Phân tích gộp mối liên quan giữa gen HLA-B*13:01 và phản ứng da do Dapson

Tổng hợp phân tích về mối liên quan giữa gen HLA-B*13:01 và nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng do thuốc Dapson, cung cấp bằng chứng y khoa quan trọng.

• Tác giả: Trần Hoàng Thu An
• Người hướng dẫn: TS. Phạm Trần Thu Hà
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Phân Tích Gộp Về Mối Liên Quan Giữa Alen Đa Hình HLA-B*13:01 Và Phản Ứng Có Hại Trên Da Nghiêm Trọng Gây Ra Bởi Dapson
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Gen HLA B 13 01 và vai trò trong miễn dịch

Gen HLA-B*13:01 là một alen đa hình của hệ thống HLA (Human Leucocyte Antigen) đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch người. HLA là các phân tử kháng nguyên bạch cầu được biểu hiện trên bề mặt tế bào, giúp hệ miễn dịch nhận diện các mối đe dọa ngoại lai. Alen HLA-B*13:01 cụ thể thuộc siêu họ gen HLA và có liên quan mật thiết đến khả năng trình diện kháng nguyên của thuốc cho tế bào T lymphocyte. Cơ chế này giải thích tại sao một số cá nhân lại có nguy cơ cao hơn trong việc phát triển các phản ứng quá mẫn với thuốc. Sự hiểu biết về vai trò của gen HLA-B*13:01 trong quá trình miễn dịch giúp các chuyên gia y tế có thể dự đoán và phòng ngừa các phản ứng có hại nghiêm trọng từ sớm.

1.1. Cấu trúc và chức năng của phân tử HLA

Phân tử HLA là thành phần quan trọng của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Chúng bao gồm hai loại chính: HLA lớp I (như HLA-B) và HLA lớp II. HLA-B*13:01 là một phân tử HLA lớp I, được biểu hiện trên hầu hết các tế bào có nhân. Chức năng chính của phân tử này là trình diện các peptide kháng nguyên cho tế bào T lymphocyte CD8+, kích hoạt hệ thống miễn dịch để nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc ngoại lai.

1.2. Mối liên hệ giữa alen đa hình và phản ứng có hại

Alen đa hình HLA-B*13:01 tạo nên sự đa dạng di truyền trong dân số, dẫn đến khác biệt trong khả năng trình diện kháng nguyên của thuốc. Những cá nhân mang alen HLA-B*13:01 có thể dễ dàng hình thành phức hợp giữa thuốc và phân tử HLA, từ đó kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ. Điều này giải thích tại sao sàng lọc gen HLA-B*13:01 trước khi sử dụng dapson là một biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

II. Dapson và các phản ứng dị ứng da nghiêm trọng

Dapson là một loại thuốc kháng sinh sulfonamide được sử dụng rộng rãi trong điều trị những bệnh lây nhiễm như bệnh Hanson, nấm da, và các bệnh viêm da khác. Tuy nhiên, dapson có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng, đặc biệt là hội chứng SCAR (Severe Cutaneous Adverse Reactions). Các phản ứng này bao gồm DIHR (dapsone-induced hypersensitivity reaction), DRESS syndrome, và TEN/SJS. Những phản ứng này có thể đe dọa tính mạng nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời. Mối liên quan giữa dapson và gen HLA-B*13:01 đã được các nhà nghiên cứu xác nhận thông qua nhiều nghiên cứu lâm sàng.

2.1. Biểu hiện lâm sàng của phản ứng dị ứng dapson

Các phản ứng dị ứng do dapson thường khởi phát trong vòng 2-12 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Triệu chứng sớm bao gồm sốt cao, ban đỏ toàn thân, và tăng bạch cầu. Bệnh nhân có thể trải qua sưng tấy lymph hạch, viêm gan, và các biểu hiện toàn thân khác. Trong các trường hợp nặng, phản ứng có hại có thể tiến triển thành necrosis mô da và suy kiểu organ đa. Sự nhận biết sớm các dấu hiệu này là rất quan trọng để ngừng sử dụng thuốc và bắt đầu điều trị hỗ trợ.

