Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Dương thị hà trang nghiên cứu bào chế pellet

Khóa luận nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài của Dương Thị Hà Trang, chuyên ngành Dược sĩ, ứng dụng trong điều trị bệnh lý tim mạch.

• Tác giả: Dương Thị Hà Trang
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Bào Chế Pellet Verapamil

Khóa luận của Dương Thị Hà Trang tập trung vào nghiên cứu bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài, một hướng tiếp cận hiện đại trong lĩnh vực dược học công nghiệp. Verapamil hydroclorid là một chất có hoạt tính dược lý cao, được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tim mạch. Tuy nhiên, để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tần suất dùng thuốc, việc phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài trở nên vô cùng quan trọng. Nghiên cứu này được thực hiện tại Đại học Dược Hà Nội dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và DS. Trương Đức Mạnh, với sự hỗ trợ từ Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia.

1.1. Đặc Điểm Của Verapamil Hydroclorid

Verapamil hydroclorid là một chất chẹn kênh canxi nhóm phenylalkylamine, có công thức hóa học đặc biệt với khả năng kiểm soát nhịp tim và giảm huyết áp hiệu quả. Dược chất này có tính hấp thụ cao nhưng thời gian bán thải ngắn, điều này dẫn đến nhu cầu sử dụng nhiều lần trong ngày. Các chế phẩm verapamil trên thị trường hiện nay chủ yếu là dạng giải phóng thường, gây bất tiện cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị.

1.2. Ưu Điểm Của Công Nghệ Pellet

Pellet là dạng bào chế dưới dạng hạt tròn có kích thước 0,5-2mm, mang lại nhiều ưu điểm vượt trội. Công nghệ này cho phép kiểm soát chính xác giải phóng dược chất, tạo ra pellet có kích thước đồng nhất và phân bố đều trong đường tiêu hóa. Điều này không chỉ cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu các tác dụng phụ, đồng thời tăng cường tính ổn định của sản phẩm so với các dạng bào chế khác.

II. Phương Pháp Nghiên Cứu Và Quy Trình Bào Chế

Khóa luận của Dương Thị Hà Trang sử dụng phương pháp thực nghiệm khoa học để phát triển pellet verapamil giải phóng kéo dài. Quy trình nghiên cứu được chia thành hai giai đoạn chính: bào chế pellet verapamil hydroclorid nhân và phát triển pellet giải phóng kéo dài với bao màng kiểm soát. Các nguyên liệu được lựa chọn bao gồm dược chất chính, tá dược dính, tá dược trơn và chất tạo màng đặc biệt. Việc khảo sát ảnh hưởng của các thành phần công thức lên quá trình tạo pellet được thực hiện một cách hệ thống và chi tiết.

2.1. Thiết Bị Và Nguyên Liệu Chính

Nghiên cứu sử dụng máy móc hiện đại từ Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia bao gồm thiết bị dập pellet chuyên dụng và hệ thống bao phun. Các nguyên liệu quan trọng gồm Verapamil hydroclorid (dược chất chính), Avicel PH102 (tá dược dính), Lactose (tá dược trơn), HPMC E6 (chất tạo gel), và Ethyl cellulose (chất tạo màng kiểm soát giải phóng). Toàn bộ hóa chất sử dụng có độ tinh khiết cao và phù hợp tiêu chuẩn dược phẩm theo USP.

2.2. Quy Trình Bào Chế Pellet Nhân

Pellet nhân được sản xuất thông qua quy trình trộn khô các thành phần, sau đó cấp ẩm với dung dịch liên kết để tạo dục liệu. Hỗn hợp này được đưa vào máy dập pellet để tạo hạt. Quá trình này yêu cầu kiểm soát tỉ lệ ẩm chính xác (10-15%) để đạt hiệu suất cao và kích thước đồng nhất. Sau khi tạo hình, pellet được sấy ở nhiệt độ phù hợp (60-80°C) để loại bỏ nước dư và đạt độ ẩm cuối cùng 3-5%.

III. Kết Quả Nghiên Cứu Và Tiêu Chuẩn Chất Lượng

Kết quả của khóa luận Dương Thị Hà Trang cho thấy công thức tối ưu pellet verapamil đã được xây dựng thành công với hiệu suất tạo pellet đạt 85-92%. Tiêu chuẩn chất lượng pellet nhân bao gồm tính đồng nhất kích thước, độ cứng, độ mong manh, và hàm lượng dược chất. Các pellet giải phóng kéo dài được bao phủ bằng màng kiểm soát với thành phần cơ bản gồm Ethyl cellulose và Plasticizer để đạt yêu cầu giải phóng 20-30% ở pH 6,8 sau 2 giờ. Kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt đảm bảo sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế.

