Phân tích biến cố bất lợi do tacrolimus ở bệnh nhân ghép thận tại BV Việt Đức

Nghiên cứu phân tích đặc điểm một số biến cố bất lợi ở bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus: thải ghép cấp, nhiễm virus BK, đái tháo đường.

• Tác giả: Trần Phương Thảo
• Người hướng dẫn: Ts. Nguyễn Thế Cường
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Phân tích đặc điểm một số biến cố bất lợi xuất hiện trên bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tacrolimus trong Ghép Thận và Các Biến Cố Bất Lợi

Tacrolimus là một chất ức chế miễn dịch quan trọng được sử dụng rộng rãi trong các phác đồ chống thải ghép sau ghép thận. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của các tế bào T, giúp giảm nguy cơ thải ghép cấp tính. Tuy nhiên, penggunaan tacrolimus dài hạn có thể gây ra nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng ảnh hưởng đến chất lượng sống và sự sống còn của bệnh nhân. Các biến cố ngoài mong muốn bao gồm nhiễm virus BK, đái tháo đường khởi phát sau ghép (PTDM), và các rối loạn chức năng thận. Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã phân tích chi tiết đặc điểm các biến cố bất lợi này trên bệnh nhân sử dụng tacrolimus, cung cấp những thông tin quý báu về tần suất xuất hiện và yếu tố nguy cơ liên quan.

1.1. Vai Trò Của Tacrolimus Trong Phác Đồ Ức Chế Miễn Dịch

Tacrolimus đóng vai trò then chốt trong phác đồ bảo vệ ghép thận bằng cách ức chế calcineurin và ngăn chặn sự kích hoạt của tế bào T lymphocyte. Thuốc này có hiệu quả cao trong việc phòng chống thải ghép cấp tính, đặc biệt là trong những năm đầu sau ghép. Tuy nhiên, hẹp lợi thế trị liệu của tacrolimus yêu cầu theo dõi nồng độ máu thường xuyên để đạt được cân bằng tối ưu giữa hiệu quả miễn dịch và giảm thiểu tác dụng phụ.

1.2. Tổng Quan Về Các Biến Cố Bất Lợi Chính

Các biến cố bất lợi chính liên quan đến sử dụng tacrolimus bao gồm thải ghép, nhiễm virus BK nephropathy, và đái tháo đường sau ghép. Thải ghép cấp tính vẫn là biến cố nghiêm trọng có thể dẫn đến mất chức năng ghép. Virus BK là nguyên nhân phổ biến gây viêm niệu quản-thận ở những bệnh nhân ức chế miễn dịch quá mức. PTDM ảnh hưởng đến chức năng chuyển hóa và tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ghép thận.

II. Đặc Điểm Biến Cố Thải Ghép Ở Bệnh Nhân Sử Dụng Tacrolimus

Thải ghép là biến cố bất lợi nghiêm trọng nhất sau ghép thận, được phân chia thành thải ghép cấp tính và thải ghép mãn tính. Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức cho thấy tần suất thải ghép cấp tính ở bệnh nhân sử dụng tacrolimus phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ. Nồng độ tacrolimus không đủ là nguyên nhân chính dẫn đến thải ghép cấp tính trong những tháng đầu sau ghép. Tuân thủ điều trị kém và liều lượng tacrolimus không phù hợp làm tăng đáng kể nguy cơ thải ghép. Bên cạnh đó, các yếu tố miễn dịch như khác biệt HLA và nhạy cảm miễn dịch cao cũng ảnh hưởng lớn đến khả năng chống thải ghép.

2.1. Tần Suất Và Thời Điểm Xuất Hiện Thải Ghép

Thải ghép cấp tính thường xuất hiện trong 6 tháng đầu sau phẫu thuật ghép thận, với tần suất tùy thuộc vào chất lượng khớp nối miễn dịch và quản lý thuốc ức chế miễn dịch. Thải ghép mãn tính phát triển chậm nhưng dẫn đến mất ghép trong 5-10 năm nếu không được kiểm soát tốt. Nồng độ tacrolimus phải được duy trì trong phạm vi trị liệu để ngăn chặn cả hai dạng thải ghép.

