tính chống vi-rút của adamantan được công nhận lần đầu tiên với amantadine, một dẫn chất adamantan chủ yếu. Cơ chế hoạt động liên quan đến sự ức chế protein M2 của vi-rút cúm, ngăn chặn uncoating của vật chất di truyền vi-rút. Các hợp chất adamantan khác cũng thể hiện hoạt động chống lại HIV, herpes simplex và các vi-rút khác thông qua các cơ chế khác nhau.

3.2. Hoạt động chống khối u và chống viêm

Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng hợp chất adamantan có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Tác dụng sinh học adamantan trong chống viêm liên quan đến khả năng ức chế các yếu tố viêm chủ yếu như TNF-α và IL-6. Những dẫn chất adamantan này hoạt động thông qua nhiều tuyến signaling khác nhau, mang lại hy vọng mới cho điều trị các bệnh tật liên quan đến viêm.

IV. Xu hướng và triển vọng phát triển tương lai

Ngành dược phẩm hiện nay đang tập trung vào việc phát triển hợp chất adamantan mới với tính năng sinh học nâng cao và độ an toàn cải thiện. Các phương pháp tổng hợp adamantan hiện đại sử dụng kỹ thuật hóa học xanh để giảm tác động môi trường. Đồng thời, sự kết hợp giữa hợp chất adamantan với các cấu trúc hữu cơ khác đã dẫn đến khám phá những dẫn chất adamantan lai ghép với tính chất sinh học vượt trội. Công nghệ máy tính và mô phỏng phân tử đang được sử dụng để dự đoán và thiết kế các hợp chất adamantan có hiệu suất tối ưu. Những tiến bộ này hứa hẹn sẽ mang lại thêm nhiều hợp chất adamantan hiệu quả để điều trị các bệnh tật phức tạp trong tương lai gần.

4.1. Công nghệ hóa học xanh và tối ưu hóa quá trình tổng hợp

Tổng hợp hợp chất adamantan bền vững sử dụng các chất xúc tác sinh học và dung môi thân thiện với môi trường. Các nhà khoa học đang phát triển phương pháp tổng hợp adamantan mới giảm lượng chất thải và tiêu thụ năng lượng. Những nỗ lực này không chỉ cải thiện hiệu quả sản xuất mà còn đóng góp vào phát triển bền vững của ngành dược phẩm toàn cầu.

4.2. Ứng dụng công nghệ AI và thiết kế thuốc

Sử dụng máy học và trí tuệ nhân tạo, các nhà nghiên cứu có thể dự đoán tác dụng sinh học adamantan mà không cần thực hiện tất cả các thử nghiệm. Các dẫn chất adamantan mới được thiết kế theo hướng đích thông qua mô phỏng cấu trúc phân tử. Công nghệ này tăng tốc độ khám phá và phát triển hợp chất adamantan mới với chi phí thấp hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN Năm 1924, phân tử adamantan lần đầu tiên được Decker công bố. và cộng sự (CS) [190] đã tổng hợp thành công hợp chất này qua 5 bước với hiệu suất rất thấp (0,16%). Những năm sau đó, các phương pháp tổng hợp adamantan không ngừng được cải tiến và hiệu suất tổng hợp ngày càng cao [99].

Năm 1957, Schleyer và CS [148, 149] đã nâng cao hiệu suất tổng hợp adamantan lên 30-40% nhờ hydro hóa dicyclopentadien dưới xúc tác của platin dioxyd trong môi trường ethanol, sau đó chuyển thành adamantan nhờ xúc tác của acid Lewis (AlCl3) (Hình 1. Sau này, hiệu suất tổng hợp adamantan đạt 98% nhờ thực hiện dưới điều kiện vi sóng và acid mạnh [53]. Sơ đồ tổng hợp adamantan Adamantan tồn tại ở dạng tinh thể không màu, có mùi long não, thực tế không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi không phân cực, có nhiệt độ nóng chảy cao (270ºC). Tuy nhiên, hợp chất này dễ thăng hoa, ngay cả ở nhiệt độ phòng và có thể cất kéo theo hơi nước [96, 173].

Từ khung adamantan, nhiều hợp chất đã được tìm ra và đang trên quá trình thử nghiệm [67]. Hiện tại, nhiều chất đã được sử dụng làm thuốc trong điều trị như: amantadin, memantin, rimantadin, tromantadin, adapalen, vildagliptin, saxagliptin, bromanatan, adapromin [57, 89, 158]. Ngoài ra, khung adamantan còn được lai hóa với các phân tử mang dược tính khác để tạo ra các hợp chất có tác dụng sinh học tiềm năng. Sau đây là một số tác dụng được quan tâm.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan 1.

Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2004, El-Emam A. và CS [46] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan (Hình 1. Một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Kết quả cho thấy, một số hợp chất có tác dụng như 1, 2a-d và 3a-g với đường kính vòng tròn kháng khuẩn đều lớn hơn 15 mm và giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nằm trong khoảng 12,5-100 μg/ml. Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã tổng hợp một số hợp chất 1,2,4-triazolin- 2-thion mang khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm (Hình 1.

Trong các hợp chất này, 4b, 5a và 7 là có tác dụng tốt nhất. Tất cả các chất này đều có tác dụng tốt với B. subtilis (MIC từ 1-4 μg/ml) và có tác dụng ở mức độ trung bình trên chủng C. Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2007, Kadi A.

và CS [76] đã tổng hợp và thử tác dụng sinh học các hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 5-(1-aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol (Hình 1. Một số hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm bằng phương pháp đĩa thạch trên môi trường Muller-Hinton cho thấy, các chất 8a, 8e, 8f, 8g và 9c, 9e, 9g có tác 4 dụng trên các chủng vi khuẩn Gram (-) với vòng tròn kháng khuẩn lớn hơn 15 mm. Các hợp chất này có tác dụng trên chủng B. subtilis với giá trị MIC từ 0,5-4 μg/ml.

và CS [77] tiếp tục tổng hợp và thăm dò tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn của một số hợp chất 1,3,4-thiadiazol (Hình 1. Thực nghiệm cho thấy, các hợp chất này có tác dụng ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+) (S. luteus) khá tốt (đường kính vòng tròn kháng khuẩn từ 11-22 mm); tác dụng ở mức độ yếu trên các chủng Gram (-) (E. Các hợp chất này có tác dụng tốt nhất trên chủng B.

subtilis với IC50 = 2-4 μg/ml. Một số hợp chất 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2012, El-Emam A. và CS [47] đã tổng hợp các N′-heteroaryliden-1- adamantylcarbohydrazid 16a-c, 17, 18 như Hình 1. Các chất này có tác dụng ức chế chủng S.

subtilis khá mạnh (đường kính vòng tròn kháng khuẩn từ 12-32 mm ở nồng độ 200 μg/ml). Các hợp chất 16a-c có tác dụng tốt trên các chủng Gram (+) nhưng không có hoạt tính trên các chủng Gram (-) và nấm C. Phổ tác dụng của 17 và 18 khá rộng, có tác dụng trên cả chủng Gram (+), Gram (-) và nấm C. albicans trong thử nghiệm này.

Một số hợp chất N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2014, Al-Abdullah A. và CS [7] tổng hợp các 1,2,4-triazolin-3-thion thế S và N (Hình 1. Các chất tổng hợp ra được thăm dò hoạt tính ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+) (S. 5 aeuroginosa) và nấm C.

Một số hợp chất có tác dụng tương đối tốt như 19a- e, 20a-c, 21a-c, 22 và 23 (đường kính vòng kháng khuẩn > 10 mm). Trong đó, hợp chất 19e và 21c có tác dụng tốt nhất (MIC = 0,5-16 μg/ml), tác dụng ức chế một số chủng vi khuẩn mạnh hơn gentamycin và ampicillin. Các hợp chất này có hoạt tính tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) nhưng tác dụng yếu trên các chủng Gram (-) và nấm C. Chỉ có 21c có hoạt tính trên các chủng Gram (-).

Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-3-thion thế S và N có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2015, Al-Abdullah E. S và CS [8] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các N-(1-adamantyl)carbothioamid (Hình 1. Các chất này có tác dụng ức chế mạnh các chủng S. Hợp chất 27a và 27b có tác dụng tốt nhất (MIC = 8-64 μg/ml) và có tác dụng đối với cả chủng E.

Tuy nhiên các chất này không có hoạt tính trên nấm C. Một số hợp chất N-(1-adamantyl)carbothioamid kháng khuẩn Năm 2017, Al-Wahaibi L. luteus), vi khuẩn Gram (-) (E. aeruginosa) và nấm C.

Một số hợp chất adamantan-thioure kháng khuẩn, kháng nấm Kết quả cho thấy, các chất kiểm tra đều có tác dụng. Trong đó, các chất 29d, 29e và 30d có tác dụng tốt với giá trị MIC từ 0,25-2,0 μg/ml trên một số chủng vi khuẩn Gram (+) (S. luteus) và vi khuẩn Gram (-) E. Khác với các nghiên cứu trước, nhiều hợp chất trong nghiên cứu này có tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn Gram (-) và nấm C.

Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1-carbothioimidat (Hình 1. Một số hợp chất 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1- carbothioimidat có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Kết quả cho thấy, các hoạt chất 31a-c đều có hoạt tính tốt trên các chủng Gram (-) và Gram (+) gồm S. Trong đó, tác dụng mạnh nhất là trên chủng S. subtilis với giá trị MIC từ 0,5- 1,0 μg/ml.