3.1. Đường Chuẩn Và Phương Pháp Phân Tích

Nghiên cứu xây dựng đường chuẩn verapamil hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis. Hệ số tương quan của đường chuẩn đạt > 0,999, cho thấy tính tuyến tính cao trong khoảng nồng độ 5-50 μg/mL. Phương pháp này được sử dụng để xác định hàm lượng verapamil trong pellet nhân, viên nang và dung dịch giải phóng trong các thí nghiệm nhả thuốc in vitro.

3.2. Đánh Giá Hiệu Suất Bào Chế

Hiệu suất tạo pellet được tính toán dựa trên khối lượng pellet thu được so với khối lượng dục liệu ban đầu. Các công thức có tỉ lệ Avicel PH102 từ 30-50% và tỉ lệ HPMC E6 từ 2-5% đạt hiệu suất tối ưu nhất. Quá trình bao phun màng kiểm soát cho hiệu suất thu hồi 90-95%, với tỉ lệ tăng khối lượng 15-25% tương ứng với độ dày màng bao.

IV. Ứng Dụng Lâm Sàng Và Triển Vọng Phát Triển

Pellet verapamil giải phóng kéo dài phát triển từ nghiên cứu của Dương Thị Hà Trang có tiềm năng ứng dụng lâm sàng rất lớn trong điều trị bệnh tim mạch. Dạng bào chế này cho phép duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu trong 24 giờ, giảm tần suất dùng thuốc từ 2-3 lần xuống 1 lần mỗi ngày. Điều này cải thiện đáng kể tuân thủ điều trị của bệnh nhân và giảm tác dụng phụ liên quan đến dụng độ đỉnh quá cao. Sản phẩm này cũng có thể được phát triển thành các dạng bào chế khác như viên nang, viên uống hoặc hỗn dịch phù hợp với nhu cầu lâm sàng khác nhau.

4.1. Lợi Ích Lâm Sàng Cho Bệnh Nhân

Pellet verapamil giải phóng kéo dài mang lại nhiều lợi ích lâm sàng đáng kể cho bệnh nhân. Giải phóng từng bước của dược chất giúp duy trì nồng độ tối ưu trong máu, tăng hiệu quả điều trị và giảm biến động nồng độ. Tuân thủ điều trị được cải thiện nhờ dùng 1 lần/ngày, đặc biệt quan trọng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân mắc bệnh đồng thời. Tác dụng phụ giảm đáng kể do tránh được nồng độ đỉnh cao gây chứng mệt mỏi, đau đầu, táo bón.

4.2. Triển Vọng Phát Triển Công Nghệ

Nghiên cứu của Dương Thị Hà Trang mở ra triển vọng phát triển rộng lớn trong lĩnh vực công nghệ bào chế giải phóng kéo dài. Kỹ thuật pellet có thể được áp dụng cho các dược chất khác như diltiazem, nifedipine, hoặc những chất khó tan khác. Kết hợp pellet với công nghệ nanoparticle hoặc vi hạt polymeric có thể tăng tính sinh dùng được và kiểm soát giải phóng chính xác hơn. Đây là nền tảng vững chắc cho phát triển dược phẩm mới trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về verapamil hydroclorid 1. Công thức hóa học - Tên khoa học: 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-isopropylvaleronitrile - Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl - Khối lượng phân tử: 491,06 [13].

Tính chất hóa lý - Verapamil hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi. - Nhiệt độ nóng chảy 138,5 - 140°C. - Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại tại 232 và 278 nm. - Độ tan: verapamil hydroclorid có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan.

Ở môi trường pH 2,3 - 6,4 độ tan của verapamil hydroclorid là 80-90 mg/ml; sau đó giảm nhanh khi ở pH ≥ 7,32 (0,44 mg/ml). Độ tan trong dung dịch NaOH 0,1N là 0,025 mg/ml [22]. Độ ổn định Verapamil hydroclorid ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47%. Nó cũng ổn định trong cả ba môi trường: trung tính, acid và kiềm.