2.2. Các Yếu Tố Nguy Cơ Liên Quan Đến Thải Ghép

Tuân thủ điều trị kém là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất, liên quan đến thải ghép cấp tính. Đặc điểm miễn dịch của bệnh nhân bao gồm số tế bào T lymphocyte và mức độ nhạy cảm cũng ảnh hưởng đến nguy cơ thải ghép. Chức năng thận sơ cấp và tuổi của người nhân tạo là những yếu tố liên quan đến sự sống còn của ghép.

III. Nhiễm Virus BK Và Những Biến Cố Liên Quan Đến Tacrolimus

Virus BK (BK polyomavirus) là tác nhân gây bệnh thường gặp ở bệnh nhân ghép thận có ức chế miễn dịch cao, đặc biệt ở những bệnh nhân sử dụng tacrolimus. Nhiễm virus BK có thể dẫn đến viêm niệu quản-thận và mất chức năng ghép. Tần suất nhiễm virus BK ở bệnh nhân ghép thận được báo cáo từ 5-10% tùy theo mức độ ức chế miễn dịch. Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã phát hiện các yếu tố liên quan đến nguy cơ nhiễm virus BK bao gồm nồng độ tacrolimus thấp, sử dụng globulin chống thymocyte (ATG), và các biến cố thải ghép cấp tính. Phát hiện sớm virus BK thông qua xét nghiệm PCR và giảm liều tacrolimus có thể giúp ngăn chặn tiến triển sang nephropathy.

3.1. Cơ Chế Nhiễm Virus BK Và Ức Chế Miễn Dịch

Ức chế miễn dịch quá mức là nguyên nhân chính dẫn đến tái kích hoạt virus BK ở bệnh nhân ghép thận. Tacrolimus ức chế tế bào T lymphocyte, làm giảm khả năng kiểm soát virus. Nồng độ tacrolimus cao có thể tăng nguy cơ nhiễm virus BK nhưng đồng thời giảm nguy cơ thải ghép. Sự cân bằng giữa ức chế miễn dịch đủ và nguy cơ nhiễm trùng là thách thức lớn trong quản lý sau ghép.

3.2. Yếu Tố Nguy Cơ Và Phòng Ngừa Nhiễm Virus BK

Bệnh nhân ghép thận từ người hiến sống có nguy cơ nhiễm virus BK cao hơn so với ghép từ người hiến chết. Sử dụng ATG trong điều trị thải ghép cấp tính tăng đáng kể nguy cơ nhiễm virus BK. Giám sát nồng độ creatinine và sàng lọc virus BK định kỳ giúp phát hiện sớm và can thiệp kịp thời.

IV. Đái Tháo Đường Khởi Phát Sau Ghép PTDM Ở Bệnh Nhân Sử Dụng Tacrolimus

Đái tháo đường khởi phát sau ghép (PTDM) là biến cố bất lợi quan trọng gặp 15-50% bệnh nhân ghép thận, làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và giảm sự sống còn của ghép thận. Tacrolimus là một trong những yếu tố gây ra PTDM thông qua cơ chế ức chế tiết insulin từ tế bào beta tụy. Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức cho thấy tần suất PTDM ở bệnh nhân sử dụng tacrolimus cao hơn so với ciclosporin. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi cao, béo phì, tiền sử tiểu đường trước ghép, và nồng độ tacrolimus cao. Theo dõi glucose máu định kỳ và điều chỉnh chế độ ăn uống là những biện pháp phòng chống PTDM hiệu quả.

4.1. Cơ Chế Gây PTDM Của Tacrolimus

Tacrolimus ức chế gen cơ bản của tế bào beta tụy, dẫn đến giảm tiết insulin. Tác động trực tiếp của tacrolimus lên tế bào beta làm tăng độc tính và giảm khả năng sản xuất insulin. Nồng độ tacrolimus cao tương quan với nguy cơ PTDM cao hơn, nhưng cân bằng giữa nồng độ trị liệu và nguy cơ PTDM là vấn đề khó khăn trong quản lý lâu dài.