2.2. Cơ chế bệnh sinh của phản ứng với dapson

Cơ chế bệnh sinh của các phản ứng dị ứng dapson liên quan đến các tế bào T lymphocyte được kích hoạt bởi phân tử HLA-B*13:01 trình diện kháng nguyên từ dapson hoặc các chuyển hóa của nó. Phản ứng miễn dịch này gây ra viêm mạnh tại da và các cơ quan khác. Cytokine pro-viêm như TNF-α và IFN-γ được giải phóng, dẫn đến tổn thương tế bào và viêm lan rộng.

III. Mối liên quan giữa HLA B 13 01 và SCAR do dapson

Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh mối liên quan mạnh mẽ giữa alen HLA-B*13:01 và nguy cơ phát triển SCAR do dapson. Trong các bệnh nhân mang gen HLA-B*13:01, tỷ lệ phát triển các phản ứng dị ứng nghiêm trọng được ghi nhận cao hơn đáng kể so với những cá nhân không mang alen này. Phân tích gộp các dữ liệu từ nhiều nghiên cứu đã xác định rằng sự hiện diện của HLA-B*13:01 là yếu tố nguy cơ mạnh nhất đối với DIHR và các phản ứng SCAR khác. Tỷ số chênh chẩn đoán (DOR) và tỷ số khả năng dương tính (LR+) cho thấy giá trị dự đoán cao của xét nghiệm HLA-B*13:01. Những phát hiện này hỗ trợ chiến lược sàng lọc phẫu tươi chung trước khi sử dụng dapson.

3.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm HLA B 13 01

Xét nghiệm sàng lọc gen HLA-B*13:01 có độ nhạy cao trong việc phát hiện bệnh nhân có nguy cơ phát triển phản ứng dị ứng do dapson. Giá trị tiên đoán dương tính (PPV) của xét nghiệm dao động từ 35-45% trong các dân số khác nhau, trong khi giá trị tiên đoán âm tính (NPV) rất cao, lên tới 98-99%. Điều này có nghĩa rằng bệnh nhân âm tính với xét nghiệm HLA-B*13:01 có nguy cơ rất thấp phát triển các phản ứng dị ứng nghiêm trọng.

3.2. Hiệu quả lâm sàng của chiến lược sàng lọc

Sàng lọc gen HLA-B*13:01 trước khi bắt đầu sử dụng dapson đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ mắc SCAR ở cộng đồng lâm sàng. Tại các quốc gia áp dụng chiến lược này, tỷ lệ phát triển các phản ứng dị ứng nghiêm trọng giảm xuống đáng kể. Chiến lược sàng lọc không chỉ bảo vệ bệnh nhân mà còn giảm gánh nặng của điều trị trong bệnh viện.

IV. Ứng dụng lâm sàng và khuyến cáo sàng lọc

Trên cơ sở các bằng chứng lâm sàng vững chắc, sàng lọc gen HLA-B*13:01 trước khi sử dụng dapson đã được các tổ chức y tế quốc tế khuyến cáo. FDA và các cơ quan quản lý dược phẩm khác đã cấp phép cho xét nghiệm HLA-B*13:01 như một công cụ chẩn đoán hữu ích. Những bệnh nhân mang alen HLA-B*13:01 nên tránh sử dụng dapson hoặc chỉ sử dụng dưới sự giám sát cơ bản rất chặt chẽ. Các lựa chọn thuốc thay thế nên được cân nhắc cho những cá nhân này. Chiến lược sàng lọc gen HLA-B*13:01 đại diện cho một tiến bộ quan trọng trong y học cá nhân hóa và phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc.

4.1. Hướng dẫn sàng lọc và quy trình lâm sàng

Quy trình sàng lọc bao gồm xét nghiệm DNA để phát hiện sự hiện diện của alen HLA-B*13:01 trước khi bắt đầu điều trị dapson. Xét nghiệm có thể được thực hiện bằng qPCR hoặc phân tích DNA chuỗi. Kết quả xét nghiệm nên được đánh giá kỹ lưỡng bởi các chuyên gia lâm sàng. Những bệnh nhân dương tính HLA-B*13:01 cần tư vấn chi tiết về nguy cơ và các lựa chọn điều trị khác.