Tuy nhiên, trong môi trường ethanol và chiếu tia UV trong 2 giờ dược chất (DC) bị phân hủy khoảng 52% [25]. Tác dụng dược lý Verapamil là một chất chẹn kênh calci, ngăn cản dòng Ca++ đi qua kênh, chậm vào tế bào thần kinh dẫn truyền và tế bào cơ tim (tác dụng chống loạn nhịp) và vào tế bào cơ trơn thành mạch (tác dụng giãn mạch). Trong suy mạch vành, verapamil làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim trực tiếp bằng cách can thiệp vào quá trình chuyển hoá tiêu thụ oxy của cơ tim và gián tiếp bằng giảm 2 hậu gánh, verapamil làm tăng lưu lượng máu động mạch vành và ngăn cản co thắt động mạch vành. Verapamil có tác dụng chống loạn nhịp tim mạnh, đặc biệt đối với loạn nhịp tim trên thất.

Thuốc kéo dài dẫn truyền xung động trong nút nhĩ thất do đó tuỳ theo loại loạn nhịp nhanh, phục hồi nhịp xoang và hoặc làm chậm tần số thất [1]. Đặc tính dược động học Trên 90 % liều uống được hấp thu, sinh khả dụng (SKD) khoảng 20 – 35 % vì chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh; nếu dùng kéo dài hoặc tăng liều, SKD có thể tăng. Nếu uống 1 liều, thời gian bán thải: 2,8 - 7,4 giờ; nếu cho liều lặp lại, thời gian bán thải: 4,5 - 18 giờ. Thời gian bán thải có thể kéo dài ở người cao tuổi.

Thời gian thuốc bắt đầu tác dụng: 1 - 2 giờ sau khi uống. Thuốc gắn với protein: xấp xỉ 90% [1]. Khoảng thời gian tác dụng: Dạng uống: viên nén: 8 - 10 giờ; viên nang hoặc viên nén GPKD: 24 giờ. Thải trừ: qua thận, dưới dạng chất chuyển hóa liên hợp: 70%; dạng không chuyển hóa: 3%; qua mật/phân: 9 - 16% [1].

Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng Chỉ định - Ðau thắt ngực các dạng: Cơn đau do gắng sức, cơn đau không ổn định, cơn đau Prinzmetal. - Chữa cơn tim nhanh kịch phát trên thất, và phòng tái diễn. - Nhịp thất nhanh trong cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ. - Tăng huyết áp vô căn [1].

Chống chỉ định - Rối loạn dẫn truyền nặng: blốc nhĩ thất độ 2 và 3 (trừ khi người bệnh có đặt máy tạo nhịp); blốc xoang nhĩ; hội chứng suy nút xoang. - Suy tim mất bù, nhịp nhanh thất, hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg). - Rung hoặc cuồng động nhĩ kèm hội chứng Wolf - Parkinson – White. - Nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng [1].

Liều dùng: Viên nén: - Ðau thắt ngực: Liều thường dùng là 80 - 120 mg x 3 lần/ngày. 3 - Loạn nhịp: Liều đối với người bệnh bị rung nhĩ mạn đã điều trị digitalis là 240 - 320 mg/ngày, chia 3 - 4 lần. Liều điều trị cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất (người bệnh không dùng digitalis) là 240 - 480 mg, chia 3 - 4 lần. - Tăng huyết áp: Liều thường dùng ban đầu 80 mg x 3 lần/ngày [1].

Viên nén tác dụng kéo dài: - Ðau thắt ngực và tăng huyết áp: Liều ban đầu 180 mg/ngày. Người bệnh cao tuổi và người tầm vóc nhỏ: liều ban đầu 120 mg/ngày. Tùy theo đáp ứng của người bệnh, liều có thể tăng dần theo công thức: 240 mg cho mỗi buổi sáng, 180 mg/sáng + 180 mg/tối, 240 mg/sáng + 180 mg/tối, 240 mg cứ 12 giờ/lần [1]. Các chế phẩm trên thị trường Bảng 1.

Một số biệt dược của verapamil lưu hành trên thị trường STT Tên biệt dược Hàm lượng Dạng bào chế Nhà sản xuất 120 mg, Viên nén giải 1 Calan SR 180 mg, Pfizer phóng kéo dài 240 mg 180 mg, Viên nén giải 2 Covera-HS GD Searle LLC 240 mg phóng kéo dài 120 mg, Alkermes 180 mg, Viên nang giải 3 Verelan Gainesville LLC 240 mg, phóng kéo dài (for UCB, Inc.) 360 mg 120 mg, Abbott (for Viên nén giải 4 Isoptin SR 180 mg, FSC Laboratories, phóng kéo dài 240 mg Inc. Sơ lược về pellet 1. Định nghĩa Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần hình cầu , thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng hoặc dập viên nén [6].

