Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Hoàng thị khánh linh đánh giá tác dụng hạ lipid

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu Hoàng thị khánh linh đánh giá tác dụng hạ lipid máu chống đông máu trên thực nghiệm của viên hoàn, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải

• Tác giả: Hoàng Thị Khánh Linh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thùy Dương
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Đánh Giá Tác Dụng Hạ Lipid Máu, Chống Đông Máu Trên Thực Nghiệm Của Viên Hoàn Giọt Chứa Đan Sâm, Tam Thất Việt Nam
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khóa luận Hoàng Thị Khánh Linh Đánh giá tác dụng hạ lipid máu

Hoàng Thị Khánh Linh đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp dược sĩ tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020 với chủ đề nghiên cứu về tác dụng hạ lipid máu của viên hoàn giọt chứa đan sâm và tam thất Việt Nam. Đây là một công trình học thuật quan trọng trong lĩnh vực dược lực và phát triển sản phẩm dược phẩm từ các thành phần tự nhiên. Khóa luận này được thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thùy Dương và HVCH. Hoàng Thị Kim Quý tại Bộ môn Dược lực. Công trình nghiên cứu này không chỉ đóng góp vào kho tàng kiến thức về các thuốc hạ lipid máu tự nhiên, mà còn cung cấp bằng chứng khoa học về hiệu quả của các nguyên liệu dân tộc trong điều trị rối loạn lipid máu.

1.1. Mục tiêu nghiên cứu và ý nghĩa khoa học

Mục tiêu chính của khóa luận là đánh giá tác dụng hạ lipid máu của viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam trên mô hình gây tăng lipid máu nội sinh bằng poloxamer 407 trên chuột nhắt trắng. Công trình này có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp bằng chứng khoa học cho hiệu quả của sản phẩm dược phẩm từ các thành phần tự nhiên, góp phần khẳng định giá trị của y học cổ truyền trong điều trị rối loạn lipid máu hiện đại.

1.2. Phương pháp nghiên cứu và thiết kế thí nghiệm

Khóa luận sử dụng phương pháp nghiên cứu thực nghiệm trên động vật với mô hình tăng lipid máu được tạo ra bằng poloxamer 407. Các chỉ tiêu đánh giá chính bao gồm nồng độ cholesterol toàn phần (TC), triglycerid (TG), lipoprotein với các mức độ tỉ trọng khác nhau. Phương pháp này đảm bảo tính khoa học và đáng tin cậy trong việc đánh giá tác dụng hạ lipid máu của viên hoàn giọt.

II. Tác dụng chống đông máu của viên hoàn giọt đan sâm tam thất

Ngoài tác dụng hạ lipid máu, khóa luận của Hoàng Thị Khánh Linh còn tập trung vào đánh giá tác dụng chống đông máu của sản phẩm này. Các thuốc chống đông máu là những thuốc quan trọng trong phòng ngừa và điều trị các bệnh về tim mạch, đặc biệt là trong phòng ngừa vữa xơ động mạch (VXĐM). Viên hoàn giọt chứa đan sâm và tam thất Việt Nam được dự đoán sẽ có tác dụng chống đông máu do chứa các hoạt chất từ các thành phần tự nhiên này. Nghiên cứu này sử dụng các chỉ tiêu như thời gian đông máu APTT (activated partial thromboplastin time) và thời gian prothrombin PT để đánh giá hiệu quả chống đông máu. Kết quả từ khóa luận này cung cấp bằng chứng lâm sàng tiền lâm sàng cho khả năng ứng dụng của sản phẩm trong phòng ngừa bệnh tim mạch.

2.1. Cơ chế tác dụng chống đông máu

Chống đông máu là quá trình ức chế sự hình thành các cục máu. Các hoạt chất tự nhiên trong đan sâm và tam thất có thể tác động lên các yếu tố đông máu trong huyết tương, làm giảm khả năng tạo cục máu. Khóa luận đánh giá tác dụng này thông qua các chỉ tiêu chính như APTT và PT, giúp xác định mức độ ảnh hưởng của viên hoàn giọt lên quá trình đông máu và khả năng chống đông máu của sản phẩm.