4.2. Tương lai của y học cá nhân hóa trong phòng chống ADR

Sàng lọc gen HLA-B*13:01 mở ra triển vọng mới cho y học cá nhân hóa trong phòng chống phản ứng có hại của thuốc (ADR). Công nghệ GWAS (Genome-Wide Association Study) và các phương pháp phân tích gen tiên tiến đang được ứng dụng để phát hiện các yếu tố di truyền khác liên quan đến ADR. Tương lai sẽ có nhiều xét nghiệm sàng lọc gen khác được phát triển để bảo vệ bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Dapson là một sulfon có khả năng kháng khuẩn, được sử dụng trong phác đồ điều trị phong, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci, bệnh Toxoplasma ở những người mắc AIDS và viêm da đa dạng Herpes hay các bệnh viêm da mạn tính [1]. Từ năm 1989, đã có nghiên cứu cho thấy sự gia tăng các trường hợp phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (Severe Cutaneous Adverse Reactions - SCAR) thuộc týp hội chứng quá mẫn với thuốc (Drug hypersensitivity syndrome - DHS) hay còn gọi là phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) ở bệnh nhân phong dùng dapson sau khi liệu pháp đa thuốc (Multiple Drug Therapy – MDT) được đưa vào sử dụng [2]. Đây là phản ứng có hại rất hiếm gặp, với tỷ lệ từ 1/1000 đến 1/10.000 lượt điều trị bằng thuốc có nguy cơ gây DHS nhưng để lại di chứng suốt đời, thậm chí gây tử vong [3]. Năm 2022, dapson vẫn được chỉ định trong khoảng 125.020 bệnh nhân tại Hoa Kỳ [4].

Bên cạnh đó, số ca bệnh phong mới trên thế giới tăng 5% vào năm 2023 (182.815 ca) so với năm 2022 (174.094 ca), trong đó 73,4% ca nhiễm mới năm 2023 thuộc khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương [5]. Có thể thấy, mặc dù dapson vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn và các bệnh viêm da mạn tính, nhưng hiện nay vẫn chưa có một khuyến cáo cụ thể nào của các tổ chức y tế trên thế giới về các biện pháp để hạn chế hay ngăn ngừa SCAR, đặc biệt là týp DRESS hay DHS gây ra bởi dapson. Điều này gây ra khoảng trống trong thực hành lâm sàng, đặc biệt tại những khu vực vẫn có nhu cầu sử dụng dapson cao, trong khi việc giám sát phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction – ADR) còn gặp nhiều hạn chế về nguồn lực. Trong khoảng thời gian từ 2013 đến nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa alen HLA-B*13:01 và nguy cơ tăng cao xuất hiện SCAR ở người bệnh điều trị bằng dapson [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13].

Tuy nhiên, sự hạn chế trong các nghiên cứu đơn lẻ là cỡ mẫu nhóm người bệnh mắc SCAR thường nhỏ do tỷ lệ mắc thấp dẫn đến kết quả thu được vẫn chưa cung cấp bằng chứng đủ mạnh để hỗ trợ cho các quyết định điều trị. Một phân tích gộp sẽ giúp tăng độ tin cậy của kết luận bằng cách tổng hợp dữ liệu từ nhiều nghiên cứu đơn lẻ tạo quy mô mẫu lớn hơn. Tính đến nay, mới chỉ có hai nghiên cứu phân tích gộp đánh giá mối liên quan giữa alen HLA-B*13:01 và nguy cơ SCAR liên quan đến dapson, tuy nhiên số lượng nghiên cứu được đưa vào phân tích còn hạn chế, chỉ từ ba đến bốn bài báo [9], [14]. Bên cạnh đó, 2 phân tích gộp trên cũng chưa đánh giá hiệu quả sàng lọc của xét nghiệm alen HLA-B*13:01.