Ưu nhược điểm của pellet Ưu điểm 4 - Pellet có kích thước nhỏ, có khả năng phân tán tốt trong dạ dày - ruột nên không xảy ra hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí, do đó làm giảm khả năng gây kích ứng đường tiêu hóa. - Pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại dạ dày, tạo điều kiện để thuốc được nhanh chóng đưa tới vị trí hấp thu tối ưu tại ruột non. - Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang chứa pellet có khối lượng hoặc hàm lượng đồng nhất và độ lặp lại cao. - Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc.

- Pellet có dạng hình cầu, dễ bám màng bao nên có thể ứng dụng để bao bảo vệ hoặc bao kiểm soát giải phóng pellet [4], [6], [9], [17]. Nhược điểm Quá trình bào chế pellet thường mất nhiều thời gian, cần thiết bị chuyên dụng nên chi phí khá cao, đặc biệt ở quy mô công nghiệp. Ngoài ra, pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần giai đoạn dập viên hoặc đóng nang, độ đồng đều sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm lượng của pellet [4], [6], [9]. Thành phần pellet Pellet là dạng thuốc rắn, về cơ bản pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm có DC và các loại tá dược khác nhau.

Các tá dược đưa vào công thức nhằm hai mục đích sau [6], [9]: - Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet. - Tạo ra dạng thuốc có những đặc tính, tính chất như mong muốn. Các nhóm tá dược hay dùng [6], [8]: - Tá dược độn: Làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng DC nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi. Các tá dược thường được sử dụng như: calci sulfat, cellulose vi tinh thể, lactose.

- Tá dược dính: Giúp các tiểu phân DC và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. Các tá dược thường được sử dụng như: hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyvinyl pyrolidon (PVP), gelatin, siro… 5 - Tá dược chống dính và tá dược trơn: Có tác dụng làm giảm ma sát giữa các tiểu phân với nhau và giữa tiểu phân với bề mặt của thiết bị tạo pellet. Các tá dược thường được sử dụng như: talc, magnesi stearat, aerosil… - Tá dược rã: Natri croscarmellose, natri starch glycolat… - Tá dược điều chỉnh pH: Là các chất tạo ra vi môi trường pH bao quanh các tiểu phân DC giúp cho tăng độ tan và độ bền vững của DC. Các tá dược thường được sử dụng như: muối citrat, muối phosphat… - Các chất diện hoạt: Nhằm cải thiện tính thấm môi trường hoà tan vào trong pellet.

Người ta thường sử dụng: polysorbat, natri lauryl sulfat… - Tá dược tạo cầu: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymethyl cellulose (Na CMC), chitosan… - Tá dược điều hoà sự chảy: Magnesi stearat, talc… - Tá dược điều khiển giải phóng DC: Ethyl cellulose (EC), Na CMC, hydroxy propylmetyl cellulose (HPC)… 1. Phương pháp bào chế Pellet được bào chế theo nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các phương pháp phổ biến thường được sử dụng trong ngành Dược [3]. Phương pháp đùn - tạo cầu: Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất pellet, do có lợi thế về năng suất và chất lượng của pellet thu được.

Quá trình sản xuất pellet bằng phương pháp này gồm các giai đoạn: - Giai đoạn tạo bột kép: DC và tá dược được rây lựa chọn kích thước và tạo bột kép. - Giai đoạn tạo khối dẻo: Tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng. - Giai đoạn đùn: Đùn thành sợi qua lưới sàng và cắt thành đoạn ngắn. - Giai đoạn vo: Làm cầu các đoạn ngắn (vo tạo cầu).

- Giai đoạn làm khô sản phẩm. * Ưu điểm: Tạo pellet tròn, đều, chắc, cho hiệu suất cao. * Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet [6], [24], [26]. Phương pháp khác: - Phương pháp bồi dần.

- Phương pháp phun sấy và phun đông tụ. 6 - Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến. - Phương pháp tạo hạt compact và phương pháp ly tâm. Pellet giải phóng kéo dài 1.

Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài 1. Khái niệm và phân loại Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng DC liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [7], [18], [21]. Hiện nay theo các tài liệu, có thể chia thuốc TDKD thành các loại sau : - Thuốc giải phóng kéo dài (extended release, retard, sustained release…). - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release).

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release). - Thuốc tác dụng tại đích (targeted release, site specific release) [7]. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD Ưu điểm: - Duy trì nồng độ DC trong máu tại vùng điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy).

Do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh bỏ thuốc, quên thuốc…, đảm bảo sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.