2.2. Kết quả thí nghiệm và ứng dụng lâm sàng

Kết quả từ đánh giá tác dụng chống đông máu của khóa luận cho thấy viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam có tiềm năng trong phòng ngừa bệnh tim mạch. Dữ liệu về thời gian đông máu APTT và PT được thu thập và phân tích, cung cấp cơ sở khoa học cho việc ứng dụng sản phẩm này trong thực hành lâm sàng.

III. Tổng quan về rối loạn lipid máu và các thuốc điều trị

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh tim mạch và vữa xơ động mạch trên toàn thế giới. Khóa luận của Hoàng Thị Khánh Linh cung cấp tổng quan chi tiết về khái niệm lipid và chuyển hóa lipid trong cơ thể con người. Các chỉ tiêu lipid máu chính bao gồm cholesterol toàn phần (TC), triglycerid (TG), HDL, LDL và các lipoprotein khác. Hội chứng rối loạn lipid máu được phân loại theo hệ thống Fredrickson thành nhiều loại khác nhau. Các thuốc hạ lipid máu truyền thống như ức chế HMG-CoA reductase và các thuốc khác đã được sử dụng rộng rãi, nhưng khóa luận này khám phá giải pháp từ các nguyên liệu tự nhiên như đan sâm và tam thất Việt Nam để tìm kiếm các phương pháp điều trị hạ lipid máu hiệu quả và an toàn hơn.

3.1. Khái niệm và phân loại rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu xảy ra khi nồng độ lipid máu vượt quá giới hạn bình thường hoặc khi nồng độ HDL quá thấp. Theo hệ thống Fredrickson, RLLPM được chia thành 5 loại chính dựa trên mô hình lipoprotein và nồng độ triglycerid. Các loại này bao gồm loại I, II, III, IV và V, mỗi loại có đặc điểm riêng và yêu cầu điều trị khác nhau. Cholesterol toàn phần, LDL-C, triglycerid và lipoprotein là các chỉ tiêu quan trọng trong đánh giá rối loạn lipid máu.

3.2. Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu hiện đại

Các thuốc hạ lipid máu hiện đại bao gồm các chất ức chế HMG-CoA reductase (statins), ức chế absorption cholesterol, fibrates, niacin và các thuốc khác. Tuy nhiên, các thuốc này thường có chi phí cao và có thể gây ra các tác dụng phụ. Khóa luận của Hoàng Thị Khánh Linh nhằm khám phá các giải pháp từ nguồn tự nhiên như đan sâm và tam thất để cung cấp các lựa chọn hạ lipid máu thay thế, an toàn và hiệu quả hơn.

IV. Viên hoàn giọt đan sâm tam thất Việt Nam Thành phần và cơ chế tác dụng

Viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam là sản phẩm dược phẩm được phát triển dựa trên các nguyên liệu từ y học cổ truyền. Đan sâm (Salvia miltiorrhiza) và tam thất (Panax notoginseng) là hai loại thảo dược nổi tiếng trong y học cổ truyền Việt Nam với lịch sử sử dụng lâu đời trong điều trị các bệnh tim mạch. Các hoạt chất chính trong đan sâm bao gồm salvianolic acid và các polyphenol, trong khi tam thất chứa các saponin có hoạt tính sinh học cao. Khóa luận của Hoàng Thị Khánh Linh tập trung vào đánh giá tác dụng hạ lipid máu và chống đông máu của sản phẩm này, nhằm cung cấp bằng chứng khoa học cho những lợi ích lâu nay được ghi nhận trong y học cổ truyền. Sự kết hợp giữa đan sâm và tam thất được cho rằng tạo ra một sản phẩm có tác dụng hạ lipid máu và chống đông máu hiệu quả, giúp phòng ngừa bệnh tim mạch và vữa xơ động mạch.

4.1. Thành phần hoạt chất của đan sâm và tam thất

Đan sâm chứa các hoạt chất chính như salvianolic acid B, C, D, rosmarinic acid và các polyphenol khác với tác dụng hạ lipid máu và chống oxy hóa. Tam thất chứa các saponin như ginsenoside Re, Rb1 và Rg1 có tác dụng chống viêm và chống đông máu. Các thành phần này hoạt động synergistically để tạo ra một sản phẩm có tác dụng hạ lipid máu mạnh mẽ và bảo vệ tim mạch hiệu quả.