Vì vậy, một phân tích gộp mới thực hiện trên cơ sở cập nhật đầy đủ các nghiên cứu một cách có hệ thống là 1 rất cần thiết. Việc này không chỉ giúp nâng cao độ tin cậy cho các kết luận về yếu tố di truyền nguy cơ mà còn có thể góp phần định hướng cho các khuyến nghị lâm sàng trong tương lai về việc sàng lọc alen HLA-B*13:01 trước khi sử dụng dapson. Do đó, đề tài “Phân tích gộp về mối liên quan giữa alen đa hình HLA-B*13:01 và phản ứng có hại trên da nghiêm trọng gây ra bởi Dapson” đã được thực hiện với 2 mục tiêu như sau: 1. Đánh giá mối liên quan giữa alen HLA-B*13:01 và nguy cơ SCAR do Dapson.

Đánh giá hiệu quả sàng lọc của xét nghiệm alen HLA-B*13:01 trong ngăn ngừa nguy cơ SCAR do Dapson. Nhờ vào khả năng điều trị các bệnh do vi khuẩn nhạy cảm gây ra và các bệnh viêm da mạn tính, các sulfon nói chung và dapson nói riêng được sử dụng phổ biến. Hiện nay, dapson được dùng để điều trị phong, viêm da dạng Herpes, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (P. carinii), bệnh Toxoplasma ở người nhiễm HIV hoặc dự phòng sốt rét [16].

Công thức hóa học của dapson được minh họa như Hình 1. Cấu trúc hóa học của dapson 1. Cơ chế tác dụng Dapson là một kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn với cơ chế tương đồng với các sulfonamid [17]. Cơ chế kìm khuẩn dựa trên sự ức chế cạnh tranh vị trí gắn trên dihydropteroate synthetase với para-aminobenzoate, từ đó ức chế sự tổng hợp của dihydrofolic của các sinh vật nhạy cảm [18].

Trong trường hợp căn nguyên là các phản ứng viêm không do mầm bệnh vi khuẩn gây ra, có nhiều cơ chế chống viêm được đề xuất liên quan tới dapson. Dapson tác động đến sự di chuyển hóa ứng động của bạch cầu đa nhân trung tính, thông qua việc tác động vào sự hoạt hóa bạch cầu hoặc chức năng của protein G, dẫn đến ức chế sự truyền tín hiệu, làm giảm sự tập trung bạch cầu trung tính ở vùng da bị tổn thương trong Herpes và các bệnh da liên quan tới bạch cầu trung tính [19]. Dapson còn có khả năng ức chế trực tiếp quá trình tạo ra các gốc oxy có hại như axit hypochlorous (HOCl), một chất oxy hóa, thông qua ức chế hai enzym sản xuất ra nó là myeloperoxidase (MPO) trong bạch cầu trung tính và peroxidase trong bạch cầu ái toan [17]. Dapson cũng ức chế sự hình thành các sản phẩm của enzyme 5-lipoxygenase, như leukotriene B4 (LTB4), một chất trung gian gây viêm thông qua thu hút bạch cầu đa nhân trung tính đến vùng bị tổn thương hoặc nhiễm trùng [1].

Bên cạnh đó, với nhiều giả thuyết về những con đường khác nhau, dapson làm giảm tác động gây viêm do prostaglandin và leukotriene gây ra [17]. Tác dụng không mong muốn Hầu hết các phản ứng có hại của dapson đều liên quan đến liều dùng và ít gặp khi điều trị bằng dapson ở liều thấp từ 50 đến 100 mg/ngày [1]. 3 Thiếu máu tán huyết và methemoglobin là tác dụng không mong muốn thường liên quan đến liều dùng của dapson, đặc biệt khi dùng liều từ 200 mg/ngày. Theo thông tin từ nhà sản xuất, liều này thường dẫn đến giảm hemoglobin khoảng 1-2 g/dL, tăng số lượng hồng cầu lưới từ 2-12%, và xảy ra methemoglobin.