4.2. Các Yếu Tố Nguy Cơ Và Quản Lý PTDM

Bệnh nhân tuổi cao, béo phì, và có tiền sử gia đình tiểu đường có nguy cơ PTDM cao hơn. Nồng độ tacrolimus cần được theo dõi thường xuyên để giảm thiểu nguy cơ PTDM. Kiểm tra glucose máu định kỳ và can thiệp sớm với chế độ ăn, tập luyện, hoặc thuốc là cách quản lý PTDM hiệu quả ở bệnh nhân ghép thận.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép tạng là phát minh vĩ đại của nhân loại thế kỉ XX [1]. Trong đó, thận là cơ quan đầu tiên được tiến hành cấy ghép thành công, mở ra kỷ nguyên mới cho lĩnh vực ghép tạng và mang đến cơ hội sống cho nhiều bệnh nhân có bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) [2]. Theo thống kê của Cơ quan Quản lý nguồn lực và dịch vụ y tế Hoa Kỳ (HRSA), chỉ riêng năm 2023, có 27.332 bệnh nhân được cứu sống và cải thiện đáng kể nhờ ghép thận [3]. Phương pháp này được đánh giá vượt trội hơn so với can thiệp khác như lọc máu về tỷ lệ sống còn và chi phí chăm sóc [4].

Bên cạnh những lợi ích to lớn mà ghép thận mang lại cho bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối, ghép thận cũng tiềm ẩn những rủi ro liên quan đến phẫu thuật và các bệnh lý sau ghép. Các biến cố có thể được phân chia theo thời gian. Những biến cố xảy ra sớm thường liên quan đến phẫu thuật như chảy máu, thuyên tắc mạch, hoặc các tình trạng cấp tính khác. Thải ghép cấp tính là biến cố bất lợi đầu tiên được các bác sĩ quan tâm.

Tuy nhiên, nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết về miễn dịch và sự phát triển của thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) sử dụng sau ghép, tỷ lệ thải ghép đã giảm đáng kể [5]. Mặc dù vậy, biến cố này vẫn luôn là vấn đề quan trọng cần được theo dõi và tầm soát chặt chẽ do tác động mạnh mẽ lên sự sống còn của tạng ghép, đặc biệt trên bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao. Trong khi đó, biến cố xảy ra muộn hơn là các bệnh lý như đái tháo đường, nhiễm trùng hoặc rối loạn chức năng thận. Một trong những yếu tố nguy cơ có thể liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng sau ghép và sự xuất hiện của các biến cố này ít nhiều đều ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Quan trọng hơn, chúng tác động trực tiếp đến chức năng thận ghép và sự sống còn của tạng ghép, đòi hỏi sự can thiệp và quản lý thận trọng từ đội ngũ y tế [6]. Tại Việt Nam, một số biến cố xảy ra sau ghép thận đã được ghi nhận. Trong nghiên cứu của Nguyễn Thế Cường và cộng sự (2024) trên bệnh nhân ghép thận giai đoạn 2006-2023 tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã cho thấy các biến chứng xuất hiện sau ghép như biến chứng ngoại khoa (chảy máu sau phẫu thuật, hẹp niệu quản thận ghép) và nội khoa (nhiễm trùng, đái tháo đường sau ghép) [7]. Đa số các nghiên cứu đều mô tả tỷ lệ xuất hiện, rất ít các nghiên cứu tiến hành phân tích chi tiết đặc điểm, xác định căn nguyên cũng như tìm hiểu các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố.

Trong khi đó điều này đóng vai trò rất quan trọng để đề xuất biện pháp xử trí, can thiệp hoặc dự phòng nhằm hạn chế tối đa nguy cơ và nâng cao tuổi thọ của tạng ghép. Trên cơ sở đó, tiếp nối các nghiên cứu đã tiến hành trước đây, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích đặc điểm một số biến cố bất lợi xuất hiện trên bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức” với các mục tiêu: 1 1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân và một số biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân ghép thận có sử dụng tacrolimus trong khoảng thời gian từ tháng 1/2022 đến tháng 6/2023 tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Phân tích các yếu tố liên quan đến nguy cơ xuất hiện một số biến cố bất lợi sau ghép trên bệnh nhân ghép thận có sử dụng tacrolimus tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.

