CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. Đại cương về Amlodipin Besylat. Công thức cấu tạo.1: Công thức cấu tạo của Amlodipin Besylat Tên khoa học: 3,5 - Pyridinedicarboxylic acid, 2 - [( 2 - aminoethoxy)methyl] -4 - (2-chlorophenyl) - 1,4 – dihydro – 6 – methyl-, 3 - ethyl 5 – methylester, (±)-, monobenzenesulfonate [1]. Công thức phân tử: C20H25ClN2O5.
Khối lượng phân tử: 567,05 g/mol [1]. Tính chất vật lý, hóa học. Amlodipin Besylat tồn tại ở trạng thái rắn, màu trắng hoăc gần trắng, không hút ẩm [1]. Amlodipin besylat có một C bất đối trong cấu trúc phân tử, tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic nhưng chỉ có đồng phân S (-) có tác dụng dược lý [1].
Độ tan: Ít tan trong nước, 2-propanol, hơi tan trong ethanol khan, tan trong DMSO, methanol, cloroform, aceton [1]. Hằng số phân ly : pKa = 8,6 [1]. Điểm nóng chảy: 199 – 201° [1]. Khả năng phản ứng của Amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bởi sự có mặt của vòng dihydropyridine và nhóm amino trong phân tử.
Quá trình oxy hóa dihydropyridine thành pyridin là một trong những con đường thoái hóa chính của 2 Amlodipin và hợp chất thuộc nhóm 1,4 – dihydropyridin, xảy ra trong dung dịch, trạng thái rắn và dưới tác động của ánh sáng [5]. Nhóm amino trong cấu trúc của Amlodipin ảnh hưởng đến sự thoái hóa của dược chất qua phản ứng Maillard khi có mặt của các tá dược đường [5]. Amlodipin kém ổn định dưới tác động của ánh sáng và độ ẩm, dễ bị thủy phân thành các tạp chất [5]. Dược lý – Dược động học.
Dược lý và cơ chế tác dụng. Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn dòng vào calci qua màng tế bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các cơ trơn mạch máu và tim [2]. Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.
Vì vậy thuốc không làm dẫn truyền nhĩ thất ở tim kém đi và cũng không ảnh hưởng xấu đến lực co cơ tim. Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận. Vì vậy thuốc cũng có thể dùng để điều trị người bệnh suy tim còn bù [2]. Amlodipin không có ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều trị tăng huyết áp ở người bệnh đái tháo đường.
Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong khi làm việc. Vì amlodipin tác dụng chậm, nên ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp nhanh phản xạ [2]. Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Vì tần số tim không bị tác động, hậu gánh giảm làm công của tim giảm, cùng với giảm nhu cầu cung cấp oxy và năng lượng cho cơ tim.
Điều này làm giảm nguy cơ đau thắt ngực. Ngoài ra, amlodipin cũng gây giãn động mạch vành cả trong khu vực thiếu máu cục bộ và khu vực được cung cấp máu bình thường. Sự giãn mạch này làm tăng cung cấp oxy cho người bệnh đau thắt ngực thể co thắt (đau thắt ngực kiểu Prinzmetal). Điều này làm giảm nhu cầu nitroglycerin và bằng cách này, nguy cơ kháng nitroglycerin có thể giảm.
Thời gian tác dụng chống đau thắt ngực kéo dài 24 giờ. Người bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và bao giờ cũng dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực) [2]. Dược động học. Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng 3 bởi thức ăn.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến cáo 6 đến 12 giờ. Nửa đời trong huyết tương từ 30 - 40 giờ. Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần. Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein - huyết tương cao (trên 98%).
Độ thanh thải trong huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7 ml/phút/kg thể trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan [2]. Các chất chuyển hóa mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu [2]. Ở người suy gan, nửa đời của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng [2]. Điều trị tăng huyết áp.
Điều trị đau thắt ngực [2]. Liều lượng và cách dùng. Để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, liều phải phù hợp cho từng người bệnh. Nói chung, khởi đầu với liều bình thường là 2,5 - 5 mg/1 lần/ngày.
Liều có thể tăng dần, cách nhau từ 7 - 14 ngày cho đến 10 mg/1 lần/ngày [2]. Trên bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Nên dùng liều khởi đầu thấp hơn (2,5 mg/1 lần/ngày) [2]. Trẻ em ≥ 6 tuổi: Liều thông thường có hiệu quả là 2,5 - 5 mg/1 lần/ngày. Chưa xác định được an toàn và hiệu quả với liều vượt quá 5 mg/ngày [2].
Tổng quan về phương pháp bồi dược chất. Bồi dược chất là một quá trình bao phủ một đơn vị liều lượng rắn (viên nén hoặc pellet) bằng cách sử dụng dung dịch hoặc hỗn dịch chứa dược chất làm dung dịch bồi (API) [15]. Phương pháp này đáp ứng yêu cầu về xây dựng công thức chẳng hạn như giải phóng thuốc nhanh hoặc cải thiện độ ổn định của sản phẩm và đặc biệt hữu ích cho việc phát triển dạng bào chế phối hợp cố định liều (FDC) để kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc hoặc ngăn chặn tương tác vật lý giữa các API [15]. Dược chất tan trong nước có thể hòa tan thành dung dịch, dược chất không tan được phân tán tạo hỗn dịch, sau đó phun lên viên lõi.