4.2. Tiềm năng ứng dụng trong phòng ngừa bệnh tim mạch

Khóa luận của Hoàng Thị Khánh Linh cho thấy viên hoàn giọt đan sâm, tam thất Việt Nam có tiềm năng lớn trong phòng ngừa bệnh tim mạch. Với tác dụng hạ lipid máu và chống đông máu được chứng minh, sản phẩm này có thể được sử dụng như một thuốc hỗ trợ trong điều trị rối loạn lipid máu và phòng ngừa vữa xơ động mạch. Kết quả từ khóa luận cung cấp cơ sở khoa học cho việc ứng dụng rộng rãi của sản phẩm trong thực hành lâm sàng và phát triển các sản phẩm dược phẩm mới từ các nguyên liệu tự nhiên.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn như: tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng LDL cholesterol, hoặc giảm HDL cholesterol [5], [21], [39]. Những thay đổi trong thói quen sinh hoạt, lối sống tĩnh tại, chế độ ăn giàu chất béo, giảm vận động khiến RLLPM càng trở nên phổ biến. RLLPM là yếu tố quan trọng cho việc hình thành và phát triển của bệnh tim mạch như: vữa xơ động mạch (VXĐM), bệnh động mạch vành, động mạch não. Trong đó, vữa xơ động mạch gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng như: tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não.

Trong vữa xơ động mạch, thường đi kèm với hội chứng tăng đông máu, tạo huyết khối. Các mảng xơ vữa cùng huyết khối gây tắc nghẽn động mạch là nguyên nhân gây ra những tai biến nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, xuất huyết não, tắc mạch máu não [11], [21], [51]. Bên cạnh việc điều trị RLLPM, dự phòng và điều trị huyết khối bằng các thuốc chống đông và thuốc chống kết tập tiểu cầu là cần thiết để ngăn ngừa các biến cố tim mạch. Trong y học hiện đại, các thuốc được sử dụng điều trị VXĐM chủ yếu là tân dược có nguồn gốc hóa dược.

Ngày nay, bên cạnh việc sử dụng các thuốc tây y, thuốc có nguồn gốc dược liệu ngày càng được phát triển, đặc biệt là ở các nước có nguồn dược liệu phong phú như Việt Nam, với mục đích mang lại hiệu quả điều trị, hạn chế được các tác dụng không mong muốn cho người bệnh và giảm chi phí điều trị. Nhiều nghiên cứu khoa học đã được thực hiện nhằm tìm ra các loại dược liệu có tác dụng phòng và điều trị RLLPM, chống đông máu. Tuy nhiên, trong đời sống hiện đại, việc sử dụng các thuốc Y học cổ truyền dưới dạng thuốc sắc truyền thống đem lại sự bất tiện cho người bệnh. Để thuận tiện và chuẩn hóa được liều dùng, nhiều nghiên cứu về chuyển đổi thuốc dược liệu từ dạng thuốc sắc truyền thống sang các dạng bào chế mới như viên nang, viên nén….

được triển khai thực hiện. Viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam là một chế phẩm dạng viên hoàn, bào chế bằng phương pháp đun chảy nhỏ giọt cao khô của hai loại dược liệu là đan sâm và tam thất, với mục đích tạo ra chế phẩm kích thước nhỏ gọn thuận tiện, dễ sử dụng, cải thiện độ tan, tốc độ tan và sinh khả dụng của dược chất [32], [46]. Đan sâm và tam thất là hai vị dược liệu đã được sử dụng trong nhiều bài thuốc dân gian, có tác dụng: bổ gan, bổ máu, hoạt huyết, điều kinh, chữa suy nhược cơ thể [2], [7]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu khoa học đã chứng minh tác dụng hạ lipid máu và chống đông máu 1 của hai loại dược liệu đan sâm, tam thất [20], [34], [44], [63], [64].

Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu khoa học cụ thể nào đánh giá tác dụng trên của chế phẩm phối hợp, vì vậy việc sử dụng chế phẩm còn bị hạn chế. Từ thực tế trên, đề tài tiến hành nghiên cứu “ Đánh giá tác dụng hạ lipid máu, chống đông máu trên thực nghiệm của viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam” với 2 mục tiêu chính: - Đánh giá tác dụng hạ lipid máu trên thực nghiệm của viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam. - Đánh giá tác dụng chống đông máu trên thực nghiệm của viên hoàn giọt chứa đan sâm, tam thất Việt Nam. Đại cương về rối loạn lipid máu 1.

Khái niệm về lipid và chuyển hóa lipid 1. Khái niệm về lipid và lipoprotein Lipid là những este hoặc amid của acid béo với alcol hoặc aminoalcol. Các lipid có mặt trong máu là các acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) gồm cholesterol tự do (FC) và cholesterol este (CE), phospholipids (PL) [3], [4], [9]. Lipid không tan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương và hệ bạch huyết, chúng phải kết hợp với protein đặc hiệu tạo thành phức hợp lipoprotein (LP).

LP là những phần tử hình cầu, bao gồm phần nhân là các phân tử TG và CE, xung quanh bao bọc bởi các phân tử: phospholipid, cholesterol tự do và các protein được gọi là các apolipoprotein (apo) [3], [50]. Bằng phương pháp siêu ly tâm dựa vào tỷ trọng, lipoprotein được phân chia thành 5 dạng: chylomycron (CM), lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) với vai trò, chức năng khác nhau trong chuyển hóa lipoprotein [3], [50]. Chuyển hóa lipoprotein Lipoprotein được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzym và protein vận chuyển. Chuyển hóa lipoprotein theo con đường ngoại sinh và nội sinh được mô tả trong hình 1.

 Con đường chuyển hóa ngoại sinh TG, TC, PL từ lipid thức ăn được hấp thu vào tế bào ruột dưới dạng cholesterol tự do và acid béo. Tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp TG, các apolipoprotein để tạo chylomycron (CM). CM được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực vào hệ tuần hoàn đến các mô của cơ thể. Tại đây, enzym lipoprotein lipase (LPL) sẽ thủy phân TG, giải phóng acid béo tự do cho các tổ chức này.

Acid béo được sử dụng để sinh năng lượng hoặc este hóa thành TG dự trữ. CM mất TG tạo thành CM tàn dư, nhận cholesterol từ HDL rồi vận chuyển về gan. Tại gan, một phần cholesterol được chuyển thành acid mật đào thải xuống ruột non, một phần tham gia tạo VLDL. VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn bắt đầu con đường chuyển hóa nội sinh [24], [31], [47].

Chuyển hóa lipoprotein nội sinh và ngoại sinh [50] LPL: lipoprotein lipase; FFA: acid béo tự do; LDLR: thụ thể của LDL.  Con đường chuyển hóa nội sinh VLDL giàu TG được tạo thành ở gan (90%) và một phần ở ruột (10%) vào máu đến các mô ngoại vi. Tại các mô, TG trong VLDL được thủy phân bởi enzym LPL thành acid béo tự do cung cấp cho tổ chức, VLDL trở nên nhỏ hơn và tạo thành IDL. IDL trở lại gan một phần được hấp thu vào tế bào và tiêu hủy bởi lysosom, phần còn lại dưới tác dụng của lipase gan bị lấy đi TG và tạo thành LDL.

LDL là chất vận chuyển chính cholesterol trong máu, chủ yếu dạng cholesterol este. LDL liên kết với thụ thể của nó tại tế bào gan, chuyển vào trong tế bào bị thoái hóa trong các lysosom và giải phóng cholesterol tự do. Thông qua cơ chế này, gan điều hòa lượng LDL trong huyết tương [24], [31], [47]. HDL được tổng hợp ban đầu ở gan và một phần ở ruột dưới dạng tiền chất.