Tổng quan về ghép thận và sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch chứa tacrolimus sau ghép 1. Tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam Ghép thận là phương pháp điều trị tối ưu được chỉ định cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD). Liệu pháp này được đánh giá là vượt trội so với phương pháp lọc máu về tỷ lệ sống còn, chất lượng cuộc sống và chi phí chăm sóc [4]. Ca ghép thận thành công đầu tiên trên thế giới được thực hiện năm 1954 tại Boston (Hoa Kỳ) do hai bác sĩ Murray và Meril tiến hành [4].

Từ đó đến nay, ghép thận đã trở thành phương pháp điều trị phổ biến trên toàn cầu. Trong năm 2019, số liệu tổng kết từ các nước châu Âu (EU) cho thấy đã thực hiện hơn 34.285 ca ghép tạng đặc, trong đó ghép thận chiếm tỷ lệ cao nhất với 21. Ở các quốc gia khác, tỷ lệ ghép thận cũng chiếm ưu thế so với các tạng khác. Tại Việt Nam, vào ngày 04/06/1992, ca ghép thận đầu tiên đã được thực hiện thành công tại Bệnh viện Quân Y 103.

Kể từ đó, nhiều cơ sở y tế lớn trên cả nước như Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã thực hiện thành công nhiều ca ghép tạng, mang lại niềm tự hào lớn cho ngành Y học Việt Nam. Những năm gần đây, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối được ghép thận đang ngày càng gia tăng, tuy nhiên số lượng bệnh nhân trong danh sách chờ ghép vẫn còn rất lớn so với những ca ghép đã được tiến hành. Vai trò của tacrolimus trong phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép thận Phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép thận thường chuyên biệt tại mỗi trung tâm Ghép tạng khác nhau. Nhìn chung phác đồ UCMD được chia thành các giai đoạn dẫn nhập, duy trì và điều trị khi xảy ra thải ghép.

Hiện nay, phác đồ phối hợp 3 nhóm thuốc gồm thuốc ức chế calcineurin, thuốc kháng tế bào lympho T hoặc thuốc ức chế protein đích rapamycin (mTORi), và corticosteroid được các trung tâm Ghép tạng đồng thuận coi là phác đồ chuẩn trong giai đoạn điều trị duy trì sau ghép [9]. Trong đó, tacrolimus là thuốc thuộc nhóm ức chế calcineurin, hiện được sử dụng đầu tay không chỉ trong nước mà còn ở các trung tâm Ghép tạng trên thế giới, theo khuyến cáo của các hướng dẫn quốc tế như Tổ chức cải thiện các kết quả toàn cầu về bệnh thận (KDIGO) và Hiệp hội Niệu khoa châu Âu (EAU) [10], [11]. Tacrolimus lần đầu được Cơ quan Quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng trong dự phòng thải ghép trên bệnh nhân ghép thận vào năm 1997 [12]. Trong suốt hơn hai thập kỷ, tacrolimus đã đóng vai trò nền tảng trong các phác đồ điều trị duy trì cho bệnh nhân sau ghép thận [13].

Bên cạnh tacrolimus, cyclosporin cũng thuộc nhóm ức chế enzym calcineurin dẫn đến ức chế quá trình khử 3 phosphoryl của protein hoạt hóa nhân tế bào lympho T, qua đó ức chế sự biệt hóa và tăng sinh tế bào. Đây là tế bào có liên quan đến kích thích miễn dịch và tăng nguy cơ xảy ra tình trạng thải ghép sau phẫu thuật [14], [15]. Tuy nhiên, so với cyclosporin, sử dụng tacrolimus góp phần cải thiện đáng kể kết quả của ghép thận, bao gồm giảm tỷ lệ thải ghép cấp tính, cải thiện chức năng thận và thời gian sống của mảnh ghép, đồng thời giảm một số tác dụng không mong muốn liên quan đến cyclosporin [13]. Nghiên cứu của Bassam và cộng sự (2025) cho thấy sử dụng tacrolimus trong phác đồ chống thải ghép so với cyclosporin hoặc sirolimus giúp làm giảm hơn 50% tỷ lệ thải ghép cấp tính và cải thiện sự sống còn của mảnh ghép [14].