Đối với dược chất không tan trong nước, kích thước tiểu phân dược chất phải đủ mịn để tránh làm tắc súng phun. Đồng thời dung dịch bồi cần được duy trì đồng nhất trong quá trình bồi để đảm bảo đồng đều hàm lượng trong quá trình bồi viên [15]. 4 ❖ Nghiên cứu sử dụng phương pháp bồi dược chất từ hỗn dịch. Cần chú ý đến tỷ lệ chất rắn có trong hỗn dịch, điều này có thể gây ảnh hưởng tới hiệu suất dược chất bám vào bề mặt viên nén.
Đồng thời cần có sự khuấy trộn liên tục giúp cho dịch bồi được đồng đều trong quá trình bồi dược chất. Ưu điểm và khó khăn của phương pháp. - Phương pháp phù hợp với các dược chất nhạy cảm khi nén. Tránh sự phân hủy của một số dược chất trong quá trình nén viên (tạo hạt ướt, tạo hạt khô, nén viên, …).
Đây là một giải pháp vô cùng hữu ích, có thể nén dược chất không nhạy cảm trong quá trình nén viên tạo viên nhân. Dược chất nhạy cảm khi nén sẽ được bồi lên bám vào viên nhân [9]. - Phương pháp phù hợp với các dược chất không bền trong acid và base. Tạo ra viên nhân chứa dược chất bền và bồi dược chất nhạy cảm lên trên viên nhân [9].
- Phương pháp cung cấp tỷ lệ dược chất và tá dược tương đối cao hơn so với các phương pháp khác, điều này giúp dược chất ổn định hơn do tỷ lệ lượng tá dược thấp [9, 8]. Khó khăn và thách thức. - Xác định điểm cuối của lớp bồi sao cho sau khi hoàn thành quá trình bồi dược chất, viên nén đạt được hàm lượng mong muốn [9]. Trong phương pháp sản xuất viên nén truyền thống, lượng dược chất (API) cần thiết cho lô sản phẩm được cân và pha trộn với các tá dược sau đó được tạo hạt dập viên (hoặc dập thẳng).
API được kết hợp trong bước tạo hạt cùng với các tá dược khác. Do đó chỉ cần kiểm soát tốt khối lượng viên nén để đảm bảo đồng đều hàm lượng của viên nén bao phim. Ngược lại, trong bồi dược chất, API được phun cùng các vật liệu bồi lên viên nén lõi đã hình thành. Do đó, các yếu tố chi phối sự đồng đều hàm lượng của viên nén bồi hoạt chất rất khác biệt so với bao viên truyền thống.
Cần đảm bảo đồng đều hàm lượng của viên nén sau quá trình bồi [9, 15, 7]. - Trong phương pháp bồi dược chất, cần chú ý đến việc tối ưu hóa hiệu quả của lớp bồi (tỷ lệ số lượng API được bám vào viên so với số lượng API được sử dụng để phun) [9],[15]. - Xác định điểm cuối lớp bồi: Trong thời gian bồi dược chất vào viên nhân, viên nén được lấy mẫu và phân tích định kỳ về độ tăng khối lượng cũng như lượng API bám vào bằng cách sử dụng các phương pháp kiểm nghiệm. Dựa trên kết quả kiểm nghiệm, tiếp tục bổ sung dịch bao, phun tiếp cho đến khi đạt đến điểm cuối của lớp bồi để đạt được hàm lượng hoạt chất mong muốn.
Trong quá trình bồi, các điều kiện, 5 thông số bồi được duy trì không đổi (đặc biệt là tốc độ phun dịch). Từ đó xây dựng được mối quan hệ tuyến tính giữa khối lượng viên tăng lên, lượng API bám vào viên thực tế và thời gian bồi. Cần lưu ý về sự đồng đều hàm lượng dược chất của viên nhân sau quá trình bồi dược chất bởi ảnh hưởng của quá trình bồi [9, 15]. - API được cho vào trực tiếp cùng với chất tạo màng trong bồi dược chất.
Do đó, cần lựa chọn tác nhân tạo màng có khả năng tương thích với API. Nếu cần, có thể thêm một lớp ngăn cách giữa viên lõi và bồi dược chất [15]. Một số tá dược được sử dụng trong phương pháp bồi dược chất. HPMC là cenlullose một phần được O-methyl hóa và O-(2-hydroxypropyl) hóa.
Dựa vào hàm lượng nhóm methoxy(-OCH3) và hydroxypropoxy (-OC3H6OH) mà người ta chia HPMC thành các loại khác nhau [13, 10]. HPMC không mùi không vị, có màu trắng hoặc kem bột dạng sơi hoặc dạng hạt. Thực tế không hòa tan trong nước nóng, trong aceton, trong ethanol khan và trong toluene. Nó hòa tan trong nước lạnh cho dung dịch keo.
Dung dịch HPMC ở nồng độ 2% (khối lượng/ khối lượng) có pH nằm trong khoảng 5,0-8,0 [10, 13]. HPMC được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm nhưng chủ yếu được sử dụng trong bào chế viên nén. Trong đó, HPMC có thể được sử dụng làm tá dược dính hoặc làm tá dược màng bao. HPMC độ nhớt thấp hơn được sử dụng làm tá dược dính hoặc tá dược bao với dung môi là nước.
HPMC E6 Premium LV có độ nhớt là 6 mPa.