Ngoài ra, các hợp chất này cũng có tác dụng ức chế ở mức độ trung bình lên nấm C. Tác dụng gây độc tế bào ung thư Nhiều hợp chất mang khung adamantan có tác dụng kháng các tế bào ung thư. Các hợp chất mang khung adamantan được nghiên cứu điển hình về tác dụng này là các dẫn chất kiểu retinoid với nhiều công bố (Hình 1. Đáng chú ý nhất trong số các dẫn chất đó là CD437.

Đây là một trong các hợp chất retinoid mang khung adamantan thế hệ đầu tiên được nghiên cứu. Hợp chất này có hoạt tính gây độc 7 tế bào ung thư phổ rộng, có tác dụng với nhiều dòng tế bào ung thư như: các dòng tế bào ung thư phổi (H292, H460, A549, SK-MES-1 với IC50 = 0,4-3 μM [91]; các dòng tế bào Calu-1, Calu-6, H441, H209, và H82 với IC50 < 1 μM [4]), ung thư hắc tố (các dòng tế bào MeWo, SK-Mel-23, MV-3 với IC50 = 0,1-1 μM) [145], ung thư tủy sống (dòng tế bào C33A với IC50 = 0,1-1 μM (24-48h)) [120], ung thư buồng trứng (các dòng tế bào PE01, PE04, PE01CDDP, PE014 với IC50 = 0,09-0,28 μM) [88], ung thư bạch cầu (các dòng tế bào HL-60R, HL-60, K562 với IC50 < 1 μM) [72]. Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có tác dụng gây độc tế bào ung thư Từ các hợp chất ban đầu này, nhiều hợp chất thế hệ mới của các dẫn chất retinoid mang khung adamantan đã được tổng hợp (Hình 1. Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác dụng gây độc tế bào ung thư 8 Tác dụng gây độc tế bào ung thư được cải thiện hơn nhiều so với các hợp chất ban đầu [176].

Ví dụ, ST1898 và ST3056 là các hợp chất có tác dụng diệt tế bào ung thư buồng trứng IGROV-1 với IC50 lần lượt là 0,62 μM và 0,21 μM [101]. Ngoài ra, các hợp chất chứa khung adamantan còn có nhiều tác dụng sinh học khác như kháng virus, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, hạ đường huyết, chống viêm… [6-8, 10-12, 20, 21]. Nhiều công bố đã chỉ ra rằng, khung adamantan giống như là "viên đạn thân dầu" hướng đến các đích tác dụng. Nhiều nghiên cứu chỉ ra, hợp phần khung adamantan là cấu trúc mang dược tính (pharmacophore), đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra tác dụng sinh học của các hợp chất chứa nó.

Một số nhiều nghiên cứu cũng thấy rằng, khi đem hợp phần khung adamantan vào các hợp chất vốn đã có hoạt tính sẽ làm tăng tác dụng của các hợp chất đã biết. Việc đưa khung adamantan vào các cấu trúc này nhằm làm tăng tính thân dầu và làm tăng tính ổn định của các hợp chất đã biết, do đó cải thiện các đặc tính dược động học, giúp định hướng tốt hơn vào các đích tác dụng [176]. Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng cho thấy, hợp phần khung adamantan có vai trò giống như "mỏ neo", giúp cố định ổn định việc gắn các phân tử hợp chất thử nghiệm với lớp màng lipid kép của tế bào, có ý nghĩa quan trọng trong hướng đích tác dụng. Chính vì vậy, khung adamantan được gắn với các hợp chất có tác dụng trong các dạng bào chế hiện đại như liposome, phytosome, dendrimer nhằm đưa thuốc tới đích tác dụng [162].

Các dẫn chứng về tác dụng sinh học đã trình bày ở trên đã góp phần minh chứng cho điều đó. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan Các hướng tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan là rất phong phú. Một số hướng nghiên cứu trong những năm gần đây được tóm tắt như sau: Năm 2004, El-Emam A. và CS [46] đã tổng hợp các 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như Hình 1.

Theo con đường này, 1-adamantyl carbohydrazid (XII) phản ứng với CS2/KOH, sau đó đóng vòng trong môi trường acid tạo ra 1,3,4 oxadiazol-2-thion 1. Hợp chất 1 sau đó được kiềm hóa bằng KOH, rồi phản ứng với iodoethan hoặc với các 2-aminoethyl clorid hydroclorid thu được các hợp chất 44a-c với hiệu suất 72-87%. Để tổng hợp các chất 2a-m, amin thơm bậc 1 và formaldehyd được cho phản ứng với 1 trong EtOH ở nhiệt độ phòng. Tủa tách ra được lọc, rửa và kết tinh lại trong EtOH, hỗn hợp 9 EtOH/CHCl3 hoặc EtOH/nước thu được 2a-m với hiệu suất từ 69-92%.