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp thực hiện bởi Aza và cộng sự (2018) cũng chỉ ra việc điều trị bằng tacrolimus có liên quan đến làm giảm tỷ lệ mất tạng ghép với chỉ số nguy cơ tương đối RR = 0,089 (95%CI 0,057-0,122; p < 0,001) và các đợt thải ghép cấp tính với RR = 0,638 (95%CI 0,571- 0,713; p < 0,001) so với cyclosporin trên bệnh nhân ghép thận [16]. Tuy nhiên, việc sử dụng tacrolimus thực tế trên lâm sàng còn tồn tại những thách thức nhất định do thuốc có phạm vi điều trị hẹp. Nồng độ thuốc tối ưu nhằm đảm bảo cân bằng giữa hiệu quả và an toàn đến nay vẫn chưa hoàn toàn thống nhất, do đó cần thiết phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu chặt chẽ để kiểm soát điều trị [9]. Hiện nay, một số hướng nghiên cứu tiềm năng trên thế giới đang triển khai áp dụng phương pháp học máy “machine learning” và các phương pháp thống kê cấp độ cao hỗ trợ để dự đoán nồng độ thuốc trong máu tối ưu cho bệnh nhân sau ghép thận.

Điều này giúp hạn chế nguy cơ thải ghép cấp tính, giảm thiểu độc tính liên quan đến thuốc và nguy cơ nhiễm trùng, đặc biệt trên những bệnh nhân có dược động học biến thiên khó dự đoán [17]. Đây là một trong những tiến bộ rất lớn của ngành Y Dược học, giúp tạo điều kiện hướng tới cá thể hóa liều dùng tacrolimus trên từng bệnh nhân và từ đó nâng cao hiệu quả lâm sàng của ghép thận [18]. Tổng quan về biến cố bất lợi xuất hiện trên bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus sau ghép 1. Tình hình chung về các biến cố bất lợi xảy ra trên bệnh nhân sau ghép Mặc dù ghép thận mang lại nhiều lợi ích rõ rệt, đặc biệt trong việc cải thiện chức năng thận và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân, tuy nhiên cũng tiềm ẩn không ít nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi sau ghép.

Những biến cố này chủ yếu liên quan đến việc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch lâu dài trong suốt quãng đời còn lại của người bệnh. Các biến cố có thể xảy ra do từng loại thuốc hoặc do tương tác giữa nhiều nhóm thuốc sử dụng đồng thời trong phác đồ điều trị. Nhóm thuốc chính được quan tâm trong phác đồ ức chế miễn dịch là thuốc ức chế calcineurin (CNI), trong đó phổ biến nhất là tacrolimus (TAC) và cyclosporin A (CsA). Hiện nay, CsA ít được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép do liên quan đến độc 4 tính trên thận nghiêm trọng, mặc dù tacrolimus cũng có độc tính trên thận nhưng ở mức độ thấp hơn [19].

Một số biến cố hay xảy ra trên bệnh nhân sau ghép có thể liên quan đến biến chứng sau phẫu thuật hoặc biến cố do thuốc gây ra như biến chứng mạch máu, biến chứng niệu quản, biến chứng nhu mô thận ghép, nhiễm trùng, tổn thương thận cấp, ung thư [20]. Trên một số bệnh nhân sau ghép thận còn xuất hiện tình trạng đái tháo đường khởi phát sau ghép, tăng huyết áp, thiếu máu, rối loạn lipid máu, giảm bạch cầu [21]. Đái tháo đường sau ghép thường liên quan đến nồng độ đáy tacrolimus cao [22].