Cholesterol tự do từ đại thực bào và tế bào ngoại vi được este hóa bởi enzym lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) tạo thành cholesterol este (CE) di chuyển vào lõi HDL tạo thành các HDL trưởng thành. HDL đóng vai trò loại trừ cholesterol thừa. Cholesterol trong HDL có thể được chuyển trực tiếp đến gan hoặc gián tiếp qua protein cholesteryl ester transfer (CETP) sang VLDL và CM, các CE sau đó được đưa trở về 4 gan [24], [31], [47]. Sự chuyển hóa HDL và vận chuyển cholesterol được mô tả ở hình 1.

Chuyển hóa HDL và vận chuyển cholesterol [50] 1. Hội chứng rối loạn lipid máu 1. Định nghĩa và phân loại  Định nghĩa RLLPM là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thành phần lipid bị rối loạn về nồng độ như tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C [5], [21], [31].  Phân loại Năm 1965, Fredrickson dựa vào kĩ thuật điện di và siêu ly tâm các thành phần lipoprotein đã chia RLLPM thành 5 typ.

Phân loại của Fredrickson có tính chất mô tả tình trạng RLLPM được sử dụng phổ biến trở thành phân loại quốc tế [22], [28]. Phân loại RLLPM của Fredrickson được trình bày trong bảng 1. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson Typ Tăng lipoprotein TG TC Huyết tương I Chylomicron   Đục IIa LDL N  Trong IIb LDL, VLDL   Trong III Chylomicron, IDL   Mờ IV VLDL  N/ Mờ V Chylomicron, VLDL   Đục Chú thích: N: bình thường; : tăng; : giảm 5 1. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu Nguyên nhân gây RLLPM có thể là nguyên phát hoặc thứ phát.

Trong đó, nguyên nhân thứ phát có thể làm RLLPM nguyên phát biểu hiện nặng nề hơn [60]. - Nguyên nhân nguyên phát: do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-C hoặc giảm tổng hợp hay tăng đào thải HDL-C. Thiếu hụt gen lipase tiêu huỷ lipoprotein hoặc apolipoprotein C-II gây tăng TG, thiếu hụt thụ thể LDL gây tăng TC. RLLPM tiên phát thường xảy ra sớm ở trẻ em và người trẻ tuổi, có tính chất gia đình ít khi kèm thể trạng béo phì [5], [21].

- Nguyên nhân thứ phát: do lối sống tĩnh tại, dùng nhiều bia rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa. Ngoài ra, có thể do các nguyên nhân khác như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, hội chứng Cushing, dùng các thuốc: thiazid, corticoides, estrogen, chẹn beta giao [5], [21]. Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu Dựa vào cơ chế tác dụng trên lipoprotein, thuốc điều trị rối loạn lipid máu được chia thành 2 nhóm chính: nhóm làm giảm tổng hợp lipid, nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid [8], [21]. Nhóm làm giảm tổng hợp lipid  Các statin Các statin có cấu trúc tương tự với 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) nên ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, enzym xúc tác cho việc tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA, làm giảm tổng hợp hợp cholesterol, đồng thời làm tăng thụ thể LDL ở tế bào gan, giúp nhận LDL vào trong tế bào và bị thoái hóa trong các lysosome.

Các thuốc thuộc nhóm statin (atorvastatin, simvastatin,…) làm tăng nồng độ HDL-C, giảm nồng độ TC, TG và LDL-C [21], [29], [39].  Nhóm fibrat Các thuốc thuộc nhóm fibrat tác dụng lên thụ thể peroxisome proliferator activated receptor- α (PPAR- α), kích thích hoạt động enzyme lipoprotein lipase làm tăng thủy phân TG, tăng tổng hợp apo AI và apo AII làm tăng sản xuất HDL-C, thúc đẩy quá trình oxy hoá acid béo ở gan và các mô, làm giảm sản xuất VLDL. 6  Acid nicotinic (niacin) Acid nicotinic có tác dụng ức chế sự thủy phân TG từ tổ chức mỡ và giảm tổng hợp TG, ức chế tổng hợp VLDL dẫn đến giảm tạo thành LDL, ngoài ra còn giảm thanh thải apo AI dẫn đến tăng nồng độ HDL-C. Do đó, acid nicotinic có tác dụng làm giảm nồng độ LDL-C, TG và tăng HDL-C [17], [29], [39].