Trong đa số các trường hợp không nghiêm trọng, không cần phải dừng sử dụng dapson [16]. Đối với gan, có ba dạng phản ứng có hại cần lưu ý: (1) các bất thường chỉ số chức năng gan (như tăng bilirubin, aspartate aminotransferase - AST, alanine aminotransferase - ALT, lactate dehydrogenase - LDH) mà không có bằng chứng của các bệnh về gan thì cần giảm liều hoặc tạm ngưng thuốc; (2) vàng da trước gan do thiếu máu tan huyết, đặc biệt ở người thiếu G6PD; và (3) viêm gan nhiễm độc hoặc ứ mật, thường đi kèm với hội chứng quá mẫn – có thể dẫn đến hôn mê gan và tử vong [1]. Ngược lại với các tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều, như thiếu máu tán huyết hay methemoglobin, hội chứng quá mẫn (DHS) do thuốc là một tác dụng phụ không liên quan đến liều dùng [20]. DHS hay DRESS do dapson đặc trưng bởi các biểu hiện sốt, phát ban và tổn thương cơ quan nội tạng.

Thời gian khởi phát phản ứng sau khi dùng thuốc không đồng nhất, thường xảy ra trong khoảng từ 1 đến 6 tuần sau khi bắt đầu điều trị, trung bình khoảng 27 ngày sau liều đầu tiên [17]. Tỷ lệ xuất hiện DHS khi điều trị bằng dapson từ năm 1970 đến năm 1982 là 0,3%. Đi kèm với việc sử dụng liệu pháp đa thuốc (Multiple Drug Therapy - MDT), từ năm 1982 tới năm 1988, tỷ lệ này đã tăng lên 3,6% [2]. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống năm 2012 đã chỉ ra tỷ lệ xuất hiện DHS ở bệnh nhân sử dụng dapson là 1,4%, trong đó tỷ lệ tử vong là 9,9% [21].

Mặt khác, một nghiên cứu tại Trung Quốc vào năm 2017 đã chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân tại Trung Quốc điều trị bằng dapson có DHS là 1,5% và tỷ lệ tử vong là 9,6% [20]. Ngoài DHS, hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome - SJS) và hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis - TEN) cũng được xác định là những týp SCAR hiếm gặp nhưng có thể xảy ra khi sử dụng dapson [10], [11]. Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng gây ra do thuốc Trong các phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR), ADR trên da là một trong những ADR thường được ghi nhận nhiều nhất do biểu hiện rõ ràng, dễ mô tả và phát hiện. Các ADR trên da có tỷ lệ ước tính khoảng 25% đến 40% trên tổng số ADR [22], [23], [24].

Tuy nhiên, phần lớn các phản ứng này là không nghiêm trọng, trong khi đó các phản ứng nghiêm trọng chỉ chiếm từ 5-8% [25], [26]. Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), hay phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS) dù hiếm gặp nhưng có thể đe dọa tính mạng. Tỷ lệ tử vong 4 của SJS ước tính là 1-5% và TEN là 15-50% [27]. Tỷ lệ này ở DRESS dao động từ 3,8- 10% [28].

Biểu hiện lâm sàng Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (SCAR) gây ra bởi thuốc chủ yếu bao gồm các týp hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS) hay còn gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc (DHS) và ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP). Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do thuốc tuy ít gặp nhưng để lại di chứng suốt đời và có thể đe dọa đến tính mạng người bệnh [29]. SJS và TEN là hai hội chứng đều được biểu hiện bởi sự bong tróc da và niêm mạc. Tuy có sự tương đồng về đặc điểm lâm sàng, nhưng hai hội chứng khác nhau được phân loại bởi mức độ nghiêm trọng của biểu hiện bong tróc da tính trên diện tích bề mặt cơ thể bị tổn thượng.

Cụ thể, những trường hợp có bong tróc dưới 10% diện tích bề mặt cơ thể được phân loại là SJS, trên 30% diện tích bề mặt cơ thể được gọi là TEN và từ 10% đến 30% diện tích bề mặt cơ thể được coi là SJS/TEN chồng chéo (overlap SJS/TEN) [30]. Đặc điểm lâm sàng chính của SJS và TEN bao gồm xuất hiện tình trạng bọng nước nhỏ trên các mảng ban xuất huyết sẫm màu hoặc các tổn thương hình bia bắn không điển hình, các vùng ban đỏ kết hợp [31].